Sklerosis tuberosa

Keumuman

Tuberous sclerosis adalah penyakit genetik yang mempengaruhi berbagai organ dan jaringan tubuh manusia. Untuk alasan ini, penyakit ini menghadirkan spektrum gejala yang luas, beberapa khas pada masa kanak-kanak, yang lain pada orang dewasa. Tuberous sclerosis dapat ditularkan dari orang tua ke anak-anak, tetapi juga dapat timbul karena mutasi DNA spontan.

Sayangnya, tidak ada obat khusus. Namun, defisit tertentu dapat dikurangi dengan terapi yang ditargetkan.

Apa itu tuberous sclerosis?

Tuberous sclerosis adalah kelainan genetik yang ditandai dengan pembentukan hamartomi pada organ atau jaringan yang berbeda.

Hamartoma mengidentifikasi area jaringan di mana sel-sel telah berkembang biak cukup intens, membentuk massa yang terlihat, mirip dengan benjolan atau umbi. Hamartoma mengingatkan pada tumor, tetapi tidak boleh disamakan dengan mereka: pada kenyataannya, sel-sel hamartoma identik dengan sel-sel jaringan tempat mereka berkembang biak; sel-sel tumor, di sisi lain, memiliki karakteristik yang berbeda. berkembang menjadi neoplasma jinak, fibroid dan angiofibroma.

Otak, kulit, ginjal, mata, jantung, dan paru-paru adalah area yang paling terpengaruh, tetapi bukan satu-satunya lokasi. Karena banyaknya organ dan jaringan yang terlibat, tuberous sclerosis juga didefinisikan sebagai penyakit genetik multisistem.

Nantinya akan dipahami mengapa hamartoma hanya muncul di daerah tertentu.

Epidemiologi

Data kejadian dan jumlah kasus di seluruh dunia tidak pasti, karena banyak pasien yang tidak menunjukkan gejala dan menjalani kehidupan normal.

Namun, diperkirakan kejadian tuberous sclerosis adalah satu kasus untuk setiap 5.000-10.000 kelahiran baru.Ada sekitar dua juta kasus di seluruh dunia.

Itu menyebabkan

Tuberous sclerosis adalah penyakit genetik; ini berarti bahwa sebuah gen, yang ada dalam DNA orang yang terkena, bermutasi.

Gen yang, ketika dipengaruhi oleh mutasi relatif, menyebabkan tuberous sclerosis adalah dua:

• TSC1.
• TSC2.

Kasus tuberous sclerosis yang diamati sejauh ini hanya memiliki satu dari gen yang bermutasi. Oleh karena itu, mutasi tunggal TSC1, atau TSC2, cukup untuk menyebabkan tuberous sclerosis.
Studi yang dilakukan di Eropa dan Amerika Serikat melaporkan bahwa mutasi pada TSC2 (80% kasus) jauh lebih sering daripada di TSC1 (20% sisanya).

TSC1 DAN TSC2

Gen TSC1 berada pada kromosom 9 dan menghasilkan protein yang disebut hamartin.
Gen TSC2 berada pada kromosom 19 dan menghasilkan protein yang disebut tuberine.
Protein yang dihasilkan, hamartin dan tuberine, bergabung dan bekerja sama. Ini menjelaskan mengapa mutasi satu atau yang lain menyebabkan patologi yang sama.

FUNGSI TSC1 DAN TSC2

Mereka dianggap gen penekan tumor dan memainkan peran mendasar dalam proses:

• Pertumbuhan dan diferensiasi sel selama embriogenesis.
• Sintesis protein.
• Autofagi.

Ketika TSC1 dan TSC2 bermutasi, protein yang dihasilkan menjadi rusak dan proses fisiologis ini tidak lagi berlangsung secara teratur.

Gen yang terlibat TSC1 TSC2 Lokasi Kromosom 9 Kromosom 16 Protein yang dihasilkan Hamartina Tuberin Fungsi

Pertumbuhan dan diferensiasi sel selama embriogenesis

Sintesis protein

Autofagi

Pertumbuhan dan diferensiasi sel selama embriogenesis

Sintesis protein

Autofagi

Persentase kasus 20% 80%

AWAL AMARTOMAS

Hamartoma dapat muncul ketika terjadi mutasi pada gen yang mengontrol pertumbuhan dan diferensiasi sel, seperti TSC1 atau TSC2. Sel-sel, akibatnya, tumbuh dalam jumlah, menghasilkan massa yang jelas; dengan cara ini, plak yang bentuknya mirip dengan nodul atau umbi terbentuk. Dalam histologi, proses ini didefinisikan dengan istilah hiperplasia.

