JANUMET - LEAFLET PAKET - SELEBARAN

Utama / selebaran / 2021

Janumet - Leaflet Paket

Indikasi Kontraindikasi Kewaspadaan Penggunaan Interaksi Peringatan Dosis dan Cara Penggunaan Overdosis Efek yang Tidak Diinginkan Umur simpan dan penyimpanan Informasi Lain

Bahan aktif: Sitagliptin, Metformin (Metformin hidroklorida)

Janumet 50 mg / 850 mg tablet salut selaput

Sisipan paket Janumet tersedia untuk ukuran paket:

Janumet 50 mg / 850 mg tablet salut selaput
Janumet 50 mg / 1.000 mg tablet salut selaput

Mengapa Janumet digunakan? Untuk apa?

Janumet mengandung dua obat berbeda yang disebut sitagliptin dan metformin.

sitagliptin termasuk dalam kelas obat yang disebut inhibitor DPP-4 (dipeptyl peptidase 4 inhibitor)
metformin termasuk dalam kelas obat yang disebut biguanides.

Mereka bekerja sama untuk mengontrol kadar gula darah pasien dewasa dengan bentuk diabetes yang disebut "diabetes mellitus tipe 2".Obat ini membantu meningkatkan kadar insulin yang diproduksi setelah makan dan menurunkan jumlah gula yang diproduksi tubuh.

Seiring dengan diet dan olahraga, obat ini membantu menurunkan kadar gula darah.Obat ini dapat digunakan sendiri atau dengan beberapa obat diabetes lainnya (insulin, sulfonilurea atau glitazones).

Apa itu diabetes tipe 2?

Diabetes tipe 2 adalah penyakit di mana tubuh tidak membuat cukup insulin dan insulin yang diproduksi oleh tubuh tidak bekerja sebagaimana mestinya. Tubuh Anda juga dapat membuat terlalu banyak gula. Ketika ini terjadi, gula (glukosa) menumpuk dalam darah. Hal ini dapat menyebabkan masalah medis yang serius seperti penyakit jantung, penyakit ginjal, kebutaan dan amputasi.

Kontraindikasi Bila Janumet tidak boleh digunakan

Jangan mengambil Janumet:

jika Anda alergi terhadap sitagliptin, metformin atau bahan lain dari obat ini (tercantum di bagian 6)
jika Anda menderita ketoasidosis diabetikum (komplikasi diabetes dengan penurunan berat badan yang cepat, mual atau muntah) atau pernah mengalami koma diabetes
jika Anda memiliki masalah ginjal
jika Anda memiliki infeksi parah atau mengalami dehidrasi
jika Anda akan menjalani x-ray yang melibatkan penggunaan agen kontras. Anda harus berhenti menggunakan Janumet pada saat x-ray dan selama 2 hari atau lebih setelahnya seperti yang diarahkan oleh dokter Anda, tergantung pada bagaimana ginjalmu bekerja
jika Anda baru saja mengalami serangan jantung atau memiliki masalah sirkulasi yang parah, seperti 'syok' atau kesulitan bernapas
jika Anda memiliki masalah hati
jika Anda minum alkohol secara berlebihan (baik setiap hari dan hanya sesekali)
jika Anda menyusui

Jangan minum Janumet jika Anda memiliki masalah di atas dan bicarakan dengan dokter Anda tentang metode lain untuk mengelola diabetes Anda.

Jika Anda tidak yakin, bicarakan dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda sebelum mengonsumsi Janumet.

Kewaspadaan untuk menggunakan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengambil Janumet

Kasus radang pankreas (pankreatitis) telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan Janumet (lihat bagian 4).

Bicaralah dengan dokter atau apoteker Anda sebelum mengambil Janumet:

jika Anda pernah atau pernah menderita penyakit pankreas (seperti pankreatitis)
jika Anda memiliki atau pernah menderita batu empedu, ketergantungan alkohol atau kadar trigliserida (sejenis lemak) yang sangat tinggi dalam darah Anda Kondisi medis ini dapat meningkatkan risiko Anda terkena pankreatitis (lihat bagian 4)
jika Anda memiliki diabetes tipe 1. Ini kadang-kadang disebut diabetes tergantung insulin
jika Anda menderita diabetes ketoasidosis (komplikasi diabetes dengan gula darah tinggi, penurunan berat badan yang cepat, mual atau muntah)
jika Anda memiliki salah satu dari gejala berikut: merasa kedinginan atau tidak nyaman, mengalami mual atau muntah yang parah, sakit perut, penurunan berat badan yang tidak perlu, kram otot, bernapas terlalu sering. Metfomine hidroklorida, salah satu zat aktif dalam Janumet, dapat menyebabkan efek samping yang jarang namun serius yang disebut asidosis laktat (peningkatan asam laktat dalam darah) yang dapat menyebabkan kematian. Asidosis laktat adalah keadaan darurat medis dan harus dirawat di rumah sakit. Jika Anda memiliki salah satu gejala asidosis laktat, hentikan penggunaan Janumet dan segera konsultasikan dengan dokter (lihat bagian 4).
jika Anda pernah mengalami reaksi alergi terhadap sitagliptin, metformin atau Janumet (lihat bagian 4)
jika Anda menggunakan sulfonilurea atau insulin, obat diabetes, bersama dengan Janumet, karena terlalu banyak menurunkan gula darah (hipoglikemia) dapat terjadi. Dokter Anda mungkin mengurangi dosis sulfonilurea atau insulin
jika Anda harus menjalani operasi dengan anestesi umum, spinal atau epidural. Anda mungkin perlu berhenti minum Janumet selama beberapa hari sebelum dan sesudah operasi Anda.

Jika Anda tidak yakin apakah salah satu hal di atas berlaku untuk Anda, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda sebelum mengonsumsi Janumet. Selama pengobatan dengan Janumet, dokter Anda akan memeriksa fungsi ginjal Anda setidaknya setahun sekali dan lebih sering jika Anda berusia lanjut atau jika fungsi ginjal Anda dalam batas normal atau jika Anda berisiko memburuk.

Anak-anak dan remaja

Anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun tidak boleh menggunakan obat ini. Belum diketahui apakah penggunaan obat ini aman dan efektif pada anak dan remaja di bawah usia 18 tahun.

Interaksi Obat atau makanan apa yang dapat mengubah efek Janumet

Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain.

Obat-obatan berikut sangat penting:

obat-obatan (diminum, dihirup, atau disuntikkan) yang digunakan untuk mengobati penyakit radang, seperti asma dan radang sendi (kortikosteroid)
obat-obatan khusus untuk pengobatan tekanan darah tinggi (ACE inhibitor)
obat-obatan yang meningkatkan produksi urin (diuretik)
obat-obatan khusus untuk pengobatan asma bronkial (beta-simpatomimetik)
agen kontras beryodium atau obat-obatan yang mengandung alkohol
beberapa obat yang digunakan untuk mengobati masalah perut seperti cimetidine
digoxin (untuk mengobati detak jantung tidak teratur dan masalah jantung lainnya). Tingkat digoxin dalam darah Anda mungkin perlu diperiksa jika dikonsumsi dengan Janumet.

