AFINITOR - LEAFLET PAKET - SELEBARAN

Utama / selebaran / 2021

Afinitor - Leaflet Paket

Indikasi Kontraindikasi Kewaspadaan Penggunaan Interaksi Peringatan Dosis dan Cara Penggunaan Overdosis Efek yang Tidak Diinginkan Umur simpan dan penyimpanan

Bahan aktif: Everolimus

Afinitor tablet 2.5 mg
Afinitor 5 mg tablet
Afinitor 10 mg tablet

Indikasi Mengapa Afinitor digunakan? Untuk apa?

Afinitor adalah obat kanker yang mengandung zat aktif bernama everolimus. Everolimus mengurangi suplai darah ke tumor dan memperlambat pertumbuhan dan penyebaran sel kanker.

Afinitor digunakan untuk mengobati pasien dewasa dengan:

Kanker payudara stadium lanjut reseptor-positif hormon lanjut pada wanita pascamenopause di mana pengobatan lain (disebut sebagai "inhibitor aromatase non-steroid") tidak dapat lagi mengendalikan penyakit. Ini diberikan bersama dengan sejenis obat. obat yang disebut exemestane, a steroid aromatase inhibitor, yang digunakan untuk terapi hormon antikanker.
kanker stadium lanjut yang disebut tumor neuroendokrin yang berasal dari lambung, usus, paru-paru atau pankreas. Ini digunakan jika tumor tidak dapat dioperasi dan tidak menghasilkan hormon tertentu atau zat alami terkait lainnya secara berlebihan.
kanker ginjal lanjut (kanker ginjal lanjut) di mana perawatan lain (disebut sebagai "terapi anti-VEGF yang ditargetkan") tidak membantu menghentikannya.

Kontraindikasi Ketika Afinitor tidak boleh digunakan

Afinitor hanya akan diresepkan untuk Anda oleh dokter yang berpengalaman dalam mengobati kanker. Ikuti semua petunjuk dokter dengan seksama. Petunjuk ini mungkin berbeda dari informasi umum yang terkandung dalam selebaran ini. Jika Anda memiliki pertanyaan tentang Afinitor atau mengapa itu diresepkan untuk Anda, tanyakan kepada dokter Anda.

Jangan ambil Afinitor

jika Anda alergi terhadap everolimus, zat serupa seperti sirolimus atau temsirolimus, atau salah satu bahan lain dari obat ini (tercantum di bagian 6).

Jika Anda merasa alergi, mintalah saran dari dokter Anda

Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Afinitor

Bicaralah dengan dokter Anda sebelum menggunakan Afinitor:

jika Anda memiliki masalah hati atau pernah memiliki penyakit yang mungkin mempengaruhi hati Anda. Jika ini masalahnya, dokter Anda mungkin perlu meresepkan dosis Afinitor yang berbeda.
jika Anda menderita diabetes (kadar gula darah tinggi). Afinitor dapat meningkatkan kadar gula darah dan memperburuk diabetes mellitus. Ini mungkin memerlukan penggunaan insulin dan / atau terapi dengan agen antidiabetik oral.Beritahu dokter Anda jika Anda sangat haus atau memiliki frekuensi buang air kecil yang meningkat.
jika Anda perlu mengambil vaksin saat Anda menggunakan Afinitor.
jika Anda memiliki kadar kolesterol tinggi. Afinitor dapat menaikkan kadar kolesterol dan/atau lemak lain dalam darah.
jika Anda baru saja menjalani operasi, atau jika Anda memiliki luka yang belum sembuh setelah operasi. Afinitor dapat meningkatkan risiko masalah yang terkait dengan penyembuhan luka.
jika Anda memiliki infeksi. Infeksi mungkin perlu diobati sebelum memulai Afinitor.
jika Anda sebelumnya menderita hepatitis B, karena dapat diaktifkan kembali selama pengobatan dengan Afinitor (lihat bagian 4 "Kemungkinan efek samping").

Afinitor juga dapat:

melemahkan sistem kekebalan tubuh. Oleh karena itu, Anda mungkin berisiko terkena infeksi selama perawatan dengan Afinitor.
merusak fungsi ginjal. Oleh karena itu, dokter Anda akan memantau fungsi ginjal Anda selama perawatan dengan Afinitor.
menyebabkan sesak nafas, batuk dan demam.

Beritahu dokter Anda jika Anda mendapatkan gejala-gejala ini.

Anda akan menjalani tes darah rutin selama perawatan.Tes ini akan memeriksa jumlah sel darah dalam tubuh Anda (sel darah putih, sel darah merah dan trombosit) untuk melihat apakah Afinitor memiliki efek yang tidak diinginkan pada sel-sel ini. Anda juga akan menjalani tes darah untuk memeriksa fungsi ginjal (kadar kreatinin) dan fungsi hati (kadar transaminase) serta kadar gula darah dan kolesterol Anda. Level ini juga dapat dipengaruhi oleh Afinitor.

Anak-anak dan remaja

Afinitor tidak boleh digunakan pada anak-anak atau remaja (di bawah 18 tahun).

Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Afinitor

Afinitor dapat mempengaruhi cara kerja beberapa obat.Jika Anda mengonsumsi obat lain bersamaan dengan penggunaan Afinitor, dokter Anda mungkin perlu mengubah dosis Afinitor atau obat lain.

Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain.

Zat berikut dapat meningkatkan risiko efek samping dengan Afinitor:

ketoconazole, itraconazole, voriconazole, atau fluconazole dan antijamur lain yang digunakan untuk mengobati infeksi jamur.
klaritromisin, telitromisin atau eritromisin, antibiotik yang digunakan untuk mengobati infeksi bakteri.
ritonavir dan obat lain yang digunakan untuk mengobati infeksi HIV/AIDS.
verapamil atau diltiazem digunakan untuk mengobati penyakit jantung atau tekanan darah tinggi.
dronedarone, digunakan untuk membantu mengatur detak jantung.
siklosporin, obat yang digunakan untuk menghentikan tubuh menolak transplantasi organ.
imatinib, digunakan untuk menghentikan pertumbuhan sel abnormal.
angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor (seperti ramipril) digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi atau masalah kardiovaskular lainnya.

Zat berikut dapat mengurangi efektivitas Afinitor:

rifampisin, digunakan untuk mengobati tuberkulosis (TB).
efavirenz atau nevirapine, digunakan untuk mengobati infeksi HIV/AIDS.
St. John's wort (Hypericum perforatum), produk herbal yang digunakan untuk mengobati depresi dan kondisi lainnya.
deksametason, kortikosteroid yang digunakan untuk mengobati berbagai kondisi termasuk masalah peradangan atau kekebalan.
fenitoin, karbamazepin atau fenobarbital dan anti-epilepsi lain yang digunakan untuk memblokir kejang.

Obat-obatan ini harus dihindari selama pengobatan dengan Afinitor. Jika Anda menggunakan salah satu dari obat-obatan ini, dokter Anda mungkin akan meresepkan Anda obat yang berbeda, atau mungkin mengubah dosis Afinitor.

Afinitor dengan makanan dan minuman

Anda harus mengonsumsi Afinitor pada waktu yang sama setiap hari, secara teratur dengan atau tanpa makanan. Hindari jeruk bali dan jus jeruk bali saat dirawat dengan Afinitor.

Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:

Kehamilan, menyusui dan kesuburan

Kehamilan

Afinitor dapat membahayakan bayi yang belum lahir dan tidak dianjurkan selama kehamilan. Beri tahu dokter Anda jika Anda hamil atau mencurigai kehamilan. Dokter Anda akan mendiskusikan dengan Anda apakah Anda harus minum obat ini selama kehamilan.

Wanita yang mungkin hamil harus menggunakan kontrasepsi yang sangat efektif selama perawatan. Jika, terlepas dari langkah-langkah ini, Anda curiga bahwa Anda hamil, mintalah nasihat dokter Anda sebelum menggunakan Afinitor lagi.

Waktunya memberi makan

Afinitor dapat membahayakan bayi. Anda tidak boleh menyusui selama perawatan. Beri tahu dokter Anda jika Anda sedang menyusui.

Kesuburan wanita

Gangguan siklus menstruasi (amenore) telah diamati pada beberapa pasien yang memakai Afinitor.

Afinitor dapat mempengaruhi kesuburan wanita. Beri tahu dokter Anda jika Anda ingin memiliki anak.

kesuburan pria

Afinitor dapat mempengaruhi kesuburan pria. Bicaralah dengan dokter Anda jika Anda ingin menjadi seorang ayah.

Mengemudi dan menggunakan mesin

Jika Anda merasa sangat lelah (kelelahan adalah efek samping yang sangat umum), berhati-hatilah saat mengemudi atau menggunakan mesin.

Afinitor mengandung laktosa

Afinitor mengandung laktosa (gula susu). Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi dokter Anda sebelum mengambil produk obat ini.

Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Afinitor: Posology

Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter atau apoteker Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.

Dosis yang dianjurkan adalah 10 mg, diminum sekali sehari. Dokter Anda akan memberi tahu Anda berapa banyak tablet Afinitor yang harus diminum.

Jika Anda memiliki masalah hati, dokter Anda mungkin meresepkan Afinitor dosis rendah (2,5, 5, atau 7,5 mg / hari).

Jika efek samping tertentu terjadi saat Anda menggunakan Afinitor (lihat bagian 4), dokter Anda dapat mengurangi dosis Anda atau menghentikan pengobatan untuk waktu yang singkat atau permanen.

Ambil Afinitor sekali sehari, pada waktu yang hampir sama setiap hari, secara teratur dengan atau tanpa makanan.

Telan tablet utuh dengan segelas air Jangan mengunyah atau menghancurkan tablet.

Jika Anda lupa mengambil Afinitor

Jika Anda lupa meminum satu dosis, minumlah dosis berikutnya sesuai jadwal. Jangan mengambil dosis ganda untuk mengganti tablet yang terlupakan.

Jika Anda berhenti menggunakan Afinitor

Jangan berhenti menggunakan Afinitor kecuali dokter Anda memberi tahu Anda. Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.

Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda telah mengambil terlalu banyak Afinitor

Jika Anda telah menggunakan lebih banyak Afinitor daripada yang seharusnya, atau jika orang lain secara tidak sengaja meminum tablet Anda, hubungi dokter atau segera pergi ke rumah sakit. Perawatan darurat mungkin diperlukan.