GENETIKA

Dua premis:

• Setiap gen DNA manusia hadir dalam dua salinan. Salinan semacam itu disebut alel.
• Manusia memiliki 23 pasang kromosom, dari jumlah tersebut, hanya satu pasangan yang menentukan jenis kelamin (kromosom seks), yang lainnya disebut kromosom autosom.

Tuberous sclerosis adalah penyakit genetik autosomal dominan. Untuk ini, cukup satu alel yang dimutasi agar seluruh gen tidak berfungsi dengan baik.Alel yang bermutasi, pada kenyataannya, memiliki kekuatan lebih dari yang sehat (dominasi).

Faktanya, gangguan tuberous sclerosis diperburuk ketika kedua alel TSC1, atau TSC2, bermutasi. Dengan kata lain, hanya satu alel, bahkan jika dominan terhadap yang lain, tidak menyebabkan gejala yang jelas.Dalam kasus ini kita berbicara tentang alel dengan dominasi yang tidak lengkap.

WARISAN € ATAU MUTASI SPONTAN?

TSC1, atau TSC2, mutasi dapat timbul dari:

• Transmisi herediter (yaitu dari salah satu dari dua orang tua) dari alel yang bermutasi.
• Mutasi spontan suatu alel pada tahap embrionik (atau embriogenesis).

Sepertiga kasus tuberous sclerosis disebabkan oleh transmisi herediter. Dalam kasus ini, cukup bahwa orang tua memiliki mutasi gen TSC1 atau TSC2 agar keturunannya terkena penyakit (kita sebenarnya telah melihat bahwa tuberous sclerosis adalah penyakit herediter dominan autosomal).
Sisa 2/3 kasus disebabkan oleh mutasi spontan selama tahap embrionik.

Asal mula mutasi Jumlah kasus Gen yang bermutasi Penularan turun temurun 1/3

TSC1 dalam 50%

TSC2 di 50% sisanya

Mutasi spontan 2/3

TSC2 dalam 70%

TSC1 dalam 30%

MENGAPA HANYA ORGAN TERTENTU YANG DIPENGARUHI?

Premis: embrio, selama tahap pertama perkembangannya, memiliki tiga lapisan sel:

• Ektoderm, yang paling luar.
• Mesoderm, bagian tengah.
• Endoderm, yang paling dalam.

Organ dan jaringan tertentu berasal dari setiap lapisan.

Lapisan sel embrio Organ atau jaringan utama yang timbul Ektoderm

Sistem saraf

Kulit ari

Epitel mulut

Epitel usus besar

Terangsang dan kristal

Enamel gigi

Tulang kulit

mesoderm

Jantung

Ginjal

Lapisan dinding usus

Otot anggota badan

Membran serosa paru-paru (pleura) dan jantung (perikardium).

Endoderm

Hati

Pankreas

Sistem pencernaan

Sekarang kita memiliki semua elemen untuk memahami mengapa hamartoma hanya muncul di bagian tubuh tertentu.

Mutasi TSC1 atau TSC2 terjadi pada tahap embrio di sel-sel ektoderm dan mesoderm. Oleh karena itu, jaringan yang akan muncul dari lapisan sel ini akan menunjukkan hamartoma.

Gejala

Untuk informasi lebih lanjut: Tuberous Sclerosis - Penyebab dan Gejala

Organ dan jaringan yang terkena tuberous sclerosis sangat banyak. Kabupaten yang paling terdampak adalah:

• Otak, Kulit, Ginjal, Jantung, Mata

Tetapi penyakit lain yang lebih jarang tidak boleh dilupakan, sehingga merugikan:

• Paru-paru, usus, hati, gigi, sistem endokrin, tulang

Beberapa gejala muncul pada usia muda, yang lain di masa dewasa.

DOMINASI TIDAK LENGKAP

Telah disebutkan di atas bahwa dominasi alel mutasi gen TSC1 atau TSC2 tidak lengkap, artinya alel yang sehat masih mampu menghasilkan protein "sehat" (hamartin atau tuberine), meskipun dalam jumlah yang lebih rendah. Kehadiran protein "sehat" mengkompensasi kerusakan yang disebabkan oleh protein bermutasi. Dalam kondisi ini, hamartomas belum menyebabkan manifestasi dramatis.
Ketika alel lain juga berubah (ini adalah peristiwa yang jarang terjadi, tetapi mungkin), hamartoma tumbuh dengan cara yang tidak terkendali.