Janumet dengan alkohol

Hindari alkohol saat menggunakan Janumet karena alkohol dapat meningkatkan risiko asidosis laktat (lihat bagian 4).

Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:

Kehamilan dan menyusui

Jika Anda sedang hamil atau menyusui, berpikir Anda mungkin hamil atau berencana untuk memiliki bayi, mintalah nasihat dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat ini.

Anda tidak boleh minum obat ini selama kehamilan atau jika Anda sedang menyusui.

Lihat bagian 2, Jangan minum Janumet.

Mengemudi dan menggunakan mesin

Obat ini tidak memiliki pengaruh atau dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin. Namun, pusing dan mengantuk telah dilaporkan dengan sitagliptin, yang dapat mempengaruhi kemampuan Anda untuk mengemudi atau menggunakan mesin.

Mengambil obat ini dengan obat lain yang disebut sulfonilurea atau dengan insulin dapat menyebabkan hipoglikemia, yang dapat mempengaruhi kemampuan Anda untuk mengemudi, menggunakan mesin atau bekerja tanpa penghalang pelindung.

Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Janumet : Posology

Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.

Ambil tablet:
- dua kali sehari melalui mulut,
- dengan makanan untuk mengurangi kemungkinan sakit perut.
Dokter Anda mungkin perlu meningkatkan dosis Anda untuk mengontrol gula dalam darah Anda.

Anda harus melanjutkan diet yang direkomendasikan oleh dokter Anda selama pengobatan dengan obat ini dan memastikan asupan karbohidrat Anda terdistribusi secara merata sepanjang hari.

Obat ini saja tidak mungkin menyebabkan penurunan abnormal kadar gula darah (hipoglikemia). Ketika obat ini digunakan dengan obat sulfonilurea atau dengan insulin, gula darah rendah dapat terjadi dan dokter Anda dapat mengurangi dosis sulfonilurea atau insulin.

Kadang-kadang Anda mungkin perlu berhenti minum obat untuk waktu yang singkat. Bicaralah dengan dokter Anda untuk instruksi jika Anda:

memiliki kondisi yang mungkin terkait dengan dehidrasi (kehilangan banyak cairan tubuh) seperti muntah parah, diare atau demam, atau jika Anda minum jauh lebih sedikit cairan dari biasanya
berencana untuk menjalani operasi
Anda harus menyuntikkan agen kontras untuk mengambil x-ray

Jika Anda lupa mengambil Janumet

Jika Anda melewatkan satu dosis, minumlah segera setelah Anda ingat. Jika Anda tidak ingat sampai dosis berikutnya jatuh tempo, lewati dosis yang terlewat dan lanjutkan dengan dosis normal Anda.

Jangan mengambil dosis ganda obat ini.

Jika Anda berhenti mengonsumsi Janumet

Tetap minum obat ini selama dokter Anda meresepkannya sehingga Anda dapat terus memantau kadar gula darah Anda. Anda tidak boleh berhenti minum obat ini tanpa terlebih dahulu berbicara dengan dokter Anda. Jika Anda berhenti minum Janumet, gula darah Anda bisa naik lagi.

Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.

Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda telah mengambil terlalu banyak Janumet

Jika Anda mengambil lebih dari dosis yang ditentukan obat ini, hubungi dokter Anda segera. Pergi ke rumah sakit jika Anda memiliki gejala asidosis laktat seperti merasa kedinginan atau sakit, mual atau muntah parah, sakit perut, penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan, kram otot atau terlalu sering bernapas.

Efek Samping Apa efek samping Janumet

Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.

BERHENTI mengonsumsi Janumet dan segera hubungi dokter jika Anda melihat salah satu dari efek samping serius berikut ini:

Rasa sakit yang parah dan terus-menerus di perut (daerah perut) yang dapat meluas ke punggung dengan atau tanpa mual dan muntah, karena ini bisa menjadi tanda radang pankreas (pankreatitis).

Sangat jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10.000 orang) pasien yang memakai metformin (salah satu zat aktif dalam Janumet) memiliki kondisi serius yang disebut asidosis laktat (kelebihan asam laktat dalam darah). Kejadian ini lebih sering terjadi pada orang yang ginjalnya tidak berfungsi dengan baik.

Berhenti minum obat ini dan segera hubungi dokter jika Anda melihat salah satu dari gejala berikut:

mual atau muntah, sakit perut (sakit perut), kram otot, penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan, pernapasan cepat dan perasaan dingin atau tidak nyaman.

Jika Anda memiliki reaksi alergi yang parah (frekuensinya tidak diketahui), termasuk ruam, gatal-gatal, kulit melepuh / mengelupas kulit dan pembengkakan pada wajah, bibir, lidah dan tenggorokan yang dapat menyebabkan kesulitan bernapas atau menelan, hentikan pengobatan dengan obat ini dan segera hubungi dokter Anda. Dokter Anda mungkin meresepkan obat untuk mengobati reaksi alergi Anda dan obat lain untuk diabetes Anda.

Beberapa pasien mengalami efek samping berikut setelah memulai sitagliptin saat menggunakan metformin:

Umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang): gula darah rendah, mual, perut kembung, muntah

Jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang): sakit perut, diare, sembelit, kantuk.

Beberapa pasien telah mengalami diare, mual, perut kembung, sembelit, sakit perut atau muntah ketika mereka memulai kombinasi sitagliptin dan metformin bersama-sama (frekuensi sering terjadi).

Beberapa pasien telah mengalami efek samping berikut saat minum obat ini dengan sulfonilurea seperti glimepiride:

Sangat umum (dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang): gula darah rendah

Umum: sembelit

Beberapa pasien mengalami efek samping berikut saat minum obat ini dalam kombinasi dengan pioglitazone:

Umum: pembengkakan pada tangan atau kaki

Beberapa pasien mengalami efek samping berikut saat mengonsumsi obat ini dalam kombinasi dengan insulin:

Sangat umum: gula darah rendah

Jarang: mulut kering, sakit kepala

Beberapa pasien telah mengalami efek samping berikut selama uji klinis saat mengambil sitagliptin saja (salah satu obat yang terkandung dalam Janumet) atau selama penggunaan Janumet atau sitagliptin setelah persetujuan atau dengan obat diabetes lainnya:

Umum: gula darah rendah, sakit kepala, infeksi saluran pernapasan atas, pilek atau hidung tersumbat dan sakit tenggorokan, osteoartritis, nyeri pada lengan atau kaki

Jarang: pusing, sembelit, gatal

Frekuensi tidak diketahui: masalah ginjal (terkadang membutuhkan dialisis), muntah, nyeri sendi, nyeri otot, nyeri punggung, penyakit paru interstisial

Beberapa pasien mengalami efek samping berikut saat menggunakan metformin saja:

Sangat umum: mual, muntah, diare, sakit perut dan kehilangan nafsu makan.