Simpan bungkus dan selebaran ini agar dokter Anda tahu apa yang telah diambil.

Efek Samping Apa efek samping dari Afinitor

Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.

HENTIKAN pengobatan dengan Afinitor dan segera temui dokter Anda jika Anda mengalami salah satu dari tanda-tanda reaksi alergi berikut:

kesulitan bernafas atau menelan
pembengkakan pada wajah, bibir, lidah atau tenggorokan
gatal parah pada kulit, dengan ruam merah atau pembengkakan pada kulit

Efek samping serius dari Afinitor meliputi:

Sangat umum (dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 pengguna)

Peningkatan suhu, menggigil (tanda-tanda infeksi)
Demam, batuk, kesulitan bernapas, mengi (tanda radang paru-paru, juga dikenal sebagai pneumonia)

Umum (dapat memengaruhi hingga 1 dari 10 pengguna)

Rasa haus yang berlebihan, produksi urin yang tinggi, nafsu makan yang meningkat dengan penurunan berat badan, kelelahan (tanda-tanda diabetes)
Pendarahan (hemorrhage), misalnya pada dinding usus
Penurunan parah dalam produksi urin (tanda-tanda gagal ginjal)

Jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 pengguna)

Demam, ruam, nyeri sendi dan peradangan, serta kelelahan, kehilangan nafsu makan, mual, penyakit kuning (kulit menguning), nyeri di perut kanan atas, tinja berwarna terang, urin berwarna gelap (mungkin merupakan tanda reaktivasi hepatitis B). )
Mengi, kesulitan bernapas saat berbaring, pembengkakan pada kaki dan tungkai (tanda-tanda gagal jantung)
Pembengkakan dan/atau nyeri pada salah satu kaki, biasanya pada betis, kemerahan atau rasa hangat pada kulit di daerah yang terkena (tanda-tanda penyumbatan pembuluh darah (vena) di kaki akibat pembekuan darah)
Tiba-tiba sesak napas, nyeri dada, atau batuk darah (tanda-tanda potensial emboli paru, suatu kondisi yang terjadi ketika satu atau lebih arteri di paru-paru tersumbat)
Penurunan produksi urin yang parah, pembengkakan kaki, perasaan bingung, sakit punggung (tanda-tanda gagal ginjal mendadak)
Ruam kulit, gatal-gatal, gatal-gatal, kesulitan bernapas atau menelan, pusing (tanda-tanda reaksi alergi yang parah, juga disebut hipersensitivitas)

Langka (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 pengguna)

Sesak napas atau napas cepat (tanda-tanda sindrom gangguan pernapasan akut)

Jika Anda mengalami salah satu dari efek samping ini, segera beri tahu dokter Anda, karena ini bisa mengancam jiwa.

Kemungkinan efek samping lain dari Afinitor meliputi:

Sangat umum (dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 pengguna)

Kadar gula darah tinggi (hiperglikemia)
Kehilangan selera makan
Perubahan indera pengecap (dysgeusia)
Sakit kepala
Pendarahan dari hidung (epistaksis)
Batuk
Ulkus mulut
Sakit perut termasuk merasa sakit (mual) atau diare
Ruam
Gatal
Kelelahan atau kelemahan
Kelelahan, sesak napas, pusing, kulit pucat, tanda-tanda rendahnya sel darah merah (anemia)
Pembengkakan pada lengan, tangan, kaki, pergelangan kaki atau bagian tubuh lainnya (tanda-tanda edema)
Penurunan berat badan
Tingginya kadar lipid (lemak) dalam darah (hiperkolesterolemia)

Umum (dapat memengaruhi hingga 1 dari 10 pengguna)

Pendarahan spontan atau memar (tanda-tanda tingkat trombosit yang rendah, juga dikenal sebagai trombositopenia)
Sesak nafas (dispnea)
Haus, produksi urin rendah, urin gelap, kulit kering dan merah, lekas marah (tanda dehidrasi)
Sulit tidur (insomnia)
Sakit kepala, pusing (tanda-tanda kehilangan darah tinggi, juga dikenal sebagai hipertensi)
Demam, sakit tenggorokan, sariawan yang disebabkan oleh infeksi (tanda-tanda rendahnya jumlah sel darah putih, leukopenia, limfopenia dan/atau neutropenia)
Demam
Peradangan pada lapisan dalam mulut, lambung dan usus
Mulut kering
Sakit maag (dispepsia)
Merasa sakit (muntah)
Kesulitan menelan (disfagia)
Sakit perut
Jerawat
Ruam dan nyeri pada telapak tangan atau telapak kaki (sindrom tangan-kaki)
Kemerahan pada kulit (eritema)
Nyeri pada persendian
Sakit di mulut
Gangguan menstruasi seperti siklus tidak teratur
Tingginya kadar lipid (lemak) dalam darah (hiperlipidemia, peningkatan trigliserida)
Rendahnya kadar kalium dalam darah (hipokalemia)
Rendahnya kadar fosfat dalam darah (hipofosfatemia)
Rendahnya kadar kalsium dalam darah (hipokalsemia)
Kekeringan, pengelupasan kulit dan lesi kulit
Masalah kuku, kuku patah
Rambut rontok ringan
Perubahan hasil dalam tes darah untuk fungsi hati (peningkatan alanin dan aspartat aminotransferase)
Perubahan hasil dalam tes darah untuk fungsi ginjal (peningkatan kreatinin)
Keluar cairan dari mata disertai rasa gatal, kemerahan dan bengkak
Protein dalam urin

Jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 pengguna)

Kelemahan, pendarahan atau memar spontan dan infeksi yang sering dengan tanda-tanda seperti demam, menggigil, sakit tenggorokan atau sariawan (tanda-tanda rendahnya sel darah, juga dikenal sebagai pansitopenia)
Hilangnya indera perasa (ageusia)
Batuk berdarah (hemoptisis)
Gangguan pada menstruasi seperti tidak adanya menstruasi (amenore)
Perlu buang air kecil lebih sering di siang hari
Sakit dada
Masalah dalam penyembuhan luka
Siram
Mata merah (konjungtivitis)

Langka (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1000 pengguna)

Kelelahan, sesak napas, pusing, pucat (tanda-tanda rendahnya tingkat sel darah merah, mungkin karena jenis anemia yang disebut aplasia sel darah merah murni)
Pembengkakan pada wajah, di sekitar mata, mulut dan di dalam mulut dan/atau tenggorokan, serta lidah dan kesulitan bernapas atau menelan (juga dikenal sebagai angioedema), mungkin merupakan tanda-tanda reaksi alergi.

Jika efek samping ini memburuk, beri tahu dokter dan/atau apoteker Anda. kebanyakan efek samping ringan atau sedang dalam intensitas dan biasanya hilang jika pengobatan dihentikan selama beberapa hari.

Pelaporan efek samping

Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.

Kadaluwarsa dan Retensi

Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan menggunakan obat ini setelah tanggal kadaluwarsa yang tertera pada karton dan blister. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Jangan simpan di atas 25 ° C.
Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi dari cahaya dan kelembapan.
Buka lepuh hanya saat mengambil tablet.
Jangan gunakan obat ini jika kemasannya rusak atau telah dirusak.

Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.

Informasi lainnya

Apa yang terkandung dalam Afinitor?

Bahan aktifnya adalah everolimus.
- Tiap tablet Afinitor 2,5 mg mengandung everolimus 2,5 mg.
- Tiap tablet Afinitor 5 mg mengandung everolimus 5 mg.
- Tiap tablet Afinitor 10 mg mengandung everolimus 10 mg.
Bahan lainnya adalah butilhidroksitoluena (E321), magnesium stearat, laktosa monohidrat, hypromellose, crospovidone tipe A dan laktosa anhidrat.

Deskripsi tampilan Afinitor dan isi paket

Tablet Afinitor 2,5 mg berwarna putih hingga kekuningan, tablet memanjang. Mereka memiliki cap "LCL" di satu sisi dan "NVR" di sisi lain.

Tablet Afinitor 5 mg berwarna putih hingga kekuningan, tablet memanjang. Mereka memiliki "5" di satu sisi dan "NVR" di sisi lain.

Tablet Afinitor 10 mg berwarna putih hingga kekuningan, tablet memanjang. Mereka memiliki "UHE" di satu sisi dan "NVR" di sisi lain.

Afinitor 2,5 mg tersedia dalam kemasan yang berisi 30 atau 90 tablet.

Afinitor 5 mg dan Afinitor 10 mg tersedia dalam kemasan yang berisi 10, 30 atau 90 tablet.

Tidak semua ukuran atau kekuatan kemasan dapat dipasarkan di negara Anda.

Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.

Informasi lebih lanjut tentang Afinitor dapat ditemukan di tab "Ringkasan Karakteristik". 01.0 NAMA PRODUK OBAT 02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF 03.0 BENTUK FARMASI 04.0 KHUSUS KLINIS 04.1 Indikasi terapi 04.2 Posologi dan cara pemberian 04.3 Kontraindikasi 04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang sesuai untuk penggunaan 04.5 Bentuk interaksi obat lain dan Kehamilan dan laktasi04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin04.8 Efek yang tidak diinginkan04.9 Overdosis05.0 SIFAT FARMAKOLOGI05.1 Sifat farmakodinamik05.2 Sifat farmakokinetik05.3 Data keamanan praklinis06.0 INFORMASI FARMASI 06.1 Eksipien 06.2 Ketidaksesuaian 06.3 Masa simpan 06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan 06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan 06.6 Petunjuk Penggunaan dan Penanganan 07.0 PEMEGANG OTORITAS MARKETING08 .0 NOMOR OTORITAS MARKETING 09.0 TANGGAL PERTAMA OTORISASI ATAU PEMBARUAN OTORISASI 10.0 TANGGAL REVISI TEKS 11.0 UNTUK RADIOPharmaceuticals, DATA LENGKAP DOSIMETRI RADIASI INTERNAL 12.0 UNTUK OBAT RADIO, PETUNJUK LEBIH LANJUT TENTANG PERSIAPAN DAN PENGENDALIAN ESTEMPORANEA

01.0 NAMA PRODUK OBAT

TABLET AFINITOR

02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF

Afinitor tablet 2.5 mg

Tiap tablet mengandung everolimus 2,5 mg.

Eksipien dengan efek yang diketahui:

Tiap tablet mengandung 74 mg laktosa.