MANIFESTASI KULIT

Sekitar 90% pasien mengalami perubahan kulit. Acaranya banyak dan beragam. Yang khas adalah bintik-bintik depigmentasi, adenoma sebasea Pringle dan tumor kuku Koenen.
Bintik-bintik depigmentasi adalah bintik-bintik hypomelanotic, yaitu, dengan kandungan melanin yang lebih rendah
Pringle sebaceous adenoma adalah tumor jinak yang juga disebut angiofibroma wajah. Hamartoma muncul sebagai massa kecil, bulat, merah cerah. Tumor kuku Koenen adalah fibroid dan muncul dari hamartoma beberapa milimeter.

Foto pada manifestasi kulit tuberous sclerosis

Tabel menunjukkan banyak manifestasi kulit akibat tuberous sclerosis:

Manifestasi kulit Lokasi Frekuensi Usia penampilan Bintik-bintik hipomelanotik

Belalai

seni

80-90% 0-15 tahun Pringle sebaceous adenoma (atau angiofibroma wajah)

pipi

Hidung

Dagu

80-90% 3-5 tahun; masa pubertas Fibroid kuku (Koenen)

Kuku dan tangan

40-50% > 15 tahun Plak berserat

Depan

Kulit kepala Anda

25% Kelahiran Piring bergerigi

Belalai

Daerah punggung-lumbal

20-40% 2-3 tahun Fibroid kulit

Leher

bahu

umum > 5 tahun; masa pubertas Cedera email

Gigi

umum > 6 tahun Fibroid mukosa

Mulut

umum Masa muda Pseudofibroma oral

Gusi anterior

Bibir

Selera

umum Masa muda

GEJALA NEUROLOGIS

Bagian otak yang terkena tuberous sclerosis adalah:

• Korteks serebral
• Materi putih
• Ventrikel
• Ganglia basalis

Kedua tokoh membantu pembaca untuk memahami daerah yang terkena dampak.

Tergantung pada lokasi dan bentuk hamartoma, gangguan yang berbeda dapat terjadi, seperti:

• Epilepsi
• Nodul subependimal
• Tumor otak tipe astrocytoma
• Defisit mental, perilaku dan belajar.

Epilepsi bentuk hamartoma

Umbi

Wilayah otak terpengaruh

Kulit pohon

Frekuensi

80-90%

Tanda-tanda Kejang:

• Kejang
• Sebagian
• Panas

Usia penampilan

Anak sangat dini (kejang), 75%

Dewasa (sebagian), 25%

Nodul subependymal (N.B: ependyma adalah epitel ventrikel) bentuk hamartoma

Bintil

Dimensi

Wilayah otak terpengaruh

Ventrikel

Frekuensi

80-90%

Usia penampilan

Masa kanak-kanak

Komplikasi

Hidrosefalus obstruktif

Evolusi menjadi astrositoma subpendimal

Kista otak

Astrositoma subependimal sel raksasa (SEGA) bentuk hamartoma

Bintil

Dimensi

> 1 cm

Wilayah otak terpengaruh

Ventrikel (Foramina di Monro)

Frekuensi

6%

Usia penampilan

Antara 4 dan 10 tahun

Tanda-tanda

Sakit kepala

Dia muntah

Kejang

Perubahan bidang visual

Perubahan suasana hati yang tiba-tiba

Komplikasi

Hidrosefalus

Kista otak

Defisit mental: Frekuensi Jenis acara Usia penampilan Tanda-tanda Gangguan Belajar 50%

Cacat mental

Anak usia dini
(0-5 tahun)

Memerlukan pengawasan (85%)

Tidak adanya bahasa (65%)

Tidak mandiri (60%)

Gangguan perilaku 30%

autisme

Defisit perhatian

Hiperaktif

Agresi

Mutilasi diri

Gangguan tidur

Masa kanak-kanak

Asosiasi dengan epilepsi

Manajemen keluarga dan sekolah yang sulit

CEDERA GINJAL

Mereka sangat sering. Faktanya, mereka muncul pada 60-80% kasus. Mereka terdiri dari:

• Hamartoma menyerupai tumor jinak.
• Malformasi struktur ginjal.

Tumor hamartoma Pria

Angiomyolipoma (60-70%)

angiolipoma

miolipoma

Deskripsi Singkat

Mereka adalah tumor jinak, yang muncul dalam berbagai bentuk

Gejala

Selama masa kanak-kanak: Tanpa gejala

Di masa dewasa: Kemungkinan pecahnya hamartoma, diikuti oleh perdarahan, hematuria, dan nyeri perut.