Gejala-gejala ini dapat terjadi ketika Anda mulai menggunakan metformin dan biasanya hilang:

Umum: rasa logam

Sangat jarang: penurunan kadar vitamin B12, hepatitis (masalah hati), gatal-gatal, kemerahan pada kulit (ruam) atau gatal.

Pelaporan efek samping

Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter, apoteker atau perawat Anda. Ini termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. efek samping yang dapat Anda bantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.

Kadaluwarsa dan Retensi

Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.

Jangan menggunakan obat ini setelah tanggal kadaluwarsa yang tertera pada blister dan karton setelah "EXP". Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.

Jangan simpan di atas 30 ° C.

Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.

Batas waktu "> Informasi lainnya

Apa yang terkandung dalam Janumet?

Zat aktifnya adalah sitagliptin dan metformin. Tiap tablet salut selaput (tablet) mengandung sitagliptin fosfat monohidrat setara dengan 50 mg sitagliptin dan 850 mg metformin hidroklorida.
Bahan lainnya adalah: dalam inti tablet: selulosa mikrokristalin (E460), povidone K 29/32 (E1201), natrium lauril sulfat dan natrium stearil fumarat. Selain itu, lapisan tablet mengandung: polivinil alkohol, makrogol 3350, bedak (E553b), titanium dioksida (E171), oksida besi merah (E172), dan oksida besi hitam (E172).

Seperti apa Janumet dan isi paketnya

Tablet berlapis film merah muda berbentuk kapsul dengan "515" di satu sisi.

Blister buram (PVC / PE / PVDC dan aluminium).

Kemasan 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 tablet salut selaput, multipak berisi 196 (2 pak 98) dan 168 (2 pak 84) tablet salut selaput.

Kemasan 50 x 1 tablet salut selaput dalam lepuh dosis tunggal berlubang.

Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.

Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.

Informasi lebih lanjut tentang Janumet dapat ditemukan di tab "Ringkasan Karakteristik". 01.0 NAMA PRODUK OBAT - 02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF - 03.0 BENTUK FARMASI - 04.0 KHUSUS KLINIS - 04.1 Indikasi terapeutik - 04.2 Posologi dan cara pemberian - 04.3 Kontraindikasi - 04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang sesuai dan bentuk interaksi lainnya - 04.6 Kehamilan dan menyusui - 04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin - 04.8 Efek yang tidak diinginkan - 04.9 Overdosis - 05.0 SIFAT FARMAKOLOGI - 05.1 "Sifat farmakodinamik - 05.2 Sifat farmakokinetik" - 05.3 Data keamanan praklinis - 06.0 FARMASI KHUSUS - 06.1 Eksipien - 06.2 Ketidakcocokan "- 06.3 Umur simpan" - 06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan - 06.5 Sifat kemasan utama dan isi kemasan - 06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan - 07.0 PEMEGANG OTORITAS SEMUA "MENEMPATKAN DI PASAR - 08.0 NOMOR OTORITAS MARKETING - 09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBAHARUAN OTORISASI - 10.0 TANGGAL REVISI TEKS - 11.0 UNTUK OBAT RADIO, DATA LENGKAP PADA DOSIMETRI RADIASI INTERNAL - 12.0 PETUNJUK EKSPARTOPHONE DAN RADIOFONOR UNTUK OBAT RADIO

01.0 NAMA PRODUK OBAT -

JANUMET 50 MG / 850 MG TABLET DILAPIS DENGAN FILM

02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF -

Tiap tablet mengandung sitagliptin fosfat monohidrat setara dengan 50 mg sitagliptin dan 850 mg metformin hidroklorida.

Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.

03.0 FORMULIR FARMASI -

Tablet berlapis film (tablet).

Tablet berlapis film merah muda berbentuk kapsul dengan "515" di satu sisi.

04.0 INFORMASI KLINIS -

04.1 Indikasi Terapi -

Untuk pasien dewasa dengan diabetes mellitus tipe 2:

Janumet diindikasikan sebagai tambahan untuk diet dan olahraga untuk meningkatkan kontrol glikemik pada pasien yang tidak memiliki kontrol glikemik yang memadai pada dosis maksimum metformin yang ditoleransi atau pada pasien yang sudah menggunakan kombinasi sitagliptin dan metformin.

Janumet diindikasikan dalam kombinasi dengan sulfonilurea (misalnya, terapi kombinasi tiga kali lipat) sebagai tambahan untuk diet dan olahraga pada pasien yang tidak memiliki kontrol glikemik yang memadai pada dosis maksimal metformin dan sulfonilurea yang dapat ditoleransi.

Janumet diindikasikan dalam terapi kombinasi rangkap tiga dengan agonis reseptor teraktivasi proliferator peroksisom (PPARγ) (misalnya, thiazolidinedione) sebagai tambahan untuk diet dan olahraga pada pasien yang tidak memiliki kontrol glikemik yang memadai dengan dosis maksimum metformin dan PPARγ yang dapat ditoleransi. agonis

Janumet juga diindikasikan sebagai terapi insulin tambahan (misalnya, terapi kombinasi tiga kali lipat) selain diet dan olahraga untuk meningkatkan kontrol glikemik pada pasien ketika dosis stabil insulin dan metformin saja tidak memberikan kontrol glikemik yang memadai.

04.2 Posologi dan cara pemberian -

Dosis

Dosis terapi antihiperglikemik dengan Janumet harus individual berdasarkan rejimen pengobatan pasien saat ini, kemanjuran, dan tolerabilitas dengan tidak melebihi dosis harian maksimum yang direkomendasikan 100 mg sitagliptin.

Dewasa dengan fungsi ginjal normal (GFR 90 mL/menit)

Pasien yang tidak memiliki kontrol glikemik yang memadai pada dosis maksimum monoterapi metformin yang dapat ditoleransi

Untuk pasien yang tidak memiliki kontrol glikemik yang memadai dengan metformin saja, dosis awal yang biasa harus sitagliptin 50 mg dua kali sehari (100 mg dosis harian total) ditambah metformin tidak berubah.

Pasien yang beralih dari rejimen sitagliptin dan metformin yang diberikan bersama

Untuk pasien yang beralih dari rejimen sitagliptin dan metformin yang diberikan bersama, terapi Janumet harus dimulai dengan dosis sitagliptin dan metformin tidak berubah.

Pasien yang tidak memiliki kontrol glikemik yang memadai pada terapi kombinasi ganda dengan dosis maksimum metformin dan sulfonilurea yang dapat ditoleransi

Dosis harus sitagliptin 50 mg dua kali sehari (100 mg dosis harian total) dan dosis metformin serupa dengan yang sudah diambil. Ketika Janumet digunakan dalam kombinasi dengan sulfonilurea, dosis sulfonilurea yang lebih rendah mungkin diperlukan untuk mengurangi risiko hipoglikemia (lihat bagian 4.4).