Afinitor 5 mg tablet

Tiap tablet mengandung everolimus 5 mg.

Eksipien dengan efek yang diketahui:

Tiap tablet mengandung 149 mg laktosa.

Afinitor 10 mg tablet

Tiap tablet mengandung everolimus 10 mg.

Eksipien dengan efek yang diketahui:

Tiap tablet mengandung 297 mg laktosa.

Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.

03.0 FORMULIR FARMASI

Tablet.

Afinitor tablet 2.5 mg

Tablet berwarna putih hingga agak kuning, memanjang dengan tepi miring dan tanpa skor, diberi tanda "LCL" di satu sisi dan "NVR" di sisi lain.

Afinitor 5 mg tablet

Tablet berwarna putih hingga agak kuning, memanjang dengan tepi miring dan tanpa skor, diberi tanda "5" di satu sisi dan "NVR" di sisi lain.

Afinitor 10 mg tablet

Tablet berwarna putih hingga agak kuning, memanjang dengan tepi miring dan tanpa skor, diberi tanda "UHE" di satu sisi dan "NVR" di sisi lain.

04.0 INFORMASI KLINIS

04.1 Indikasi Terapi

Kanker payudara stadium lanjut dengan status reseptor hormon positif

Afinitor diindikasikan untuk pengobatan kanker payudara stadium lanjut reseptor hormon positif, HER2 / neu negatif, dalam kombinasi dengan exemestane, pada wanita pascamenopause tanpa gejala penyakit visceral setelah kambuh atau perkembangan setelah pengobatan dengan inhibitor aromatase non-steroid.

Tumor neuroendokrin yang berasal dari pankreas

Afinitor diindikasikan untuk pengobatan tumor neuroendokrin yang tidak dapat direseksi atau metastasis, berdiferensiasi baik atau sedang, tidak dapat direseksi atau metastasis yang berasal dari pankreas pada orang dewasa.

Tumor neuroendokrin yang berasal dari saluran cerna atau paru

Afinitor diindikasikan untuk pengobatan tumor neuroendokrin yang berdiferensiasi baik (Grade 1 atau Grade 2), tidak berfungsi, tidak dapat direseksi atau metastasis yang berasal dari gastrointestinal atau paru pada penyakit yang sedang berkembang pada orang dewasa (lihat bagian 4.4 dan 5.1).

Karsinoma sel ginjal

Afinitor diindikasikan untuk pengobatan pasien dengan karsinoma sel ginjal lanjut yang telah berkembang selama atau setelah pengobatan dengan terapi bertarget anti-VEGF.

04.2 Posologi dan cara pemberian

Pengobatan dengan Afinitor harus dimulai dan diawasi oleh dokter yang berpengalaman dalam penggunaan terapi antikanker.

Dosis

Untuk rejimen dosis yang berbeda, Afinitor tersedia dalam tablet 2,5 mg, 5 mg dan 10 mg.

Dosis everolimus yang dianjurkan adalah 10 mg sekali sehari. Pengobatan harus dilanjutkan selama manfaat klinis diamati atau sampai toksisitas yang tidak dapat diterima muncul.

Jika dosis terlewatkan, pasien tidak boleh mengambil dosis tambahan, tetapi mengambil dosis biasa yang ditentukan berikutnya.

Penyesuaian dosis karena efek samping

Manajemen dugaan reaksi merugikan yang serius dan / atau tidak dapat ditoleransi mungkin memerlukan pengurangan dosis dan / atau penghentian sementara Afinitor. Untuk reaksi merugikan Grade 1, biasanya tidak diperlukan penyesuaian dosis. Jika pengurangan dosis diperlukan, dosis yang dianjurkan adalah 5 mg / hari dan tidak boleh lebih rendah dari 5 mg / hari.

Tabel 1 merangkum rekomendasi untuk penyesuaian dosis untuk reaksi merugikan tertentu (lihat juga bagian 4.4).

Tabel 1 Rekomendasi penyesuaian dosis afinitor

Reaksi yang merugikan Tingkat keparahan 1 Penyesuaian dosis afinitor Pneumonia tidak menular Kelas 2 Pertimbangkan untuk menghentikan terapi sampai gejala membaik ke Derajat 1. Lanjutkan pengobatan dengan dosis 5 mg setiap hari. Hentikan pengobatan jika tidak ada pemulihan dalam waktu 4 minggu. Kelas 3 Hentikan pengobatan sampai gejala kembali ke Grade 1. Pertimbangkan untuk melanjutkan pengobatan dengan dosis 5 mg setiap hari. Jika toksisitas kembali ke Grade 3, pertimbangkan untuk menghentikan terapi. Kelas 4 Hentikan pengobatan. Stomatitis Kelas 2 Penghentian sementara pemberian dosis sampai pemulihan ke Grade 1. Lanjutkan pengobatan dengan dosis yang sama. Jika stomatitis kembali ke derajat 2, hentikan pemberian dosis sampai derajat 1 tercapai. Lanjutkan pengobatan dengan 5 mg per hari. Kelas 3 Penghentian dosis sementara sampai pemulihan ke Grade 1. Lanjutkan pengobatan dengan 5 mg per hari. Kelas 4 Hentikan pengobatan. Toksisitas non-hematologis lainnya (tidak termasuk kejadian metabolik) Kelas 2 Jika toksisitas dapat ditoleransi, tidak diperlukan penyesuaian dosis. Jika toksisitas menjadi tidak dapat ditoleransi, hentikan sementara dosis sampai pemulihan ke Grade 1. Lanjutkan pengobatan dengan dosis yang sama. Jika toksisitas kembali ke Grade 2, hentikan pengobatan sampai pemulihan ke Grade 1. Lanjutkan pengobatan dengan 5 mg per hari. Kelas 3 Menghentikan sementara dosis sampai pemulihan ke Grade 1. Pertimbangkan untuk melanjutkan pengobatan dengan dosis 5 mg setiap hari. Jika toksisitas kembali ke Grade 3, pertimbangkan untuk menghentikan terapi. Kelas 4 Hentikan pengobatan. Kejadian metabolik (misalnya hiperglikemia, dislipidemia) Kelas 2 Tidak diperlukan penyesuaian dosis. Kelas 3 Penghentian dosis sementara. Lanjutkan pengobatan dengan 5 mg per hari. Kelas 4 Hentikan pengobatan. Trombositopenia Kelas 2 ( Penghentian dosis sementara sampai pemulihan ke Grade 1 (≥75x109 / L). Lanjutkan pengobatan dengan dosis yang sama. Kelas 3 & 4 ( Penghentian dosis sementara sampai pemulihan ke Grade 1 (≥75x109 / L) Lanjutkan pengobatan dengan dosis 5 mg setiap hari. Neutropenia Kelas 2 (≥1x109 / l) Tidak diperlukan penyesuaian dosis. Kelas 3 ( Penghentian dosis sementara sampai pemulihan ke Grade 2 (≥1x109 / L). Lanjutkan pengobatan dengan dosis yang sama. Kelas 4 ( Penghentian dosis sementara sampai pemulihan ke Grade 2 (≥1x109 / L). Lanjutkan pengobatan dengan 5 mg per hari. neutropenia demam Kelas 3 Penghentian dosis sementara sampai pemulihan ke Grade 2 (≥1,25x109 / L) dan tidak adanya demam. Lanjutkan pengobatan dengan 5 mg per hari. Kelas 4 Hentikan pengobatan. 1 Klasifikasi di bawah National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0

Kategori khusus pasien

Pasien lanjut usia (≥65 tahun)

Tidak diperlukan penyesuaian dosis (lihat bagian 5.2).

Gangguan ginjal

Tidak diperlukan penyesuaian dosis (lihat bagian 5.2).

Gangguan hati

- Gangguan hati ringan (Child-Pugh A) - dosis yang dianjurkan adalah 7,5 mg per hari.

- Gangguan hati sedang (Child-Pugh B) - dosis yang dianjurkan adalah 5 mg per hari.

- Gangguan hati berat (Child-Pugh C) - Afinitor hanya direkomendasikan jika manfaat yang diharapkan melebihi risikonya. Dalam hal ini, dosis 2,5 mg per hari tidak boleh dilampaui.

Penyesuaian dosis harus dilakukan jika kondisi hati pasien berubah selama pengobatan (lihat juga bagian 4.4 dan 5.2).

Populasi pediatrik

Keamanan dan kemanjuran Afinitor pada anak usia 0-18 tahun belum ditetapkan.Tidak ada data yang tersedia.

Cara pemberian

Afinitor harus diberikan secara oral sekali sehari pada waktu yang sama, secara teratur dengan atau tanpa makanan (lihat bagian 5.2). Tablet Afinitor harus ditelan utuh dengan segelas air.Tablet tidak boleh dikunyah atau dihancurkan.

04.3 Kontraindikasi

Hipersensitivitas terhadap zat aktif, turunan rapamycin lain atau salah satu eksipien yang tercantum di bagian 6.1.

04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan

Pneumonia tidak menular

Pneumonia non-infeksi adalah efek kelas turunan rapamycin, termasuk everolimus. Pneumonia non-infeksi (termasuk penyakit paru interstisial) telah sering dilaporkan pada pasien yang diobati dengan Afinitor (lihat bagian 4.8). Beberapa kasus serius dan, pada kesempatan langka, hasil fatal telah dilaporkan. Diagnosis pneumonia non-infeksi harus dipertimbangkan pada pasien dengan tanda dan gejala pernapasan non-spesifik seperti hipoksia, efusi pleura, batuk atau dispnea yang infeksi, neoplastik, dan penyebab lain yang tidak terkait telah disingkirkan setelah analisis obat yang tepat. Infeksi oportunistik seperti pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) harus disingkirkan dalam diagnosis banding pneumonia non-infeksi (lihat "Infeksi" di bawah). Pasien harus disarankan untuk segera melaporkan gejala pernapasan baru atau memburuk.

Pasien yang memiliki perubahan radiologis yang menunjukkan pneumonia non-infeksi dan memiliki sedikit atau tanpa gejala dapat melanjutkan terapi Afinitor tanpa penyesuaian dosis. Jika gejalanya sedang (Tingkat 2) atau berat (Tingkat 3), penggunaan kortikosteroid mungkin diperlukan sampai gejala klinis hilang.

Untuk pasien yang memerlukan penggunaan kortikosteroid untuk pengobatan pneumonia non-infeksi, profilaksis untuk pneumonia pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) dapat dipertimbangkan.