Komplikasi

Gagal ginjal

Malformasi struktur ginjal Pria

ginjal tapal kuda

Ginjal polikistik

Kekurangan ginjal (agenesis ginjal)

Ureter ganda

Deskripsi Singkat Kista ginjal dapat muncul karena gen TSC2 dan gen PKD1, yang menentukan ginjal polikistik, terletak bersebelahan pada kromosom 16. Mutasi TSC2 juga dapat mempengaruhi PKD1. Komplikasi Gagal ginjal

CEDERA KARDIOVASKULAR

Sekali lagi, mereka disebabkan oleh hamartoma yang mirip dengan tumor jinak, yang disebut rhabdomyomas.

Rhabdomyoma Lokasi Dinding dan rongga hati Deskripsi Singkat Terdiri dari sel plurinuklear beberapa sentimeter. Spontan mundur Usia penampilan Sejak lahir Gejala Selama masa kanak-kanak:

Tanpa gejala.

Jika ukurannya besar:

Aritmia

Perubahan aliran jantung

Komplikasi Gagal jantung

CEDERA PARU-PARU

Mereka terutama karena limfangioleiomiomatosis paru (AML) dan, pada tingkat lebih rendah, hiperplasia multifokal mikronodular. Mereka adalah manifestasi khas dari masa dewasa.

Limfangioleiomiomatosis (LAM) Fitur utama

Penyakit langka

Ini terutama mempengaruhi wanita dewasa

Kista paru-paru muncul

Sebagian besar kasus tidak menunjukkan gejala

Gejalanya adalah: sesak napas seperti asma, batuk, pneumotoraks spontan, gagal napas

Hiperplasia mikronodular multifokal Fitur utama

Penyakit langka

Ini terutama mempengaruhi orang dewasa, pria dan wanita

Nodul muncul, terlihat pada rontgen dada

Hampir selalu tanpa gejala

CEDERA LAINNYA

Lokasi cedera Jenis hamartoma / tumor Frekuensi Demonstrasi Mata

hamartoma retina

Astrositoma retina

10-50% Gangguan penglihatan, jika hamartoma atau tumor mempengaruhi makula Usus

Polip usus

Kista usus

> 50% Tanpa gejala Hati

Angiomiolipoma

Angioma

Tanpa gejala Tulang

Kista semu di tangan dan kaki

Langka Tanpa gejala Sistem endokrin

Adenoma

Angiomiolipoma

Langka Tanpa gejala

Diagnosa

Diagnosanya terdiri dari :

• Anamnesa
• Analisis klinis dari tanda-tanda yang disebutkan di atas
• Pemeriksaan instrumental

ANAMNESIS

Dokter melakukan "survei pada riwayat keluarga pasien, untuk memahami apakah tuberous sclerosis diturunkan atau karena mutasi spontan.

ANALISIS KLINIS TANDA

Pada tahun 1998, sekelompok dokter internasional menetapkan kriteria diagnostik berdasarkan manifestasi klinis yang disebutkan di atas. Mereka telah dibagi menjadi:

• Tanda-tanda utama (atau kriteria)
• Tanda-tanda kecil (atau kriteria)

Diagnosanya adalah Yakin

Jika pasien menunjukkan

• 2 tanda utama,

atau

• 1 tanda mayor dan 2 tanda minor

Mungkin Jika pasien menunjukkan 1 tanda mayor dan 1 tanda minor Kemungkinan (diduga)

Jika pasien menunjukkan

• 1 tanda utama

atau

• 2 atau lebih tanda minor

Klasifikasi tanda-tanda tersebut adalah sebagai berikut:

TANDA UTAMA TANDA MINOR Angiofibroma wajah Beberapa cedera acak pada email gigi Fibroid kuku atau periungual Polip dubur hamartomatous (yaitu karena hamartomas) Bintik hipomelanotik (setidaknya 3) Kista tulang Tempat berkerut Garis radial migrasi materi putih umbi kortikal Fibroid gingiva Nodul subependimal Hamartoma non-ginjal (atau ekstra-ginjal) Rhabdomyoma jantung, tunggal atau ganda Tambalan akromik non-retina Limfangioleiomiomatosis paru Lesi kulit hipomelanotik berlapis gula Astrositoma subependimal sel raksasa (SEGA) Kista ginjal multipel Angiomiolipoma ginjal Sejarah keluarga Hamartoma retina multipel

PEMERIKSAAN INSTRUMENTAL

Alat pemeriksaan/diagnostik Mengapa itu dilakukan? Dan "Invasif? Oftalmoskopi Untuk memvisualisasikan cedera retina Tidak Lampu ultraviolet kayu Untuk mencari bintik-bintik hypomelanotic pada kulit Tidak

CT scan otak

Resonansi magnetik nuklir

Untuk mencari:

• Umbi korteks serebral
• Nodul subependimal
• Astrositoma subependimal sel raksasa (SEGA)

Ya (radiasi pengion)

Tidak

Elektroensefalogram Ketika pasien menunjukkan kejang Tidak USG ginjal Untuk memvisualisasikan angiomyolipoma ginjal Tidak Elektrokardiogram Untuk mendeteksi aritmia jantung Tidak Ekokardiografi Untuk mendeteksi rhabdomyomas jantung Tidak

Spirometri

Rontgen dada

Untuk mencari keberadaan:

• Limfangioleiomiomatosis paru
• Kegagalan pernafasan

Tidak

Ya (radiasi pengion)

UJI GENETIK

Ini adalah penyelidikan yang panjang, yang memakan waktu beberapa bulan, oleh karena itu tidak berguna untuk diagnosis dini, melainkan berfungsi untuk mengkonfirmasi diagnosis berdasarkan tanda-tanda klinis.

Terapi

Tidak ada obat yang spesifik dan efektif, karena tuberous sclerosis adalah salah satunya:

• Penyakit genetik.
• Penyakit multisistem.

Namun, beberapa gejala dapat diatasi untuk menghindari komplikasi dan meningkatkan kualitas hidup pasien.

PENGOBATAN FARMAKOLOGI

Manifestasi klinis yang dapat diobati dengan pemberian obat adalah:

• Epilepsi infantil
• Limfangioleiomiomatosis paru (LAM)
• Penyakit ginjal

Epilepsi infantil. Pasien kecil menerima obat anti-kejang:

• ACTH (hormon adrenokortikotropik)
• Vigabatrin

Limfangioleiomiomatosis paru. Bronkodilator, dari jenis agonis beta-2, seperti salbutamol, berguna. Namun, kemanjuran terapi hormon berdasarkan progesteron atau buserelin tidak pasti

Penyakit ginjal. Antihipertensi, seperti ACE inhibitor dan diuretik, digunakan.

PERAWATAN FISIK-BEDAH

Mereka terdiri dari intervensi yang bertujuan untuk menghilangkan:

• Angiofibroma wajah
• Fibroid kuku
• Plak kulit
• Bintik-bintik melengkung
• Astrositoma subependimal sel raksasa (SEGA)
• Angiomiolipoma ginjal
• Lesi paru-paru
• Umbi korteks serebral, yang menyebabkan epilepsi

Tabel berikut merangkum perawatan terapeutik utama dan karakteristiknya.

Gejala Perlakuan Invasifitas Angiofibroma wajah Terapi laser Minimal invasif Fibroid kuku

Diatermi

Krioterapi

Operasi pengangkatan

Tidak
Minimal invasif
ya Bintik-bintik berkerut

Terapi laser

Operasi pengangkatan

Minimal invasif
ya Plak kulit Krioterapi Minimal invasif Astrositoma subependimal sel raksasa (SEGA) Operasi pengangkatan ya Angiomiolipoma ginjal Embolisasi arteri ya Limfangioleiomiomatosis paru (parah) Transplantasi paru-paru ya umbi korteks serebral Operasi pengangkatan ya

Tindak lanjut dan prognosis

Pendahuluan: istilah medis tindak lanjut mengacu pada pasien yang menderita kanker, positif menjalani operasi.

Pemeriksaan berkala direkomendasikan untuk tindak lanjut. Oftalmoskopi yaitu pemeriksaan fundus juga dapat dilakukan setahun sekali, sebaliknya kondisi neurologis, jantung dan ginjal memerlukan pemantauan yang lebih sering.

PROGNOSA

Evolusi tuberous sclerosis bervariasi dan tergantung dari kasus ke kasus.
Beberapa pasien menunjukkan gejala yang ringan dan hampir tidak terlihat. Untuk ini, kualitas hidup tidak terpengaruh oleh penyakit dan prognosisnya sangat baik.
Sebaliknya, pasien lain menunjukkan gejala yang jauh lebih dramatis dan jelas. Kematian terjadi terutama karena lesi neurologis, oleh karena itu, prognosisnya menjadi sangat tidak menguntungkan.

KONSULTASI GENETIK

Jika salah satu orang tua memiliki tuberous sclerosis, kemungkinan bahwa seorang anak akan mewarisi kondisi yang sama adalah 50%.
Sebaliknya, jika anak dari orang tua yang sehat terpengaruh, kemungkinan anak kedua menjadi sakit sangat rendah. Dalam kasus ini, tes genetik mengklarifikasi apakah orang tua adalah pembawa tuberous sclerosis, atau jika, sebaliknya, mutasi spontan telah terjadi.