Pasien yang tidak memiliki kontrol glikemik yang memadai dengan terapi kombinasi ganda dengan dosis metformin maksimum yang dapat ditoleransi dan agonis PPARγ

Dosis harus sitagliptin 50 mg dua kali sehari (100 mg dosis harian total) dan dosis metformin serupa dengan yang sudah diambil.

Pasien yang tidak memiliki kontrol glikemik yang memadai pada terapi kombinasi ganda dengan insulin dan dosis metformin yang dapat ditoleransi

Dosis harus sitagliptin 50 mg dua kali sehari (100 mg dosis harian total) dan dosis metformin serupa dengan yang sudah diambil. Ketika Janumet digunakan dalam kombinasi dengan insulin, dosis insulin yang lebih rendah mungkin diperlukan untuk mengurangi risiko hipoglikemia (lihat bagian 4.4).

Untuk dosis metformin yang berbeda, Janumet tersedia dalam kekuatan 50 mg sitagliptin dan 850 mg metformin hidroklorida atau 1.000 mg metformin hidroklorida.

Semua pasien harus melanjutkan diet yang direkomendasikan dengan distribusi asupan karbohidrat yang memadai sepanjang hari.

populasi khusus

Gangguan ginjal

Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk pasien dengan gangguan ginjal ringan (laju filtrasi glomerulus [GFR] 60 mL / menit). GFR harus dinilai sebelum memulai pengobatan dengan produk obat yang mengandung metformin dan setidaknya setiap tahun sesudahnya. Pada pasien dengan peningkatan risiko progresi gangguan ginjal lebih lanjut dan pada orang tua, fungsi ginjal harus dievaluasi lebih sering. misalnya setiap 3-6 bulan .

Dosis harian maksimum metformin sebaiknya dibagi menjadi 2-3 dosis harian. Faktor-faktor yang dapat meningkatkan risiko asidosis laktat (lihat bagian 4.4) harus ditinjau sebelum mempertimbangkan inisiasi pengobatan metformin pada pasien dengan GFR

Jika kekuatan Janumet yang memadai tidak tersedia, monokomponen individu harus digunakan sebagai pengganti kombinasi dosis tetap.

GFR mL / menit metformin Sitagliptin 60-89 Dosis harian maksimum adalah 3.000 mg. Pengurangan dosis dapat dipertimbangkan jika terjadi perburukan fungsi ginjal. Dosis harian maksimum adalah 100 mg. 50-59 Dosis harian maksimum adalah 2.000 mg. Dosis awal tidak boleh melebihi setengah dari dosis maksimum. 45-49 Dosis harian maksimum adalah 50 mg. 30-44 Dosis harian maksimum adalah 1.000 mg. Dosis awal tidak boleh melebihi setengah dari dosis maksimum. Metformin merupakan kontraindikasi. Dosis harian maksimum adalah 25 mg.

Gangguan hati

Janumet tidak boleh digunakan pada pasien dengan gangguan hati (lihat bagian 5.2).

Warga senior

Sejak metformin dan sitagliptin diekskresikan oleh ginjal, Janumet harus digunakan dengan hati-hati dengan bertambahnya usia. Pemantauan fungsi ginjal diperlukan untuk mencegah asidosis laktat yang terkait dengan penggunaan metformin, terutama pada orang tua (lihat bagian 4.3 dan 4.4).

Populasi pediatrik

Keamanan dan kemanjuran Janumet pada anak-anak dan remaja sejak lahir a

Cara pemberian

Janumet harus diminum dua kali sehari dengan makanan untuk mengurangi reaksi merugikan gastrointestinal yang terkait dengan penggunaan metformin.

04.3 Kontraindikasi -

Janumet dikontraindikasikan pada pasien dengan:

- hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1 (lihat bagian 4.4 dan 4.8);

- semua jenis asidosis metabolik akut (seperti asidosis laktat, ketoasidosis diabetikum);

- prekoma diabetes;

- Insufisiensi ginjal berat (GFR .)

- keadaan akut yang berpotensi mengubah fungsi ginjal seperti:

- dehidrasi,

- Infeksi berat,

- terkejut,

- pemberian zat kontras iodinasi intravaskular (lihat bagian 4.4);

- penyakit akut atau kronis yang dapat menyebabkan hipoksia jaringan seperti:

- gagal jantung atau pernafasan,

- infark miokard baru-baru ini,

- terkejut;

- gangguan hati;

- keracunan alkohol akut, alkoholisme;

- Waktunya memberi makan.

04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan -

Keumuman

Janumet tidak boleh digunakan pada pasien dengan diabetes tipe 1 dan tidak boleh digunakan untuk pengobatan ketoasidosis diabetikum.

Pankreatitis akut

Penggunaan penghambat DPP-4 telah dikaitkan dengan risiko pengembangan pankreatitis akut. Pasien harus diberitahu tentang gejala khas pankreatitis akut: nyeri perut yang parah dan persisten. Resolusi pankreatitis telah diamati setelah penghentian terapi. dengan sitagliptin ( dengan atau tanpa pengobatan suportif), tetapi kasus nekrotikans atau pankreatitis hemoragik dan/atau kematian yang sangat jarang telah dilaporkan. Jika dicurigai pankreatitis, terapi dengan Janumet dan produk obat lain yang berpotensi dicurigai harus dihentikan; jika diagnosis pankreatitis akut dikonfirmasi, terapi Janumet tidak boleh dimulai kembali. Perhatian harus dilakukan pada pasien dengan riwayat pankreatitis.

Asidosis laktat

Asidosis laktat, komplikasi metabolik yang sangat jarang tetapi serius, terjadi lebih sering karena perburukan akut fungsi ginjal atau penyakit kardiorespirasi atau sepsis. Akumulasi metformin terjadi dengan perburukan akut fungsi ginjal dan meningkatkan risiko asidosis laktat.

Dalam kasus dehidrasi (muntah parah, diare, demam atau asupan cairan berkurang), pemberian metformin harus dihentikan sementara dan pasien harus disarankan untuk berkonsultasi dengan profesional kesehatan.

Perhatian harus dilakukan dalam memulai pengobatan dengan produk obat yang dapat secara akut mengganggu fungsi ginjal (seperti antihipertensi, diuretik dan NSAID) pada pasien yang diobati dengan metformin. Faktor risiko lain untuk asidosis laktat adalah konsumsi alkohol yang berlebihan, gangguan hati, diabetes yang tidak terkontrol, ketosis , puasa berkepanjangan dan kondisi lain yang terkait dengan hipoksia, serta penggunaan produk obat secara bersamaan yang dapat menyebabkan asidosis laktat (lihat bagian 4.3 dan 4.5).

Pasien dan / atau pengasuh harus diberitahu tentang risiko asidosis laktat. Asidosis laktik ditandai dengan dispnea asidosis, nyeri perut, kram otot, astenia, dan hipotermia yang diikuti dengan koma. Jika gejalanya dicurigai, pasien harus berhenti minum metformin dan segera mencari pertolongan medis. Temuan laboratorium diagnostik adalah penurunan pH darah (laktat plasma (> 5 mmol/L) dan peningkatan anion gap dan rasio laktat/piruvat.

