Imunoterapi untuk Penyakit Alzheimer

. Imunoterapi terbukti menjadi strategi pengobatan yang berpotensi menjanjikan, berdasarkan neuropatologi manusia dan studi praklinis.

Imunoterapi: target terapeutik

Terlepas dari upaya penelitian, mekanisme pasti yang mengarah ke penyakit Alzheimer (AD) sebagian besar masih belum diketahui: ini merupakan batasan untuk identifikasi target terapi yang mungkin untuk imunisasi yang efektif dalam mencegah atau memodifikasi penyakit.

Perkembangan penyakit ini tidak diketahui dengan baik, tetapi diperkirakan setidaknya sebagian dan untuk beberapa bentuk DA terkait dengan perubahan metabolisme protein -amiloid dan tau yang bermanifestasi sebagai akumulasi plak -amiloid dan neurofibrillary tangles of tau (NFT) di otak.

Selama dekade terakhir, banyak upaya telah dilakukan oleh perusahaan farmasi untuk menghilangkan fragmen -amiloid peptida (Aβ) dari otak pasien dengan penyakit Alzheimer dengan pemberian:

antigen Aβ (vaksinasi aktif): pasien menerima suntikan antigen yang sama;
Antibodi anti-Aβ (vaksinasi pasif): antibodi monoklonal (mAb) digunakan untuk melawan berbagai bagian peptida -amiloid (larut, mengendap, oligomer).

mampu menyebabkan pengurangan akumulasi -amiloid pada tikus transgenik, yang mengembangkan kelebihan prekursor protein APP (Amyloid Precursor Protein).

Juga pada model hewan, telah ditunjukkan bahwa pemberian vaksin dan imunoterapi pasif (istilah yang digunakan ketika sel-sel imun efektor teraktivasi spesifik secara langsung diinfuskan ke pasien, dan tidak diinduksi atau diperluas dalam organisme), menyebabkan peningkatan kinerja kognitif dalam kaitannya dengan peningkatan pembersihan deposit plak amiloid.

Catatan. Clearance, dalam farmakologi, menunjukkan volume virtual plasma yang dimurnikan dari zat "x" tertentu dalam satuan waktu.

Studi yang diperoleh dengan pencitraan otak (khususnya dengan tomografi emisi positron, PET) menunjukkan bahwa di antara peserta dalam uji klinis imunoterapi pasif dengan antibodi anti-Aβ, ada pengurangan ligan amiloid setelah 18 bulan. Ini menunjukkan potensi untuk mengurangi jumlah plak-deposit atau -amiloid larut di otak pasien Alzheimer.

Sampai saat ini, mengidentifikasi varian antibodi yang mampu menghilangkan akumulasi amiloid yang menjadi ciri penyakit Alzheimer, tetapi dengan sedikit efek samping, tetap menjadi tujuan yang harus dikejar.

Imunoterapi untuk Penyakit Alzheimer

Shutterstock

Sejauh aspek terapeutik yang bersangkutan, berikut ini dibedakan:

Imunoterapi aktif: melibatkan stimulasi sistem kekebalan tubuh untuk mendapatkan respons antibodi langsung terhadap protein Aβ. Dengan kata lain, itu adalah vaksin untuk penyakit Alzheimer.
Imunoterapi pasif: seperti disebutkan di atas, terdiri dari pengenalan antibodi anti-amiloid yang sudah ada, yang bertujuan mencegah pembentukan plak A atau meningkatkan eliminasinya.

seiring bertambahnya usia. Selanjutnya, diamati bahwa kehilangan memori ini tidak terkait dengan deposit protein amiloid.

Untuk alasan ini, pengembangan strategi untuk vaksin baru pada penyakit Alzheimer mewakili area yang luas dan terus berkembang di bidang penelitian. Namun, pendekatan yang dilakukan dalam banyak kasus terus memiliki tujuan "aktivasi sel B ( melalui imunisasi aktif) dan kemudian produksi antibodi spesifik (menggunakan imunisasi pasif).

Mengingat respon positif dari pengujian hewan, pengujian vaksin pada pasien dengan penyakit Alzheimer juga telah dimulai. Vaksin, yang dikenal sebagai AN1792, digunakan pada sampel pasien dengan demensia ringan hingga sedang yang diobati dengan satu atau lebih dosis. Pengamatan pertama adalah temuan dari respon antibodi variabel, di mana beberapa pasien ini tidak mengembangkan hasil yang cukup terhadap antigen. Untuk alasan ini, di tengah uji klinis, penambahan adjuvant, QS-21, untuk meningkatkan respons terhadap vaksin. Pada fase I perkembangan klinis, sebagian besar pasien menghasilkan antibodi terhadap Aβ, meskipun dengan titer yang berbeda, dan tidak ada efek samping yang terjadi.

