Peran biologis
Seperti yang disarankan oleh istilah itu sendiri, endotelin adalah keluarga peptida yang disekresikan oleh sel-sel endotel. Tindakan mereka adalah vasokonstriksi dan sangat hipertensi.
Fisiologi endotel
Bersama-sama, sel-sel endotel membentuk lapisan terdalam dari pembuluh darah, oleh karena itu mereka mewakili elemen kontak antara darah dan dinding arteri. Antarmuka ini, yang pernah dianggap sebagai lapisan belaka, saat ini digambarkan sebagai organ yang nyata, dinamis dan kompleks. Di antara zat paling terkenal yang disekresikan oleh sekitar 3 kg endotelium yang ada dalam organisme rata-rata, kita ingat:
- Oksida nitrat: gas yang dilepaskan dengan cepat sebagai respons terhadap berbagai rangsangan vasodilatasi dan kemudian dinonaktifkan dalam beberapa detik, ia memberikan "aksi vasodilatasi dan oleh karena itu hipotensi dan menghambat produksi ET-1
- Endotelin (ET-1): peptida dengan aksi vasokonstriksi, oleh karena itu hipertensi, yang timbul perlahan dan berlangsung dari menit ke jam. Sintesisnya juga tampaknya meningkatkan oksida nitrat, yang pada gilirannya mengurangi vasokonstriksi yang diinduksi oleh endotelin dengan efek penyeimbangan kembali
- Prostasiklin (PGI2): menghambat agregasi trombosit dan bertindak sebagai vasodilator
Biasanya ada keseimbangan antara faktor vasokonstriksi dan vasodilatasi, tetapi ketika endotelin disintesis dalam jumlah berlebihan, mereka berkontribusi terhadap timbulnya hipertensi dan penyakit jantung.
Tiga isoform endotelin saat ini diketahui:
Endothelin-1 (ET-1) adalah peptida dari 21 asam amino: ini adalah satu-satunya atau bagaimanapun juga, isoform utama yang disintesis oleh endotelium, diisolasi untuk pertama kalinya oleh Yanagisawa pada tahun 1988; ia juga disintesis pada tingkat yang lebih rendah oleh otot polos, dari usus dan kelenjar adrenal, dan dalam jumlah yang baik juga dari ginjal dan otak
Endotelin ET-2 dan ET-3 sebaliknya adalah peptida, selalu terdiri dari 21 asam amino, disintesis di tempat tubuh lain: ET-2 jauh lebih sedikit didistribusikan dan terutama terdapat di ginjal dan usus; ET-3 terkonsentrasi di otak, paru-paru, usus dan kelenjar adrenal
Sintesis ET-1, secara skematis ditunjukkan pada gambar, sangat kompleks: dimulai dari molekul prekursor besar, preproendotelin, yang kemudian mengalami serangkaian intervensi enzimatik yang mereduksinya menjadi "endotelin besar" (ET besar) dan kemudian - oleh aksi "enzim konversi endotelin (ECE-1 atau Enzim pengubah endotelin) - ke Endotelin 1 (ET-1).
Sintesis endotelin-1 dirangsang oleh banyak faktor dengan aksi vasokonstriksi, yang dilepaskan selama keadaan trauma atau inflamasi.
trombin, angiotensin II, katekolamin, vasopresin, bradikinin, hipoksia, sitokin pro-inflamasi (interleukin-1, Tumor Necrosis Factor-α)
sementara itu dihambat oleh:
oksida nitrat, peptida natriuretik, heparin, PGE2, PGI2, tegangan mulur tinggi
Fungsi
Selain sifat vasokonstriksinya yang kuat, terutama ditujukan pada pembuluh darah koroner, ginjal, dan serebral dengan "intensitas 10 kali lebih besar daripada angiotensin - endotelin 1 juga melakukan" tindakan:
- inotropik positif pada jantung (meningkatkan kekuatan kontraksi)
- stimulasi proliferasi sel, dengan efek mitogenik pada sel otot polos pembuluh darah
- modulator aktivitas sistem simpatis dan sistem renin angiotensin
Signifikansi klinis
Dalam kondisi fisiologis, konsentrasi darah ET-1 agak rendah, dan dalam hal apapun lebih rendah dari yang mampu mengerahkan tindakan vasokonstriksi.Oleh karena itu endotelin memainkan peran utama dalam mempertahankan tonus vaskular basal, bertindak secara sinergis dengan yang lain. .