Fungsi ginjal

GFR harus dinilai sebelum memulai pengobatan dan secara berkala setelahnya (lihat bagian 4.2). Janumet dikontraindikasikan pada pasien dengan GFR

Hipoglikemia

Pasien yang diobati dengan Janumet dalam kombinasi dengan sulfonilurea atau insulin mungkin berisiko mengalami hipoglikemia. Oleh karena itu, pengurangan dosis sulfonilurea atau insulin mungkin diperlukan.

Reaksi hipersensitivitas

Reaksi hipersensitivitas serius telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan sitagliptin dalam pengalaman pasca-pemasaran. Reaksi ini termasuk anafilaksis, angioedema, gangguan kulit eksfoliatif termasuk sindrom Stevens-Johnson. Timbulnya reaksi ini terjadi dalam 3 bulan ke depan. pada inisiasi terapi sitagliptin , dalam beberapa kasus itu terjadi setelah administrasi pertama. Jika reaksi hipersensitivitas dicurigai, terapi Janumet harus dihentikan, penyebab potensial lain dari kejadian ini harus dipertimbangkan, dan pengobatan alternatif untuk diabetes dilembagakan (lihat bagian 4.8).

Intervensi bedah

Janumet harus dihentikan pada saat operasi dengan anestesi umum, spinal atau epidural. Terapi dapat dilanjutkan tidak lebih awal dari 48 jam setelah operasi atau memulai kembali nutrisi oral, asalkan fungsi ginjal telah dievaluasi ulang dan ditemukan stabil.

Pemberian agen kontras beryodium

Pemberian agen kontras iodinasi intravaskular dapat menyebabkan nefropati yang diinduksi kontras. Hal ini menyebabkan akumulasi metformin dan meningkatkan risiko asidosis laktat.Pemberian Janumet harus dihentikan sebelum atau pada saat pemeriksaan pencitraan dan tidak boleh dimulai kembali sampai setidaknya 48 jam telah berlalu sejak pemeriksaan. telah dievaluasi ulang dan ditemukan stabil (lihat bagian 4.2 dan 4.5).

Perubahan status klinis pasien dengan diabetes tipe 2 yang sebelumnya terkontrol

Seorang pasien dengan diabetes tipe 2 yang sebelumnya dikontrol dengan Janumet yang mengembangkan kelainan laboratorium atau penyakit klinis (terutama penyakit yang tidak jelas dan tidak jelas) harus segera dievaluasi untuk ketoasidosis atau asidosis laktat. Elektrolit dan keton serum, glukosa darah dan, jika diindikasikan, pH darah, kadar laktat, piruvat, dan metformin dalam darah harus dievaluasi. Jika segala bentuk asidosis terjadi, terapi harus segera dihentikan dan tindakan korektif lain yang sesuai diterapkan.

04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya -

Pada pasien dengan diabetes tipe 2, pemberian sitagliptin dosis ganda secara bersamaan (50 mg dua kali sehari) dan metformin (1.000 mg dua kali sehari) tidak secara signifikan mengubah farmakokinetik sitagliptin atau metformin.

Tidak ada studi interaksi farmakokinetik yang dilakukan dengan Janumet; Namun, penelitian ini dilakukan dengan zat aktif individu, sitagliptin dan metformin.

Penggunaan bersamaan tidak disarankan

Alkohol

Intoksikasi alkohol akut dikaitkan dengan peningkatan risiko asidosis laktat, terutama pada kasus puasa, malnutrisi atau gangguan hati.

Agen kontras beryodium

Pemberian Janumet harus dihentikan sebelum atau pada saat pencitraan dan tidak boleh dilanjutkan sampai setidaknya 48 jam telah berlalu sejak pemeriksaan, asalkan fungsi ginjal telah dievaluasi ulang dan ditemukan stabil (lihat bagian 4.2 dan 4.4) .

Asosiasi yang membutuhkan tindakan pencegahan untuk digunakan

Beberapa obat dapat mempengaruhi fungsi ginjal, sehingga meningkatkan risiko asidosis laktat, misalnya. NSAID, termasuk inhibitor selektif siklooksigenase (COX) II, inhibitor ACE, antagonis reseptor angiotensin II dan diuretik, terutama diuretik loop. Ketika produk obat ini digunakan dalam kombinasi dengan metformin, pemantauan ketat terhadap fungsi ginjal diperlukan.

Produk obat kationik dieliminasi oleh sekresi tubulus ginjal (misalnya, simetidin), dapat berinteraksi dengan metformin melalui mekanisme kompetitif dengan sistem transportasi tubulus ginjal umum. Sebuah penelitian yang dilakukan pada tujuh sukarelawan sehat menunjukkan bahwa simetidin, yang diberikan dengan dosis 400 mg dua kali sehari, meningkatkan paparan metformin sistemik (AUC) sebesar 50% dan Cmax plasma sebesar 81%. Oleh karena itu, ketika produk obat kationik yang dieliminasi oleh sekresi tubulus ginjal diberikan bersama, pemantauan ketat terhadap kontrol glikemik, penyesuaian dosis dalam posologi yang direkomendasikan dan beberapa perubahan dalam terapi diabetes harus dipertimbangkan.

Glukokortikoid (diberikan secara sistemik atau lokal), agonis beta-2, dan diuretik memiliki aktivitas hiperglikemik intrinsik. Pasien harus diberitahu dan pemantauan glukosa darah lebih sering harus dilakukan, terutama pada awal pengobatan dengan produk obat tersebut.Jika perlu, dosis produk obat antihiperglikemik harus disesuaikan selama terapi dengan obat lain dan setelah penghentiannya.

ACE inhibitor dapat menurunkan kadar glukosa darah. Jika perlu, dosis obat antihiperglikemik harus disesuaikan selama terapi dengan obat lain dan setelah penghentiannya.

Efek produk obat lain pada sitagliptin

Data in vitro dan dokter yang dijelaskan di bawah menunjukkan bahwa risiko interaksi yang relevan secara klinis dengan produk obat lain yang bersamaan adalah rendah.

Pendidikan in vitro menunjukkan bahwa enzim utama yang bertanggung jawab untuk metabolisme terbatas sitagliptin adalah CYP3A4 dengan kontribusi dari CYP2C8. Pada pasien dengan fungsi ginjal normal, metabolisme, termasuk oleh CYP3A4, memiliki peran terbatas dalam pembersihan sitagliptin. penghapusan sitagliptin dalam konteks gangguan ginjal berat atau penyakit ginjal stadium akhir (ESRD). Untuk alasan ini ada kemungkinan bahwa penghambat CYP3A4 yang kuat (misalnya ketoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycin) dapat mengubah farmakokinetik sitagliptin pada pasien dengan gangguan ginjal berat atau ESRD. Efek inhibitor CYP3A4 ampuh pada gangguan ginjal belum ditetapkan dalam studi klinis.