Sayangnya, setelah keberhasilan penelitian ini pada tahun 2001 selama fase II, mengikuti perkembangan meningoensefalopati aseptik (reaksi inflamasi sistem saraf pusat terhadap vaksin) pada sekelompok pasien (6%), uji klinis dihentikan. .

Meskipun penghentian awal uji coba untuk kasus ensefalitis selama uji klinis fase-II, para peneliti terus memantau pasien yang terdaftar dalam penelitian, mengukur respons antibodi mereka dengan hasil yang menjanjikan.

Tindak lanjut pasien yang diimunisasi dengan tes untuk menilai fungsi kognitif menunjukkan bahwa pada tahun setelah perkembangan respons antibodi terhadap vaksin, pasien menunjukkan penurunan kognitif yang lebih sedikit daripada pasien yang tidak memiliki jumlah antibodi yang terdeteksi. , beberapa dari pasien ini , setelah pengobatan awal yang kemudian dihentikan, menunjukkan stabilitas tertentu di tahun-tahun berikutnya, ini menunjukkan bahwa pendekatan imunoterapi mungkin masih terbukti bermanfaat, meskipun kemungkinan reaksi merugikan disorot. Akhirnya, hasil biopsi post mortem menunjukkan bahwa ada tanda penurunan deposisi Aβ pada beberapa pasien, serta penurunan signifikan deposisi plak di beberapa daerah kortikal.Plak residu menunjukkan penampilan tertentu yang menunjukkan fagositosis mikroglia.

vaksinasi aktif (bertanggung jawab atas efek samping vaksin), sambil mempertahankan aktivitas biologis penting yang terkait dengan kemanjuran pada endapan amiloid.
Karena respons vaksin yang rendah yang diamati dalam berbagai uji klinis yang dilakukan, dan timbulnya berbagai efek samping yang bergantung pada sel T, banyak ilmuwan telah mulai mengevaluasi perawatan imunoterapi pasif dengan antibodi monoklonal anti-amiloid.
Studi pertama yang dilakukan pada model hewan untuk penyakit Alzheimer menunjukkan bahwa setelah pemberian antibodi anti-amiloid intrakranial, perubahan dapat diamati pada akumulasi amiloid dan dalam aktivasi mikroglia (sel yang, bersama dengan neuron, membentuk sistem saraf), dalam waktu yang cukup cepat, misalnya, dalam seminggu, di mana pemberian antibodi dilakukan, ada daerah otak yang "dibersihkan" dari akumulasi amiloid dan antibodi bebas.
Kemanjuran imunoterapi pasif pada hewan dengan deposit amiloid, di mana pemberian antibodi sistemik dilakukan, kemudian diverifikasi. Hewan-hewan ini diberikan administrasi sistemik pada "usia 18-22 bulan, yang sesuai dengan" usia 65-75 tahun pada manusia. Penurunan plak kompak 90% diamati dibandingkan dengan hewan kontrol. yang diberi antibodi kontrol. sebagai gantinya.
Namun, laporan pertama pada percobaan ini mengungkapkan bahwa imunoterapi pasif dapat menyebabkan perdarahan mikro pada hewan dengan deposit amiloid pada usia yang lebih tua.Namun, bahkan hewan yang mengalami efek buruk ini kemudian menunjukkan beberapa manfaat dalam hal pemulihan memori.
Untuk menghindari efek buruk dari perdarahan mikro, antibodi dimodifikasi dengan teknik deglikosilasi enzimatik yang sesuai.

Jelas, masalah yang terkait dengan imunisasi aktif telah mendorong beberapa perusahaan farmasi untuk mengarahkan studi klinis mereka menggunakan antibodi monoklonal terhadap protein -amiloid.Antibodi ini termasuk bapineuzimab (AAB-001), diuji dalam dua studi klinis penting pada pasien. Alzheimer sedang.

Bapineuzimab adalah antibodi monoklonal Aβ rekombinan yang ditujukan terhadap ujung N dari Aβ (AAB-001), yang diberikan secara intravena. Antibodi AAB-001 adalah versi manusiawi dari antibodi monoklonal tikus m3D6 yang diarahkan terhadap 8 asam amino pertama di ujung N Aβ yang telah terbukti mengurangi plak amiloid pada model tikus AD.

Saat ini, generasi kedua vaksin aktif telah menunjukkan profil keamanan yang baik dan indikasi kemungkinan pembersihan peptida Aβ di otak pasien AD, tetapi hasil ini perlu diselidiki.Imunoterapi Aβ aktif sedang dalam uji klinis.CAD106, ACC- 001 dan Affitope AD02) dan imunoterapi pasif anti-Aβ (gantenerumab dan crenezumab).

Sumber yang digunakan

Makalah Latar Belakang Penyakit Alzheimer dan Demensia lainnya, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (20 Februari 2013 Update on 2004 BP 6.11 6.11, Obat Prioritas untuk Eropa dan Dunia "A Public Health Approach to Innovation"