Infeksi

Everolimus memiliki sifat imunosupresif dan dapat mempengaruhi pasien terhadap infeksi bakteri, jamur, virus atau protozoa, termasuk infeksi dengan patogen oportunistik (lihat bagian 4.8). Infeksi lokal dan sistemik, termasuk pneumonia, infeksi bakteri lain, infeksi jamur invasif, seperti aspergillosis, kandidiasis atau pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) dan infeksi virus termasuk reaktivasi virus hepatitis B. Beberapa dari infeksi ini telah serius (misalnya menyebabkan sepsis, gagal napas atau gagal hati) dan kadang-kadang fatal.

Dokter dan pasien harus waspada terhadap peningkatan risiko infeksi dengan Afinitor. Infeksi yang sudah ada sebelumnya harus diobati dengan tepat dan harus diselesaikan sepenuhnya sebelum memulai pengobatan dengan Afinitor. Selama pengobatan dengan Afinitor, perhatian harus diberikan pada gejala dan tanda " infeksi; jika infeksi didiagnosis, pengobatan yang tepat harus dimulai segera dan penghentian atau penghentian Afinitor dipertimbangkan.

Jika infeksi jamur sistemik invasif didiagnosis, pengobatan dengan Afinitor harus segera dan permanen dihentikan dan pasien diobati dengan terapi antijamur yang sesuai.

Kasus pneumonia pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), beberapa dengan hasil yang fatal, telah dilaporkan pada pasien yang menerima everolimus. PJP / PCP dapat dikaitkan dengan penggunaan kortikosteroid atau agen imunosupresif lainnya secara bersamaan. Profilaksis PJP / PCP harus dipertimbangkan ketika penggunaan kortikosteroid atau agen imunosupresif lainnya secara bersamaan diperlukan.

Reaksi hipersensitivitas

Reaksi hipersensitivitas yang telah terjadi dengan gejala termasuk, tetapi tidak terbatas pada, anafilaksis, dyspnoea, flushing, nyeri dada atau angioedema (misalnya pembengkakan saluran pernapasan atau lidah, dengan atau tanpa gangguan pernapasan) telah diamati dengan everolimus (lihat bagian 4.3). .

Penggunaan bersamaan dengan penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE)

Pasien yang memakai ACE inhibitor sebagai terapi bersamaan (misalnya ramipril) mungkin memiliki peningkatan risiko angioedema (misalnya pembengkakan saluran pernapasan atau lidah, dengan atau tanpa gangguan pernapasan) (lihat bagian 4.5).

Ulserasi rongga mulut

Ulkus mulut, stomatitis dan mukositis oral telah diamati pada pasien yang diobati dengan Afinitor (lihat bagian 4.8). Perawatan topikal direkomendasikan dalam kasus ini, tetapi penggunaan obat kumur yang mengandung alkohol, peroksida, produk beryodium dan turunan thyme harus dihindari karena dapat memperburuk kondisi.Agen antijamur tidak boleh digunakan kecuali infeksi jamur telah didiagnosis (lihat bagian 4.5 ).

Kejadian gagal ginjal

Kasus gagal ginjal (termasuk gagal ginjal akut), beberapa dengan hasil yang fatal, telah diamati pada pasien yang diobati dengan Afinitor (lihat bagian 4.8). Fungsi ginjal harus dipantau terutama ketika pasien memiliki faktor risiko tambahan yang selanjutnya dapat merusak fungsi ginjal.

Analisis dan pemantauan laboratorium

Fungsi ginjal

Peningkatan kreatinin serum, biasanya ringan, dan proteinuria telah dilaporkan (lihat bagian 4.8). Direkomendasikan agar fungsi ginjal dipantau, termasuk pengukuran kadar nitrogen urea darah (BUN), protein urin, atau kreatinin serum sebelum memulai terapi dengan Afinitor dan secara berkala selama terapi.

Glikemia

Kasus hiperglikemia telah dilaporkan (lihat bagian 4.8). Dianjurkan agar glukosa darah puasa dipantau sebelum memulai terapi dengan Afinitor dan secara berkala selama terapi. Pemantauan yang lebih sering dianjurkan ketika Afinitor diberikan bersama dengan produk obat lain yang dapat menyebabkan hiperglikemia. Bila memungkinkan, kontrol glukosa darah yang optimal harus dicapai sebelum merawat pasien dengan Afinitor.

Lemak

Kasus dislipidemia (termasuk hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia) telah dilaporkan. Pemeriksaan kolesterol darah dan trigliserida dianjurkan sebelum memulai terapi dengan Afinitor dan secara berkala setelahnya, serta manajemen dengan terapi obat yang tepat.

Parameter hematologi

Penurunan hemoglobin, limfosit, neutrofil dan trombosit telah dilaporkan (lihat bagian 4.8) Direkomendasikan bahwa jumlah darah lengkap dipantau sebelum memulai terapi dengan Afinitor dan secara berkala selama terapi.

Tumor karsinoid yang berfungsi

Dalam penelitian multisenter, acak, double-blind pada pasien dengan tumor karsinoid fungsional, Afinitor plus octreotide lepas lambat dibandingkan dengan plasebo plus octreotide lepas lambat. Penelitian ini tidak memenuhi titik akhir efikasi primer (kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS)) dan analisis kelangsungan hidup keseluruhan sementara (OS) secara numerik menguntungkan untuk kelompok pengobatan plasebo plus octreotide lepas lambat. Oleh karena itu keamanan dan kemanjuran Afinitor pada pasien dengan tumor karsinoid yang berfungsi belum ditetapkan.

Faktor prognostik pada tumor neuroendokrin yang berasal dari saluran cerna atau paru

Pada pasien dengan tumor neuroendokrin gastrointestinal atau paru yang tidak berfungsi dan dengan faktor prognostik yang baik pada awal, misalnya ileus sebagai situs tumor primer dan nilai chromogranin A normal atau tanpa keterlibatan tulang, penilaian manfaat-risiko individu harus dilakukan sebelum memulai terapi Afinitor. Bukti terbatas manfaat PFS telah dilaporkan pada subkelompok pasien dengan ileus sebagai lokasi tumor primer (lihat bagian 5.1).

Interaksi

Pemberian bersama dengan inhibitor dan penginduksi CYP3A4 dan / atau pompa penghabisan multidrug, P-glikoprotein (PgP), harus dihindari. Jika co-administrasi a sedang inhibitor atau penginduksi CYP3A4 dan / atau PgP tidak dapat dihindari, penyesuaian dosis Afinitor berdasarkan AUC yang diharapkan dapat dipertimbangkan (lihat bagian 4.5).

Pengobatan bersamaan dengan kuat Inhibitor CYP3A4 secara dramatis meningkatkan konsentrasi plasma everolimus (lihat bagian 4.5). Saat ini tidak ada data yang cukup untuk memungkinkan rekomendasi dosis dalam situasi ini. Oleh karena itu, pengobatan bersamaan dengan Afinitor dengan kuat inhibitor tidak dianjurkan.

Perhatian harus dilakukan ketika Afinitor diambil dalam kombinasi dengan substrat CYP3A4 dengan indeks terapi sempit yang diberikan secara oral karena potensi interaksi obat. Jika Afinitor diambil dengan substrat CYP3A4 yang diberikan secara oral dengan indeks terapeutik yang sempit (misalnya pimozide, terfenadine, astemizole, cisapride, quinidine atau turunan alkaloid ergot), pasien harus dipantau untuk efek samping yang dijelaskan dalam selebaran paket. Substrat CYP3A4 yang diberikan secara oral ( lihat bagian 4.5).

Gangguan hati

Paparan everolimus meningkat pada pasien dengan gangguan hati ringan (Child-Pugh A), sedang (Child-Pugh B) dan berat (Child-Pugh C) (lihat bagian 5.2).

Afinitor direkomendasikan pada pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh C) hanya jika potensi manfaatnya lebih besar daripada risikonya (lihat bagian 4.2 dan 5.2).

Tidak ada data efikasi dan keamanan klinis yang saat ini tersedia untuk mendukung penyesuaian dosis untuk pengelolaan efek samping pada pasien dengan gangguan hati.

Vaksinasi

Penggunaan vaksin hidup harus dihindari selama pengobatan dengan Afinitor (lihat bagian 4.5).

Laktosa

Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp laktase, atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat ini.

Komplikasi dalam penyembuhan luka

Penyembuhan luka yang lambat adalah efek kelas turunan rapamycin, termasuk everolimus. Oleh karena itu Afinitor harus digunakan dengan hati-hati pada periode peri-bedah.

04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya

Everolimus adalah substrat CYP3A4, serta substrat dan inhibitor moderat PgP. Oleh karena itu penyerapan dan eliminasi everolimus selanjutnya dapat dipengaruhi oleh zat yang mengganggu CYP3A4 dan / atau PgP. In vitro, everolimus adalah inhibitor kompetitif CYP3A4 dan inhibitor campuran CYP2D6.

Interaksi teoretis dan diketahui dengan inhibitor dan penginduksi CYP3A4 dan PgP yang dipilih tercantum dalam Tabel 2 di bawah ini.

Inhibitor CYP3A4 dan PgP yang meningkatkan konsentrasi everolimus

Zat yang merupakan penghambat CYP3A4 atau PgP dapat meningkatkan konsentrasi darah everolimus dengan menurunkan metabolisme atau penghabisan everolimus dari sel usus.

Penginduksi CYP3A4 dan PgP yang menurunkan konsentrasi everolimus

Zat yang menginduksi CYP3A4 atau PgP dapat menurunkan konsentrasi darah everolimus dengan meningkatkan metabolisme atau penghabisan everolimus dari sel usus.