Studi transportasi in vitro menunjukkan bahwa sitagliptin merupakan substrat p-glikoprotein dan organic anion transporter 3 (OAT3). Transportasi sitagliptin yang dimediasi OAT3 dihambat in vitro probenecid, meskipun risiko interaksi yang relevan secara klinis dianggap terbatas. Pemberian inhibitor OAT3 secara bersamaan belum dievaluasi in vivo.

Siklosporin: Sebuah penelitian dilakukan untuk mengevaluasi efek siklosporin, penghambat kuat p-glikoprotein, pada farmakokinetik sitagliptin.Pemberian bersamaan dengan dosis oral tunggal 100 mg sitagliptin dan dosis oral tunggal 600 mg siklosporin meningkatkan sitagliptin AUC dan Cmax masing-masing sekitar 29% dan 68%. Perubahan farmakokinetik sitagliptin ini tidak dianggap relevan secara klinis. Klirens ginjal sitagliptin tidak berubah secara signifikan. Oleh karena itu, diharapkan tidak ada interaksi yang relevan. dengan inhibitor p-glikoprotein lainnya.

Efek sitagliptin pada produk obat lain

Digoksin: Sitagliptin memiliki efek terbatas pada konsentrasi digoxin plasma. Setelah pemberian digoksin 0,25 mg bersamaan dengan 100 mg sitagliptin setiap hari selama 10 hari, AUC plasma digoksin meningkat rata-rata sebesar 11%, dan Cmax plasma rata-rata sebesar 18%. Tidak ada penyesuaian dosis digoxin yang direkomendasikan. Namun, toksisitas digoxin harus dipantau pada pasien yang berisiko toksisitas digoxin ketika sitagliptin dan digoxin diberikan bersama.

Data in vitro menunjukkan bahwa sitagliptin tidak menghambat atau menginduksi isoenzim CYP450. Dalam uji klinis sitagliptin tidak secara signifikan mengubah farmakokinetik metformin, glyburide, simvastatin, rosiglitazone, warfarin, atau kontrasepsi oral, memberikan bukti in vivo kecenderungan rendah untuk menyebabkan interaksi dengan substrat CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, dan dengan transporter kation organik (OCT). Sitagliptin mungkin merupakan inhibitor lemah p-glikoprotein in vivo.

04.6 Kehamilan dan menyusui -

Kehamilan

Tidak ada data yang memadai tentang penggunaan sitagliptin pada wanita hamil Penelitian pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi pada dosis tinggi sitagliptin (lihat bagian 5.3).

Data terbatas yang tersedia menunjukkan bahwa penggunaan metformin pada wanita hamil tidak terkait dengan peningkatan risiko malformasi kongenital.Penelitian pada hewan dengan metformin tidak menunjukkan efek berbahaya pada kehamilan, perkembangan embrio atau janin, perkembangan natal atau postnatal (lihat juga bagian 5.3).

Janumet tidak boleh digunakan selama kehamilan. Jika pasien ingin hamil atau jika terjadi kehamilan, terapi harus dihentikan dan pasien harus dialihkan ke pengobatan insulin sesegera mungkin.

Waktunya memberi makan

Studi pada hewan menyusui belum dilakukan dengan zat aktif terkait dari produk obat ini. Studi yang dilakukan dengan zat aktif individu telah menunjukkan ekskresi sitagliptin dan metformin dalam susu tikus menyusui. Metformin diekskresikan dalam air susu manusia dalam jumlah kecil. Tidak diketahui apakah sitagliptin diekskresikan dalam air susu manusia. Oleh karena itu, Janumet tidak boleh diekskresikan dalam ASI, digunakan selama menyusui (lihat bagian 4.3).

Kesuburan

Data hewan tidak menunjukkan efek pengobatan sitagliptin pada kesuburan pria atau wanita. Ada kekurangan data manusia.

04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin -

Janumet tidak memiliki atau pengaruh yang dapat diabaikan terhadap kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin. Namun, saat mengemudi atau mengoperasikan mesin harus diperhitungkan bahwa pusing dan mengantuk telah dilaporkan dengan sitagliptin.

Selain itu, ketika Janumet digunakan dalam kombinasi dengan sulfonilurea atau dengan insulin, pasien harus disadarkan akan risiko hipoglikemia.

04.8 Efek yang tidak diinginkan -

Ringkasan profil keamanan

Tidak ada studi klinis terapeutik yang telah dilakukan dengan tablet Janumet meskipun bioekivalensi Janumet dengan sitagliptin dan metformin yang diberikan bersama telah dibuktikan (lihat bagian 5.2). Reaksi merugikan yang serius termasuk pankreatitis dan reaksi hipersensitivitas telah dilaporkan. & EGRAVE; Hipoglikemia telah dilaporkan berhubungan dengan sulfonilurea (13,8%) dan insulin (10,9%).

Sitagliptin dan metformin

Tabel reaksi merugikan

Reaksi yang merugikan tercantum di bawah ini menggunakan kelas organ sistem MeDRA dan frekuensi absolut (Tabel 1). Frekuensi didefinisikan sebagai: sangat umum (≥ 1/10); umum (≥ 1/100,

Tabel 1: Frekuensi reaksi merugikan yang diidentifikasi dalam uji klinis terkontrol plasebo dari sitagliptin dan metformin saja dan dalam pengalaman pasca pemasaran

Reaksi yang merugikan Frekuensi reaksi yang merugikan Gangguan sistem kekebalan tubuh reaksi hipersensitivitas termasuk respons anafilaksis *, Frekuensi tidak diketahui Gangguan metabolisme dan nutrisi hipoglikemia umum Gangguan sistem saraf kantuk Luar biasa Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum penyakit paru interstisial * Frekuensi tidak diketahui Gangguan gastrointestinal diare Luar biasa mual umum perut kembung umum sembelit Luar biasa sakit perut bagian atas Luar biasa Dia muntah umum pankreatitis akut *, , Frekuensi tidak diketahui pankreatitis hemoragik dan nekrotikans fatal dan non-fatal *, Frekuensi tidak diketahui Gangguan kulit dan jaringan subkutan gatal* Luar biasa angioedema *, Frekuensi tidak diketahui ruam*,† Frekuensi tidak diketahui urtikaria*,† Frekuensi tidak diketahui vaskulitis kulit *, Frekuensi tidak diketahui kelainan kulit eksfoliatif termasuk sindrom Stevens-Johnson *, Frekuensi tidak diketahui pemfigoid bulosa * Frekuensi tidak diketahui Gangguan muskuloskeletal dan jaringan penghubung artralgia * Frekuensi tidak diketahui mialgia * Frekuensi tidak diketahui nyeri pada ekstremitas * Frekuensi tidak diketahui sakit punggung* Frekuensi tidak diketahui artropati * Frekuensi tidak diketahui Gangguan ginjal dan saluran kemih gangguan fungsi ginjal * Frekuensi tidak diketahui gagal ginjal akut * Frekuensi tidak diketahui

* Reaksi merugikan yang telah diidentifikasi dalam pengawasan pasca-pemasaran.