Selain meningkatkan tekanan darah, entothelin-1 memainkan peran penting dalam peradangan dan aterogenesis Bahkan, peningkatan besar dalam tingkat endotelin plasma terjadi selama kejadian kardiovaskular yang parah, seperti syok kardiogenik, serangan jantung akut, penyakit jantung, operasi besar dan transplantasi hati.
- konsentrasi plasma ET maksimum pada tahap awal infark miokard akut dan secara bertahap menurun pada jam-jam berikutnya
- dalam kasus infark miokard akut yang rumit, nilai endotelin tetap tinggi bahkan selama beberapa hari.
Sebagai penanda laboratorium, kadar endotelin-1 tampaknya berbanding terbalik dengan waktu kelangsungan hidup pasien (semakin tinggi dan persisten, semakin parah kondisi pasien):
Tingkat endothelin-1 juga meningkat dengan adanya:
- hipertensi paru
- gagal jantung
- gagal ginjal
- iskemia ginjal
- sirosis dan asites
sementara dengan adanya hipertensi arteri, data eksperimen tampak agak sumbang, sedemikian rupa sehingga secara umum tingkat endotelin sebanding dengan yang ditemukan pada pasien normotensif. Namun, secara umum, kadar ET-1 lebih tinggi pada penderita hipertensi dengan penyakit lanjut, mungkin karena komplikasi vaskular yang berhubungan dengan hipertensi.
Reseptor endotelin
Untuk melakukan aksinya, endotelin berinteraksi dengan setidaknya dua subtipe reseptor yang berbeda:
- USIA:
- EFEK HIPERTENSI → vasokonstriksi, peningkatan kekuatan kontraksi jantung dan konsentrasi aldosteron darah, dengan konsekuensi retensi natrium
- afinitas tinggi untuk ET-1 dan pada tingkat yang lebih rendah untuk ET-2
- diekspresikan terutama pada tingkat otot polos pembuluh darah
- ET-B:
- EFEK HIPOTENSI → stimulasi reseptor ini - sekunder terhadap peningkatan produksi oksida nitrat - menginduksi vasodilatasi dengan tujuan memodulasi (meredam) efek vasokonstriksi dan mitogenik endotelin
- afinitas yang sama untuk ketiga isoform
- diekspresikan terutama dalam sel-sel endotel dan otot polos
Keberadaan reseptor jenis ketiga juga telah diusulkan
- DLL:
- EFEK HIPOTENSIF
- afinitas tinggi untuk ET-3
- terutama diekspresikan dalam sistem saraf
Endotelin dan obat antihipertensi
Setelah mengklarifikasi, setidaknya secara luas, peran biologis endotelin, upaya para peneliti berfokus pada sintesis obat yang mampu memblokir pengikatannya pada reseptor ET-A, atau mengurangi sintesisnya dengan menghalangi aktivitas enzim ECE-1 (Enzim pengubah endotelin); dalam kedua kasus, tujuan obat adalah untuk membatalkan vasokonstriktor, dan karena itu hipertensi, efek endotelin, sehingga memperoleh obat yang sangat berguna dalam pengobatan hipertensi dan dalam pencegahan komplikasinya, terutama di ginjal.
Obat yang baru-baru ini memasuki terapi adalah bosentan, antagonis ganda reseptor ETA dan ETB, diminum dan digunakan dalam pengobatan hipertensi arteri pulmonal.Obat lain, seperti ambrisentan dan sitaxentan, bertindak sebagai antagonis reseptor selektif Usia.