Tabel 2 Efek zat aktif lain pada everolimus

Zat aktif menurut jenis interaksi Interaksi - Perubahan rasio rata-rata geometris AUC / Cmax everolimus (Rentang yang Diamati) Rekomendasi mengenai administrasi bersama kuat CYP3A4 / PgP inhibitor Ketokonazol Peningkatan AUC dengan faktor 15,3 (kisaran 11,2-22,5) Pengobatan bersamaan dengan Afinitor dengan inhibitor kuat tidak dianjurkan. Peningkatan Cmax dengan faktor 4,1 (kisaran 2,6-7.0) Itrakonazol, posakonazol, vorikonazol Tidak dipelajari. Peningkatan kuat dalam konsentrasi everolimus diharapkan. Telitromisin, klaritromisin Nefazodon Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Sedang CYP3A4 / PgP inhibitor Eritromisin Peningkatan AUC dengan faktor 4,4 (kisaran 2,0-12,6) Berhati-hatilah saat pemberian bersama inhibitor CYP3A4 atau PgP moderat tidak dapat dihindari. Jika pasien memerlukan pemberian bersama inhibitor CYP3A4 atau PgP moderat, pengurangan dosis hingga 5 mg / hari atau 2,5 mg / hari dapat dipertimbangkan.Namun, tidak ada data klinis yang mendukung penyesuaian dosis ini. Karena variabilitas antar subjek, penyesuaian dosis yang direkomendasikan mungkin tidak optimal pada semua individu, oleh karena itu pemantauan ketat untuk reaksi yang merugikan dianjurkan. Jika inhibitor moderat dihentikan, periode washout minimal 2-3 hari (waktu eliminasi rata-rata untuk inhibitor moderat yang paling umum) harus dipertimbangkan sebelum kembali ke dosis Afinitor yang digunakan sebelum pemberian bersama. Peningkatan Cmax dengan faktor 2.0 (kisaran 0.9-3.5) imatinib Peningkatan AUC dengan faktor 3,7 Peningkatan Cmax dengan faktor 2.2 Verapamil Peningkatan AUC dengan faktor 3,5 (kisaran 2,2-6,3) Peningkatan Cmax dengan faktor 2,3 (kisaran 1,3-3,8) Siklosporin oral Peningkatan AUC dengan faktor 2,7 (kisaran 1,5-4,7) Peningkatan Cmax dengan faktor 1,8 (kisaran 1,3-2,6) Flukonazol Tidak dipelajari. Peningkatan eksposur diharapkan. Diltiazem Dronedarone Tidak dipelajari. Peningkatan eksposur diharapkan. Amprenavir, fosamprenavir Tidak dipelajari. Peningkatan eksposur diharapkan. Jus jeruk bali atau makanan lain yang memengaruhi CYP3A4 / PgP Tidak dipelajari. Peningkatan eksposur diharapkan (efek sangat bervariasi). Kuat dan moderat penginduksi CYP3A4 Rifampisin Pengurangan AUC sebesar 63% (kisaran 0-80%) Hindari penggunaan bersamaan dengan penginduksi CYP3A4 kuat. Jika pasien memerlukan pemberian bersama penginduksi CYP3A4 kuat, peningkatan dosis Afinitor dari 10 mg / hari hingga 20 mg / hari harus dipertimbangkan, menggunakan peningkatan 5 mg atau kurang diterapkan pada hari 4 dan 8 setelah memulai pengobatan penginduksi. Dosis Afinitor ini diperkirakan menyesuaikan AUC ke kisaran yang diamati tanpa adanya penginduksi. Namun, tidak ada data klinis yang mendukung. penyesuaian dosis ini. Jika pengobatan penginduksi dihentikan, washout periode setidaknya 3-5 hari (waktu yang wajar untuk de-induksi enzim yang signifikan) harus dipertimbangkan sebelum kembali ke dosis Afinitor yang digunakan sebelum pemberian bersama. Pengurangan Cmax sebesar 58% (kisaran 10-70%) Deksametason Tidak dipelajari. Pengurangan paparan yang diharapkan. Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin Tidak dipelajari. Pengurangan paparan yang diharapkan. Efavirenz, nevirapine Tidak dipelajari. Pengurangan paparan yang diharapkan. St. John's wort (Hypericum Perforatum) Tidak dipelajari. Pengurangan eksposur yang kuat diharapkan. Persiapan yang mengandung St. John's wort tidak boleh digunakan selama pengobatan dengan everolimus.

Agen yang konsentrasi plasmanya dapat diubah oleh everolimus

Berdasarkan hasil in vitro, tidak mungkin bahwa konsentrasi sistemik yang diperoleh setelah dosis harian oral 10 mg akan menghasilkan penghambatan PgP, CYP3A4 dan CYP2D6. Namun, penghambatan CYP3A4 dan PgP di usus tidak dapat dikecualikan. Sebuah studi interaksi pada subyek sehat menunjukkan bahwa pemberian bersama midazolam dosis oral, substrat CYP3A sensitif yang divalidasi, dan everolimus menghasilkan 25% peningkatan midazolam Cmax dan 30% peningkatan AUC (0-inf) midazolam. Efeknya kemungkinan disebabkan oleh penghambatan CYP3A4 usus oleh everolimus. Oleh karena itu everolimus dapat mempengaruhi bioavailabilitas substrat CYP3A4 yang diberikan bersama secara oral. Namun, efek yang relevan secara klinis pada paparan substrat CYP3A4 yang diberikan secara oral tidak diharapkan (lihat bagian 4.4).

Pemberian bersama everolimus dan octreotide lepas lambat meningkatkan octreotide Cmin dengan rasio rata-rata geometrik (everolimus / plasebo) 1,47. Itu tidak mungkin untuk membangun efek yang signifikan secara klinis pada respon kemanjuran terhadap everolimus pada pasien dengan tumor neuroendokrin lanjut.

Pemberian bersama everolimus dan exemestane meningkatkan Cmin dan C2h dari exemestane masing-masing sebesar 45% dan 64%. Namun, tingkat kondisi mapan yang sesuai dari estradiol

(4 minggu) tidak berbeda pada kedua kelompok pengobatan. Tidak ada peningkatan efek samping terkait exemestane yang diamati pada pasien dengan kanker payudara positif reseptor hormon lanjut yang menerima kombinasi. Peningkatan kadar exemestane tidak mungkin berdampak pada kemanjuran atau keamanan.

Penggunaan bersamaan dengan penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE)

Pasien yang menggunakan ACE inhibitor sebagai terapi bersamaan (misalnya ramipril) mungkin memiliki peningkatan risiko angioedema (lihat bagian 4.4).

Vaksinasi

Afinitor dapat mempengaruhi respon imun terhadap vaksinasi dan, oleh karena itu, vaksinasi yang dilakukan selama pengobatan dengan Afinitor mungkin kurang efektif. Penggunaan vaksin hidup harus dihindari selama pengobatan dengan Afinitor (lihat bagian 4.4).Contoh vaksin hidup adalah sebagai berikut: influenza intranasal, campak, gondok, rubella, polio oral, BCG (Bacillus

Calmette-Guérin), demam kuning, cacar air, dan tipus TY21a.

04.6 Kehamilan dan menyusui

Wanita usia subur / Kontrasepsi pada pria dan wanita

Wanita usia subur harus menggunakan metode kontrasepsi yang sangat efektif (misalnya metode kontrasepsi hormonal yang tidak mengandung estrogen oral, injeksi atau implantasi, kontrasepsi berbasis progesteron, histerektomi, ligasi tuba, pantang total, metode penghalang, alat kontrasepsi [IUD], dan / atau sterilisasi wanita / pria) saat menggunakan everolimus, dan hingga 8 minggu setelah akhir pengobatan.Pasien pria tidak boleh dilarang mengandung anak.

Kehamilan

Tidak ada data yang memadai dari penggunaan everolimus pada wanita hamil Penelitian pada hewan telah menunjukkan efek toksisitas reproduksi termasuk embriotoksisitas dan foetotoksisitas (lihat bagian 5.3) Potensi risiko bagi manusia tidak diketahui.

Everolimus tidak dianjurkan selama kehamilan dan pada wanita potensi subur yang tidak menggunakan kontrasepsi.

Waktunya memberi makan

Tidak diketahui apakah everolimus diekskresikan dalam ASI. Namun, pada tikus, everolimus dan/atau metabolitnya dengan cepat masuk ke dalam susu (lihat bagian 5.3). Oleh karena itu, wanita yang diobati dengan everolimus tidak boleh menyusui.

Kesuburan

Potensi everolimus menyebabkan infertilitas pada pasien pria dan wanita tidak diketahui, namun amenore (amenore sekunder dan ketidakteraturan menstruasi lainnya) yang terkait dengan hormon luteinizing (LH) / ketidakseimbangan hormon perangsang folikel telah diamati pada pasien wanita ( FSH). Kesuburan pria dan wanita, berdasarkan temuan non-klinis, dapat terganggu oleh pengobatan dengan everolimus (lihat bagian 5.3).

04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin

Afinitor mungkin sedikit atau sedang mempengaruhi kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin. Pasien harus disarankan untuk berhati-hati saat mengemudi atau mengoperasikan mesin jika mereka mengalami kelelahan selama perawatan dengan Afinitor.

04.8 Efek yang tidak diinginkan

Ringkasan profil keamanan

Profil keamanan didasarkan pada data yang dikumpulkan dari 2.672 pasien yang diobati dengan Afinitor dalam sepuluh uji klinis, termasuk lima studi fase III acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo dan lima studi fase I dan fase II label terbuka dalam indikasi yang disetujui.

Dari kumpulan data keamanan, reaksi merugikan yang paling umum (insiden 1 / 10) adalah (dalam urutan menurun): stomatitis, ruam, kelelahan, diare, infeksi, mual, nafsu makan menurun, anemia, dysgeusia, pneumonia, edema perifer, hiperglikemia, asthenia, pruritus, penurunan berat badan, hiperkolesterolemia, epistaksis, batuk dan sakit kepala.

Reaksi merugikan Grade 3-4 yang paling sering (insiden 1 / 100 hingga perdarahan, hipofosfatemia, ruam, hipertensi, pneumonia, peningkatan alanin aminotransferase (ALT) peningkatan aspartat aminotransferase (AST) dan diabetes mellitus. derajat mengikuti versi 3.0 dan 4.03 dari CTCA.