Lihat bagian 4.4.

‡ Lihat di bawah Studi Keamanan Kardiovaskular TECOS.

Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih

Beberapa reaksi merugikan diamati dengan frekuensi yang lebih tinggi dalam studi penggunaan kombinasi sitagliptin dan metformin dengan produk obat anti-diabetes lainnya daripada dalam studi sitagliptin dan metformin saja.Ini termasuk hipoglikemia (frekuensi sangat umum dengan sulfonilurea atau insulin), sembelit ( umum dengan sulfonilurea), edema perifer (umum dengan pioglitazone) dan sakit kepala dan mulut kering (jarang dengan insulin).

Sitagliptin

Dalam studi monoterapi dengan sitagliptin 100 mg saja sekali sehari dibandingkan dengan plasebo, efek samping yang dilaporkan adalah sakit kepala, hipoglikemia, sembelit, dan pusing.

Di antara pasien ini, efek samping yang dilaporkan terlepas dari hubungan kausal dengan produk obat yang terjadi pada setidaknya 5% kasus termasuk infeksi saluran pernapasan atas dan nasofaringitis. Selain itu, osteoarthritis dan nyeri pada ekstremitas dilaporkan jarang (> 0,5% lebih tinggi di antara mereka yang menggunakan sitagliptin dibandingkan pada kelompok kontrol).

metformin

Gejala gastrointestinal telah dilaporkan sangat umum dalam uji klinis dan pasca-pemasaran penggunaan metformin.Gejala gastrointestinal seperti mual, muntah, diare, sakit perut dan kehilangan nafsu makan terjadi paling sering pada inisiasi terapi dan dalam sebagian besar kasus sembuh secara spontan. reaksi merugikan yang terkait dengan metformin termasuk rasa logam (umum); asidosis laktat, gangguan fungsi hati, hepatitis, urtikaria, eritema dan pruritus (sangat jarang).Pengobatan jangka panjang dengan metformin telah dikaitkan dengan penurunan penyerapan vitamin B12 yang sangat jarang dapat menyebabkan defisiensi vitamin B12 yang signifikan secara klinis (misalnya, anemia megaloblastik). Kategori frekuensi didasarkan pada informasi dalam Ringkasan Karakteristik Produk untuk metformin yang tersedia di Uni Eropa.

Studi Keamanan Kardiovaskular TECOS

Studi Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) melibatkan 7.332 pasien yang diobati dengan sitagliptin, 100 mg per hari (atau 50 mg per hari jika eGFR awal 30 dan HbA1c dan untuk faktor risiko CV. L " Insiden keseluruhan dari efek samping yang serius pada pasien yang diobati dengan sitagliptin serupa dengan pasien yang diobati dengan plasebo.

Pada populasi yang ingin diobati, di antara pasien yang menggunakan insulin dan / atau sulfonilurea pada awal, kejadian hipoglikemia berat adalah 2,7% pada pasien yang diobati dengan sitagliptin dan 2,5% pada pasien yang diobati dengan plasebo; di antara pasien yang tidak diobati. menggunakan insulin dan / atau sulfonilurea pada awal, kejadian hipoglikemia berat adalah 1,0% pada pasien yang diobati dengan sitagliptin dan 0,7% pada pasien yang diobati dengan plasebo. Insiden diagnosis pasti kejadian pankreatitis adalah 0,3% pada pasien yang diobati dengan sitagliptin dan 0,2% pada pasien yang diobati dengan plasebo.

Pelaporan dugaan reaksi merugikan

Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting, karena memungkinkan pemantauan terus menerus dari rasio manfaat / risiko produk obat.Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui Badan Obat Italia. , situs web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Overdosis -

Selama uji klinis terkontrol pada subyek sehat, dosis tunggal sitagliptin hingga 800 mg diberikan. Peningkatan minimal QTc, tidak dianggap relevan secara klinis, diamati dengan dosis sitagliptin 800 mg dalam satu penelitian. Tidak ada pengalaman dengan dosis di atas 800 mg dalam studi klinis. Dalam studi dosis ganda Fase I, tidak ada reaksi klinis merugikan yang dianggap terkait dengan dosis sitagliptin hingga 600 mg per hari untuk periode hingga 10 hari dan 400 mg per hari untuk periode hingga 28 hari.

Overdosis besar metformin (atau faktor risiko yang menyertai asidosis laktat) dapat menyebabkan asidosis laktat yang merupakan keadaan darurat medis dan harus dirawat di rumah sakit. Hemodialisis adalah metode yang paling efektif untuk menghilangkan laktat dan metformin.

Dalam studi klinis, sekitar 13,5% dari dosis telah dihapus selama sesi hemodialisis 3-4 jam. Hemodialisis berkepanjangan dapat dipertimbangkan jika dianggap sesuai secara klinis.Dialyzability sitagliptin dengan dialisis peritoneal tidak diketahui.

Dalam kasus overdosis, adalah wajar untuk menggunakan tindakan suportif umum, misalnya, mengeluarkan bahan yang tidak diserap dari saluran pencernaan, menggunakan pemantauan klinis (termasuk elektrokardiografi), dan memberikan perawatan suportif jika diperlukan.

05.0 SIFAT FARMAKOLOGI -

05.1 "Sifat farmakodinamik -

Kelompok farmakoterapi: obat yang digunakan pada diabetes, kombinasi obat hipoglikemik oral.

Kode ATC: A10BD07.

Janumet adalah "kombinasi dua obat antihiperglikemik dengan mekanisme kerja yang saling melengkapi" untuk meningkatkan kontrol glikemik pada pasien dengan diabetes tipe 2: sitagliptin fosfat, inhibitor dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), dan metformin hidroklorida, yang termasuk dalam kelas biguanide .

Sitagliptin

Mekanisme aksi

Sitagliptin fosfat adalah penghambat enzim dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) yang aktif secara oral, kuat, dan sangat selektif untuk pengobatan diabetes tipe 2. Penghambat DPP-4 adalah kelas obat yang bekerja dengan meningkatkan Tingkat Incretin: Dengan menghambat enzim DPP-4, sitagliptin meningkatkan kadar dua hormon aktif yang diketahui dari kelompok incretin, glukagon-like peptide-1 (GLP-1) dan glukosa-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). Incretins adalah bagian dari sistem endogen yang terlibat dalam regulasi fisiologis homeostasis glukosa.Ketika glukosa darah normal atau meningkat, GLP-1 dan GIP meningkatkan sintesis dan pelepasan insulin oleh sel beta pankreas.GLP-1 menurun.Selain itu, glukagon sekresi oleh sel alfa pankreas, dengan penurunan produksi glukosa hepatik. Ketika glukosa darah rendah, pelepasan insulin tidak meningkat dan sekresi glukagon tidak ditekan. Sitagliptin adalah penghambat enzim DPP-4 yang poten dan sangat selektif dan tidak menghambat aktivitas enzim terkait erat DPP-8 atau DPP-9 pada konsentrasi terapeutik Sitagliptin berbeda dalam struktur kimia dan tindakan farmakologis dari analog GLP-1, insulin, sulfonilurea atau meglitinida, biguanida, agonis reseptor gamma teraktivasi proliferator peroksisom (PPARγ), alfa -glukosidase inhibitor, dan analog amylin.