Tabel reaksi merugikan

Tabel 3 mencantumkan kategori frekuensi reaksi merugikan yang dilaporkan dalam analisis gabungan untuk data keamanan. Reaksi merugikan dicantumkan oleh kelas organ sistem MedDRA dan kategori frekuensi. Kategori frekuensi ditentukan dengan menggunakan konvensi berikut: sangat umum (≥1 / 10); umum (≥1 / 100,

Tabel 3 Efek samping yang dilaporkan dalam studi klinis

Infeksi dan infestasi Sangat umum Infeksi a, * Gangguan pada darah dan sistem limfatik Sangat umum Anemia umum Trombositopenia, neutropenia, leukopenia, limfopenia Luar biasa Pansitopenia Langka Aplasia sel darah merah murni Gangguan sistem kekebalan tubuh Luar biasa Hipersensitivitas Gangguan metabolisme dan nutrisi Sangat umum Nafsu makan menurun, hiperglikemia, hiperkolesterolemia umum Hipertrigliseridemia, hipofosfatemia, diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipokalemia, dehidrasi, hipokalsemia Gangguan jiwa umum Insomnia Gangguan sistem saraf Sangat umum Dysgeusia, sakit kepala Luar biasa Ageusia Gangguan mata umum Edema kelopak mata Luar biasa Konjungtivitis Patologi jantung Luar biasa Gagal jantung kongestif Patologi vaskular umum Perdarahan b, hipertensi Luar biasa Pembilasan, trombosis vena dalam Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum Sangat umum Pneumonia c, epistaksis, batuk umum Dispnea Luar biasa Hemoptisis, emboli paru Langka Sindrom kesulitan pernapasan akut Gangguan gastrointestinal Sangat umum Stomatitis d, diare, mual umum Muntah, mulut kering, sakit perut, radang mukosa, sakit mulut, dispepsia, disfagia Gangguan Hepatobilier umum Peningkatan aspartat aminotransferase, peningkatan alanine aminotransferase Gangguan kulit dan jaringan subkutan Sangat umum Ruam, gatal umum Kulit kering, kelainan kuku, alopecia ringan, jerawat, eritema, onikoklastik, sindrom erythrodysaesthesia palmar-plantar, pengelupasan kulit, lesi kulit Langka Angioedema Gangguan muskuloskeletal dan jaringan penghubung umum Artralgia Gangguan ginjal dan saluran kemih umum Proteinuria *, kreatinin darah meningkat, gagal ginjal * Luar biasa Peningkatan buang air kecil di siang hari, gagal ginjal akut Penyakit pada sistem reproduksi dan payudara umum Menstruasi tidak teratur Luar biasa Amerorrea Gangguan umum dan kondisi tempat administrasi Sangat umum Kelelahan, asthenia, edema perifer umum pireksia Luar biasa Nyeri dada non-jantung, memperlambat penyembuhan luka Tes diagnostik Sangat umum Penurunan berat badan * Lihat juga sub-bagian "Deskripsi efek samping yang dipilih" a Mencakup semua reaksi dalam kelas organ sistem "infeksi dan infestasi" termasuk pneumonia (umum), infeksi saluran kemih; bronkitis (jarang), herpes zoster, sepsis, abses, dan kasus infeksi oportunistik yang terisolasi.. aspergillosis, kandidiasis, pneumocystis jirovecii ( carinii) pneumonia (PJP, PCP) dan hepatitis B (lihat juga bagian 4.4)] dan miokarditis virus (jarang) b Termasuk berbagai peristiwa pendarahan dari situs berbeda yang tidak terdaftar satu per satu c Termasuk pneumonia (umum), penyakit paru interstisial, infiltrasi paru dan (jarang) perdarahan alveolar paru, toksisitas paru, dan alveolitis d Termasuk (sangat umum) stomatitis, (umum) stomatitis aphthous, ulserasi mulut dan lidah dan (jarang) glossodynia dan glossitis e Frekuensi berdasarkan jumlah wanita berusia 10 hingga 55 tahun dalam data yang dikumpulkan

Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih

Dalam uji klinis dan laporan spontan pasca pemasaran, everolimus telah dikaitkan dengan kasus reaktivasi hepatitis B yang parah, termasuk hasil yang fatal. Reaktivasi infeksi adalah peristiwa yang diharapkan selama periode imunosupresi.

Dalam studi klinis dan laporan spontan pasca pemasaran, everolimus telah dikaitkan dengan kejadian gagal ginjal (termasuk kasus fatal) dan proteinuria. Pemantauan fungsi ginjal dianjurkan (lihat bagian 4.4).

Dalam studi klinis dan laporan spontan pasca pemasaran, everolimus telah dikaitkan dengan kasus amenore (amenore sekunder dan ketidakteraturan menstruasi lainnya).

Dalam uji klinis dan laporan spontan pasca pemasaran, everolimus telah dikaitkan dengan kasus pneumonia pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), beberapa dengan hasil yang fatal (lihat bagian 4.4).

Dalam studi klinis dan dalam laporan spontan pasca pemasaran, angioedema telah dilaporkan dengan atau tanpa penggunaan ACE inhibitor secara bersamaan (lihat bagian 4.4).

pasien lanjut usia

Dalam kumpulan data keamanan, 37% pasien yang diobati dengan Afinitor berusia 65 tahun.Jumlah pasien dengan reaksi merugikan yang menyebabkan penghentian obat lebih tinggi pada pasien 65 tahun (20% vs 13%) reaksi merugikan umum yang menyebabkan penghentian obat adalah pneumonia (termasuk penyakit paru interstisial), stomatitis, kelelahan dan dispnea.

Pelaporan dugaan reaksi merugikan

Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat / risiko produk obat. Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional. di "Lampiran V .

04.9 Overdosis

Pengalaman overdosis pada manusia sangat terbatas. Dosis tunggal hingga 70 mg telah diberikan dengan tolerabilitas akut yang dapat diterima. Dalam semua kasus overdosis, tindakan suportif umum harus diambil.

05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS

05.1 Sifat farmakodinamik

Kelompok farmakoterapi: agen antineoplastik, agen antineoplastik lainnya, inhibitor protein kinase.

Kode ATC: L01XE10.

Mekanisme aksi

Everolimus adalah penghambat selektif mTOR (target mamalia rapamycin). mTOR adalah kunci serin-treonin kinase yang aktivitasnya diketahui diregulasi dalam banyak kanker manusia. Everolimus mengikat protein intraseluler FKBP-12, membentuk kompleks yang menghambat aktivitas kompleks mTOR-1 (mTORC1). Penghambatan jalur pensinyalan mTORC1 mengganggu translasi dan sintesis protein dengan mengurangi aktivitas protein ribosomal kinase S6 (S6K1) dan faktor pemanjangan translasi eukariotik 4E binding protein (4EBP-1) yang mengatur protein yang terlibat dalam siklus sel, angiogenesis dan glikolisis.S6K1 diyakini memfosforilasi domain fungsional 1 dari aktivasi reseptor estrogen, yang bertanggung jawab untuk aktivasi reseptor yang tidak bergantung pada ligan. Everolimus mengurangi tingkat faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), yang mempotensiasi proses angiogenik tumor. Everolimus adalah penghambat kuat pertumbuhan dan proliferasi sel kanker, sel endotel, fibroblas, dan sel otot polos yang terkait dengan pembuluh darah dan telah terbukti mengurangi glikolisis pada tumor padat. in vitro Dan in vivo.

Kemanjuran dan keamanan klinis

Kanker payudara stadium lanjut dengan status reseptor hormon positif

Studi BOLERO-2 (CRAD001Y2301), acak, double-blind, multicenter Fase III Afinitor + exemestane versus plasebo + exemestane, dilakukan pada wanita pascamenopause dengan reseptor hormon positif, kanker payudara HER2 / neu negatif pada stadium lanjut dengan kekambuhan atau perkembangan setelah terapi letrozole atau anastrozole sebelumnya. Pengacakan dikelompokkan berdasarkan sensitivitas yang terdokumentasi terhadap terapi hormon sebelumnya dan dengan adanya metastasis viseral. Sensitivitas terhadap terapi hormon sebelumnya didefinisikan sebagai manfaat klinis yang terdokumentasi (respon lengkap [CR], respons parsial [PR], penyakit stabil 24 minggu) terhadap setidaknya satu terapi hormon sebelumnya dalam pengaturan lanjutan atau setidaknya 24 bulan terapi hormon adjuvant sebelum timbulnya kekambuhan.

Titik akhir utama untuk penelitian ini adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) sebagaimana dinilai oleh RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), berdasarkan penilaian penyidik (penilaian radiologi lokal).Analisis pendukung untuk PFS didasarkan pada tinjauan radiologis terpusat yang independen.

Titik akhir sekunder termasuk kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS), tingkat respon objektif, tingkat manfaat klinis, profil keamanan, perubahan kualitas hidup (QoL), dan waktu untuk memburuknya status kinerja kelompok Eastern Cooperative Oncology (ECOG) PS.

Sebanyak 724 pasien diacak dalam rasio 2: 1 untuk everolimus (10 mg setiap hari) + exemestane (25 mg setiap hari) (n = 485) atau plasebo + exemestane (25 mg setiap hari) (n = 239). Pada saat analisis OS terakhir, durasi rata-rata pengobatan everolimus adalah 24,0 minggu (kisaran 1,0-199,1 minggu). Durasi rata-rata pengobatan dengan exemestane adalah 29,5 minggu (1,0-199,1) lebih lama pada kelompok everolimus + exemestane dibandingkan dengan 14,1 minggu (1,0-156.0) pada kelompok plasebo + exemestane.

Hasil efikasi untuk titik akhir primer diperoleh dari analisis PFS akhir (lihat Tabel 4).Pasien di kelompok plasebo + exemestane tidak menyeberang ke everolimus pada saat perkembangan.

Tabel 4 Hasil efikasi BOLERO-2

Analisis Afinitora n = 485 Plasebo n = 239 Tingkat bahaya nilai p Kelangsungan hidup bebas perkembangan rata-rata (bulan) (95% CI) Tinjauan radiologis penyelidik 7,8 (6,9 - 8,5) 3,2 (2,8 - 4,1) 0,45 (0,38 - 0,54) Tinjauan radiologis independen 11,0 (9,7 - 15,0) 4,1 (2,9 - 5,6) 0,38 (0,31 - 0,48) Kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata (bulan) (95% CI) Kelangsungan hidup rata-rata secara keseluruhan 31,0 (28,0 - 34,6) 26,6 (22,6 - 33,1) 0,89 (0,73 - 1,10) 0,1426 Respon keseluruhan terbaik (%) (95% CI) Tingkat Respons Objektif b 12,6% (9,8 - 15,9) 1,7% (0,5 - 4,2) n / iklan Tingkat manfaat klinis c 51,3% (46,8 - 55,9) 26,4% (20,9 - 32,4) n / iklan ke Lebih exemestane b Tingkat respons objektif = proporsi pasien dengan respons lengkap atau sebagian c Tingkat manfaat klinis = proporsi pasien dengan respons lengkap atau sebagian atau penyakit stabil 24 minggu d Tidak berlaku dan nilai p diperoleh dengan uji Cochran-Mantel-Haenszel yang tepat menggunakan uji permutasi Cochran-Armitage versi berlapis.

Perkiraan efek pengobatan pada PFS didukung oleh analisis subkelompok PFS yang direncanakan berdasarkan penilaian penyidik. Efek positif pengobatan dengan everolimus + exemestane versus plasebo + exemestane dengan perkiraan rasio bahaya mulai dari 0,25 hingga 0,60.

Tidak ada perbedaan yang diamati pada kedua lengan dari waktu ke waktu hingga 5% memburuknya skor domain global dan fungsional QLQ-C30.

Tumor neuroendokrin lanjut asal pankreas (pNET)

Studi fase III, multisenter, acak, double-blind, RADIANT-3 (CRAD001C2324) tentang Afinitor plus perawatan suportif terbaik (BSC) versus plasebo plus BSC pada pasien dengan pNET lanjut, menunjukkan manfaat klinis Afinitor yang signifikan secara statistik dibandingkan dengan plasebo dengan 2,4 kali lipat perpanjangan kelangsungan hidup bebas perkembangan median (PFS) (11,04 bulan versus 4,6 bulan), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p

RADIANT-3 mendaftarkan pasien dengan tumor neuroendokrin lanjut yang berdiferensiasi baik atau sedang yang berasal dari pankreas (pNET) yang penyakitnya telah berkembang dalam 12 bulan sebelumnya. Pengobatan dengan analog somatostatin diizinkan sebagai bagian dari BSC.

Titik akhir utama dari penelitian ini adalah PFS yang dinilai menurut kriteria Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). Mengikuti perkembangan yang didokumentasikan secara radiologis, dokter dapat membuka kode pengacakan pasien. Pasien dengan plasebo kemudian dapat diobati dengan Afinitor dalam label terbuka.

Titik akhir sekunder termasuk profil keamanan, tingkat respons objektif, durasi respons, dan kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS).

Secara total, 410 pasien diacak, dalam rasio 1: 1, untuk menerima Afinitor 10 mg / hari (n = 207) atau plasebo (n = 203). Demografi seimbang (usia rata-rata 58, 55% laki-laki, 78,5% Kaukasia). Lima puluh delapan persen pasien di kedua lengan telah menerima terapi sistemik sebelumnya. Durasi rata-rata pengobatan buta dalam penelitian ini adalah 37,8 minggu (kisaran 1,1-129,9 minggu) untuk pasien yang menerima everolimus dan 16,1 minggu (kisaran 0,4-147,0 minggu) bagi mereka yang menerima plasebo.

Setelah perkembangan penyakit atau membuka studi buta, 172 dari 203 pasien (84,7%) yang awalnya diacak ke plasebo beralih ke pengobatan label terbuka dengan Afinitor.Durasi rata-rata pengobatan label terbuka adalah 47,7 minggu di antara semua pasien; 67,1 minggu di 53 pasien diacak ke everolimus yang beralih ke label terbuka everolimus dan 44,1 minggu di 172 pasien diacak ke plasebo yang beralih ke label terbuka everolimus.

Tabel 5 RADIANT-3 - Hasil Khasiat

Populasi Afinitor n = 207 Plasebo n = 203 Rasio bahaya (95% CI) nilai p Kelangsungan hidup bebas perkembangan rata-rata (bulan) (95% CI) Tinjauan radiologis penyelidik 11,04 (8,41 - 13,86) 4,60 (3,06 - 5,39) 0,35 (0,27 - 0,45) Tinjauan radiologis independen 13,67 (11,17 - 18,79) 5,68 (5,39 - 8,31) 0,38 (0,28 - 0,51) Kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata (bulan) (95% CI) Kelangsungan hidup rata-rata secara keseluruhan 44,02 37,68 0,94 0,300

Tumor neuroendokrin yang berasal dari saluran cerna atau paru

Studi RADIANT-4 fase III, multisenter, acak, double-blind (studi CRAD001T2302) dari Afinitor plus perawatan suportif terbaik (BSC) versus plasebo plus BSC dilakukan pada pasien dengan tumor neuroendokrin asal gastrointestinal atau paru, berdiferensiasi baik (Grade 1 atau Derajat 2) tidak berfungsi, tidak dapat dioperasi atau metastasis tanpa gejala masa lalu atau aktif yang berhubungan dengan sindrom karsinoid.

Titik akhir utama dari penelitian ini adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) yang dinilai menurut kriteria Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), berdasarkan tinjauan radiologi independen. Analisis suportif PFS didasarkan pada tinjauan radiologis dari penyidik setempat. Titik akhir sekunder termasuk kelangsungan hidup keseluruhan (OS), tingkat respons keseluruhan, tingkat pengendalian penyakit, keamanan, perubahan kualitas hidup (FACT-G), dan waktu untuk kemunduran dalam WHO PS (status kinerja Organisasi Kesehatan Dunia).

Secara total, 302 pasien diacak dalam rasio 2: 1 untuk menerima baik everolimus (10 mg setiap hari) (n = 205) atau plasebo (n = 97). Demografi dan karakteristik penyakit umumnya seimbang (usia rata-rata 63 tahun [kisaran 22-86], 76% Kaukasia, penggunaan analog somatostatin sebelumnya [SSA]). Durasi rata-rata pengobatan buta adalah 40,4 minggu untuk pasien yang menerima Afinitor dan 19,6 minggu untuk mereka yang menerima plasebo. Pasien di kelompok plasebo tidak beralih ke everolimus pada saat perkembangan.

Hasil efikasi untuk titik akhir primer diperoleh dari analisis PFS akhir (lihat Tabel 6).

Tabel 6 RADIANT-4 - Hasil kelangsungan hidup bebas perkembangan

Populasi Afinitor n = 205 Plasebo n = 97 Rasio bahaya (95% CI) nilai p Kelangsungan hidup bebas perkembangan rata-rata (bulan) (95% CI) Tinjauan radiologis independen 11,01 3,91 0,48 Tinjauan radiologis penyelidik 13,96 5,45 0,39 nilai p satu sisi dari uji log-rank bertingkat

Dalam analisis suportif, efek pengobatan positif diamati pada semua subkelompok dengan pengecualian subkelompok pasien dengan ileus sebagai lokasi tumor primer (ileus: HR = 1,22 [95% CI: 0,56-2,65]; non-ileus: HR = 0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; paru-paru: HR = 0,43 [95% CI: 0,24-0,79]).

Analisis interim OS yang direncanakan sebelumnya setelah 101 kematian (dari 191 diperlukan untuk analisis akhir) dan 33 bulan masa tindak lanjut mendukung kelompok everolimus, namun tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik yang diamati pada OS (HR = 0,73 [95] % CI: 0,48-1,11; p = 0,071]).

Tidak ada perbedaan yang diamati pada kedua kelompok antara waktu untuk penurunan definitif pada PS WHO (≥1 poin) dan waktu untuk penurunan kualitas hidup definitif (skor total FACT-G 7 poin).

Karsinoma sel ginjal lanjut

Studi RECORD-1 (CRAD001C2240), fase III, internasional, multisenter, acak, double-blind, untuk membandingkan everolimus 10 mg / hari versus plasebo, kedua perawatan dalam kombinasi dengan perawatan suportif terbaik, dilakukan pada pasien dengan karsinoma sel ginjal metastatik yang telah berkembang selama atau setelah terapi dengan VEGFR-TKI (inhibitor tirosin kinase reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular: sunitinib, sorafenib, atau keduanya). Terapi sebelumnya dengan bevacizumab dan interferon-alpha juga diperbolehkan. Pasien dikelompokkan menurut kriteria prognostik Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (kelompok risiko yang menguntungkan vs. intermediat vs. tidak menguntungkan) dan terapi antikanker sebelumnya vs. 2 VEGFR-TKI sebelumnya).

Titik akhir primer adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan, didokumentasikan menggunakan kriteria Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) dan dinilai dengan tinjauan terpusat independen yang dibutakan. Titik akhir sekunder termasuk profil keamanan, tingkat respons tumor objektif, kelangsungan hidup secara keseluruhan, gejala terkait penyakit dan kualitas hidup. Mengikuti perkembangan yang didokumentasikan secara radiologis, dokter dapat membuka kode pengacakan pasien: pasien dengan plasebo kemudian dapat diobati dengan everolimus 10 mg / hari secara terbuka. L "Komite Pemantau Data Independen (Dewan Kontrol Data Independen) merekomendasikan agar penelitian dihentikan pada saat analisis sementara kedua karena titik akhir primer telah terpenuhi.

Secara total, 416 pasien diacak, dalam rasio 2: 1, untuk menerima Afinitor (n = 277) atau plasebo (n = 139). Demografi seimbang (usia rata-rata dikumpulkan [61 tahun; kisaran 27-85], 78% laki-laki, 88% Kaukasia, jumlah terapi VEGFR-TKI sebelumnya [1-74%, 2-26%]). Durasi rata-rata pengobatan buta dalam penelitian ini adalah 141 hari (kisaran 19-451) untuk pasien yang menerima everolimus dan 60 hari (kisaran 21-295) bagi mereka yang menerima plasebo.

Afinitor lebih unggul daripada plasebo pada titik akhir utama kelangsungan hidup bebas perkembangan, dengan pengurangan signifikan secara statistik sebesar 67% dalam risiko perkembangan atau kematian (lihat Tabel 7).

Tabel 7 REKAM-1 - Hasil kelangsungan hidup bebas perkembangan

Populasi n Afinitor n = 277 Plasebo n = 139 Rasio bahaya (95% CI) P. Kelangsungan hidup bebas perkembangan rata-rata (bulan) (95% CI) Analisis utama Semua (tinjauan terpusat independen yang dibutakan) 416 4,9 (4,0-5,5) 1,9 (1,8-1,9) 0,33 (0,25-0,43) Analisis suportif / sensitivitas Semua (peninjauan penyelidik lokal) 416 5,5 (4,6-5,8) 1,9 (1,8-2,2) 0,32 (0,25-0,41) Kriteria Risiko Prognostik MSKCC (Blinded Independent Central Review) Risiko yang menguntungkan 120 5,8 (4,0-7,4) 1,9 (1,9-2,8) 0,31 (0,19-0,50) Risiko menengah 235 4,5 (3,8-5,5) 1,8 (1,8-1,9) 0,32 (0,22-0,44) Risiko yang tidak menguntungkan 61 3,6 (1,9-4,6) 1,8 (1,8-3,6) 0,44 (0,22-0,85) 0,007 tes log-rank bertingkat

Tingkat PFS 6 bulan adalah 36% untuk Afinitor versus 9% untuk plasebo.

Respon tumor objektif yang dikonfirmasi diamati pada 5 pasien (2%) yang diobati dengan Afinitor, sementara tidak ada respons yang diamati pada pasien yang diobati dengan plasebo. Oleh karena itu, keuntungan kelangsungan hidup bebas perkembangan terutama mencerminkan populasi dengan stabilisasi penyakit (sesuai dengan 67% dari kelompok pengobatan Afinitor).

Tidak ada perbedaan terkait pengobatan yang signifikan secara statistik yang dicatat dalam kaitannya dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan (rasio bahaya 0,87; interval kepercayaan: 0,65-1,17; p = 0,177). Mengganti pasien yang diberi plasebo ke label terbuka Afinitor setelah perkembangan penyakit memengaruhi penentuan setiap perbedaan terkait pengobatan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan.

Populasi pediatrik

European Medicines Agency telah melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil studi dengan Afinitor di semua subset populasi pediatrik untuk tumor neuroendokrin yang berasal dari pankreas, tumor toraks neuroendokrin, dan karsinoma sel ginjal (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).

05.2 Sifat farmakokinetik

Penyerapan

Pada pasien dengan tumor padat stadium lanjut, konsentrasi puncak (Cmax) everolimus dicapai rata-rata 1 jam setelah pemberian everolimus 5 dan 10 mg / hari puasa atau dengan camilan ringan bebas lemak. Cmax adalah dosis proporsional antara 5 dan 10 mg. Everolimus adalah substrat dan inhibitor moderat PgP.

Efek makanan

Pada subyek sehat, makanan tinggi lemak mengurangi everolimus 10 mg paparan sistemik (diukur sebagai AUC) sebesar 22% dan konsentrasi plasma puncak C sebesar 54%.Makanan rendah lemak mengurangi AUC sebesar 32%,% dan Cmax 42%. Makanan, bagaimanapun, tidak memiliki efek yang jelas pada profil waktu konsentrasi fase pasca-penyerapan.

Distribusi

Rasio darah-ke-plasma everolimus, yang bergantung pada konsentrasi dalam kisaran 5 hingga 5.000 ng / mL, berkisar antara 17% hingga 73%. Pada pasien kanker yang diobati dengan everolimus 10 mg / hari, sekitar 20% konsentrasi everolimus dalam darah lengkap terbatas pada plasma. Pengikatan protein plasma sekitar 74% pada subyek sehat dan pada pasien dengan gangguan hati sedang. Pada pasien dengan tumor padat stadium lanjut, Vd adalah 191 l di kompartemen sentral dan 517 l di kompartemen perifer.

Biotransformasi

Everolimus adalah substrat CYP3A4 dan PgP. Setelah pemberian oral, everolimus adalah komponen sirkulasi utama dalam darah manusia. Enam metabolit utama everolimus telah diidentifikasi dalam darah manusia, termasuk tiga metabolit monohidroksilasi, dua produk yang dibentuk oleh pembukaan hidrolitik cincin siklik, dan everolimus fosfatidilkolin terkonjugasi. Metabolit ini juga telah diidentifikasi pada spesies hewan yang digunakan dalam studi toksisitas. sekitar 100 kali lebih sedikit aktivitas dari everolimus. Oleh karena itu Everolimus dianggap berkontribusi sebagian besar aktivitas farmakologis secara keseluruhan.

Eliminasi

Rata-rata pembersihan oral (CL / F) everolimus setelah dosis 10 mg / hari pada pasien dengan tumor padat lanjut adalah 24,5 L / jam. Waktu paruh eliminasi rata-rata everolimus adalah sekitar 30 jam.

Tidak ada studi ekskresi khusus yang dilakukan pada pasien kanker; namun, data dari penelitian pada pasien transplantasi tersedia. Setelah pemberian dosis tunggal everolimus radioaktif dalam kombinasi dengan siklosporin, 80% radioaktivitas ditemukan dalam tinja, sedangkan 5% diekskresikan dalam urin.Produk induk tidak terdeteksi dalam urin dan tinja.

Farmakokinetik kondisi mapan

Setelah pemberian everolimus pada pasien dengan tumor padat stadium lanjut, keadaan tunak AUC0- adalah dosis proporsional pada kisaran dosis 5 sampai 10 mg / hari. Steady state dicapai dalam waktu dua minggu. Cmax adalah dosis proporsional antara 5 dan 10 mg. Tmax tercapai 1-2 jam setelah pemberian dosis Pada kondisi mapan, AUC0-? itu secara signifikan berkorelasi dengan tingkat darah palung.

Kategori khusus pasien

Gangguan hati

Keamanan, tolerabilitas dan farmakokinetik everolimus dievaluasi dalam dua studi dosis tunggal tablet Afinitor oral pada 8 dan 34 subjek dengan gangguan fungsi hati dibandingkan dengan subjek dengan fungsi hati normal.

Pada penelitian pertama, rerata AUC everolimus pada 8 subjek dengan gangguan hati sedang (Child-Pugh B) adalah dua kali lipat dari 8 subjek dengan fungsi hati normal.

Pada penelitian kedua yang melibatkan 34 subjek dengan derajat gangguan hati yang bervariasi, dibandingkan dengan subjek dengan fungsi hati normal, terjadi peningkatan paparan (AUC0-inf) 1,6 kali lipat, 3,3 kali lipat dan 3,6 kali lipat untuk subjek dengan gangguan hati ringan (AUC0-inf). -Pugh A), gangguan hati sedang (Child-Pugh B) dan berat (Child-Pugh C), masing-masing.

Simulasi farmakokinetik dosis ganda mendukung rekomendasi dosis pada subjek dengan gangguan hati, berdasarkan status Child-Pugh mereka.

Berdasarkan hasil kedua penelitian tersebut, penyesuaian dosis dianjurkan untuk pasien dengan gangguan hati (lihat bagian 4.2 dan 4.4).

Gangguan ginjal

Dalam analisis farmakokinetik populasi pada 170 pasien dengan tumor padat lanjut, tidak ada pengaruh signifikan dari bersihan kreatinin (25-178 ml / menit) pada everolimus CL / F. (kisaran bersihan kreatinin: 11-107 ml / menit) tidak mempengaruhi farmakokinetik everolimus pada pasien transplantasi.

pasien lanjut usia

Dari penilaian farmakokinetik populasi pada pasien kanker, tidak ada pengaruh signifikan usia (27-85 tahun) pada pembersihan oral everolimus.

etnis

Pada pasien kanker Jepang dan Kaukasia dengan fungsi hati yang serupa, klirens oral (CL/F) serupa. Dari analisis farmakokinetik populasi, CL/F rata-rata 20% lebih tinggi pada pasien transplantasi kulit hitam.

05.3 Data keamanan praklinis

Profil keamanan praklinis everolimus dievaluasi pada tikus, tikus, babi, monyet dan kelinci. Organ target utama yang diidentifikasi pada berbagai spesies hewan adalah organ reproduksi jantan dan betina (degenerasi tubulus testis, penurunan kandungan sperma di epididimis dan atrofi rahim); paru-paru (makrofag alveolar meningkat) pada tikus dan mencit; pankreas (degranulasi dan vakuolasi sel eksokrin pada monyet dan babi, masing-masing, dan degenerasi sel pulau pada monyet), dan mata (opacity dari garis jahitan lenticular anterior) hanya pada tikus. Perubahan ginjal kecil diamati pada tikus (eksaserbasi lipofuscin terkait usia di epitel tubulus, peningkatan hidronefrosis) dan pada tikus (eksaserbasi lesi yang mendasari). Tidak ada indikasi toksisitas ginjal pada monyet atau babi.

Penyakit latar belakang yang terjadi secara spontan (miokarditis kronis pada tikus, infeksi virus Coxsackie plasma dan jantung pada monyet, infestasi coccidial pada saluran pencernaan pada anak babi, lesi kulit pada tikus dan monyet) tampaknya diperburuk oleh pengobatan dengan everolimus. Temuan tersebut biasanya telah diamati dengan adanya tingkat paparan sistemik dalam kisaran terapeutik atau di atas, kecuali pada tikus, di mana, karena distribusi jaringan yang tinggi, temuan tersebut muncul di bawah paparan terapeutik.

Dalam studi kesuburan pria tikus, morfologi testis dipengaruhi pada dosis 0,5 mg / kg atau lebih tinggi dan motilitas sperma, jumlah sperma, dan kadar testosteron plasma berkurang menjadi 5 mg / kg. , nilai yang mengarah pada penurunan kesuburan pria . Tidak ada bukti reversibilitas.

Dalam studi reproduksi hewan, tidak ada perubahan dalam kesuburan wanita. Namun, dosis oral everolimus 0,1 mg / kg pada tikus betina (sekitar 4% dari AUC0-24h pada pasien yang menerima dosis harian 10 mg) mengakibatkan peningkatan hilangnya embrio pra-implantasi.

Everolimus melintasi plasenta dan telah terbukti menjadi racun bagi janin. Pada tikus, everolimus menyebabkan embriotoksisitas dan toksisitas janin, bermanifestasi sebagai kematian dan penurunan berat badan janin dengan adanya paparan sistemik di bawah kisaran terapeutik.Insiden perubahan kerangka dan malformasi pada 0,3 dan 0,9 mg / kg (celah tulang dada) adalah ditingkatkan. Pada kelinci, embriotoksisitas dimanifestasikan oleh peningkatan resorpsi tertunda.

Studi genotoksisitas, mengevaluasi semua aspek utama genotoksisitas, tidak menunjukkan bukti aktivitas klastogenik atau mutagenik. Pemberian everolimus hingga 2 tahun tidak menunjukkan potensi onkogenik pada tikus dan tikus hingga dosis tertinggi yang sesuai dengan 3,9 dan 0,2 kali paparan sistemik klinis yang diharapkan, masing-masing.