Dalam studi 2 hari pada subyek sehat, sitagliptin saja meningkatkan konsentrasi GLP-1 aktif, sementara metformin saja meningkatkan konsentrasi aktif dan total GLP-1 dengan cara yang sama. Pemberian bersama sitagliptin dan metformin memiliki efek aditif pada konsentrasi aktif GLP-1. Sitagliptin, tetapi bukan metformin, meningkatkan konsentrasi GIP aktif.

Kemanjuran dan keamanan klinis

Secara keseluruhan, sitagliptin meningkatkan kontrol glikemik bila digunakan sendiri atau dalam terapi kombinasi.

Dalam studi klinis, sitagliptin saja meningkatkan kontrol glikemik dengan penurunan yang signifikan dalam hemoglobin A1c (HbA1c) dan glukosa plasma puasa dan postprandial.

Penurunan glukosa plasma puasa (FPG) diamati pada 3 minggu ketika pengukuran FPG pertama dilakukan. Insiden hipoglikemia yang diamati pada pasien yang diobati dengan sitagliptin serupa dengan plasebo.Berat badan tidak meningkat dari awal dengan terapi sitagliptin.

Perbaikan diamati pada penanda pengganti fungsi sel beta, termasuk HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), rasio proinsulin / insulin, dan ukuran respons sel beta terhadap pengujian toleransi makanan dengan pengambilan sampel yang sering.

Studi dengan sitagliptin dalam kombinasi dengan metformin

Dalam 24 minggu, studi terkontrol plasebo mengevaluasi kemanjuran dan keamanan menambahkan sitagliptin 100 mg sekali sehari untuk pengobatan metformin yang sedang berlangsung, sitagliptin menghasilkan perbaikan yang signifikan dalam parameter glikemik dibandingkan dengan plasebo. Perubahan berat badan dari awal pada pasien yang diobati dengan sitagliptin serupa dengan pada pasien yang diobati dengan plasebo. Dalam penelitian ini, ada kejadian serupa hipoglikemia pada pasien yang diobati dengan sitagliptin atau plasebo.

Dalam studi faktorial terapi awal terkontrol plasebo 24 minggu, sitagliptin 50 mg dua kali sehari dalam kombinasi dengan metformin (500 mg atau 1.000 mg dua kali sehari) memberikan perbaikan yang signifikan dalam parameter glikemik dibandingkan dengan kedua monoterapi. Penurunan berat badan dengan terapi sitagliptin dan metformin secara bersamaan serupa dengan yang terlihat dengan metformin saja atau dengan plasebo; Tidak ada perubahan dari awal pada pasien yang memakai sitagliptin saja.Insiden hipoglikemia serupa antara kelompok perlakuan.

Belajar dengan sitagliptin dalam kombinasi dengan metformin dan sulfonilurea

Sebuah studi terkontrol plasebo 24 minggu dirancang untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan sitagliptin (100 mg sekali sehari) ditambahkan ke glimepiride (sendiri atau dalam kombinasi dengan metformin).Penambahan sitagliptin ke glimepiride dan metformin memberikan perbaikan yang signifikan dalam parameter glikemik . Pasien yang diobati dengan sitagliptin mengalami sedikit peningkatan berat badan (+1,1 kg) dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo.

Studi dengan sitagliptin dalam kombinasi dengan metformin dan agonis PPARγ

Sebuah studi terkontrol plasebo selama 26 minggu dirancang untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan sitagliptin (100 mg sekali sehari) yang ditambahkan ke kombinasi pioglitazone dan metformin. Penambahan sitagliptin ke pioglitazone dan metformin menghasilkan perbaikan yang signifikan dalam parameter glikemik Perubahan berat badan dari awal serupa pada pasien yang diobati dengan sitagliptin dan mereka yang diobati dengan plasebo Insiden hipoglikemia juga serupa pada pasien yang diobati dengan plasebo pasien yang diobati dengan sitagliptin atau plasebo.

Studi dengan sitagliptin dalam kombinasi dengan metformin dan insulin

Sebuah studi terkontrol plasebo 24 minggu dirancang untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan sitagliptin (100 mg sekali sehari) yang ditambahkan ke insulin (pada dosis stabil setidaknya selama 10 minggu) dengan atau tanpa metformin (setidaknya 1.500 mg.). Pada pasien yang memakai insulin premixed, dosis harian rata-rata adalah 70,9 U / hari.Pada pasien yang memakai insulin non-premix (intermediate-acting / long-acting), dosis harian rata-rata adalah 44,3 U / hari. Tabel 2 menunjukkan data untuk 73% pasien yang memakai metformin. Penambahan sitagliptin ke insulin menginduksi perbaikan signifikan dalam parameter glikemik. Tidak ada perubahan signifikan dalam berat badan dari awal pada kedua kelompok.

Tabel 2: Hasil untuk HbA1c dalam studi terapi kombinasi sitagliptin e

metformin terkontrol plasebo *

Belajar Rata-rata HbA1c dasar (%) Perubahan rata-rata dari baseline dalam HbA1c (%) Perubahan rata-rata terkoreksi plasebo pada HbA1c (%) (95% CI) Sitagliptin 100 mg sekali sehari ditambahkan ke terapi metformin yang sedang berlangsung || (N = 453) 8,0 -0,7† -0,7†,‡ (-0,8, -0,5) Sitagliptin 100 mg sekali sehari ditambahkan ke terapi glimepiride + metformin yang sedang berlangsung || (N = 115) 8,3 -0,6† -0,9†,‡ (-1,1, -0,7) Sitagliptin 100 mg sekali sehari ditambahkan ke pioglitazone + terapi metformin yang sedang berlangsung¶ (N = 152) 8,8 -1,2† -0,7†,‡ (-1,0, -0,5) Sitagliptin 100 mg sekali sehari ditambahkan ke terapi insulin + metformin yang sedang berlangsung || (N = 223) 8,7 -0,7§ -0,5§,‡ (-0,7, -0,4) Terapi awal (dua kali sehari) ||: Sitagliptin 50 mg + Metformin 500 mg (N = 183) 8,8 -1,4† -1,6†,‡ (-1,8, -1,3) Terapi awal (dua kali sehari) ||: Sitagliptin 50 mg + Metformin 1.000 mg (N = 178) 8,8 -1,9† -2,1†,‡ (-2,3, -1,8)

* Semua pasien yang dirawat (analisis intention-to-treat).

Kuadrat terkecil berarti disesuaikan dengan status terapi antihiperglikemik sebelumnya dan nilai dasar.

‡ P

|| HbA1c (%) pada 24 minggu.

HbA1c (%) pada 26 minggu.

Kuadrat terkecil berarti disesuaikan untuk penggunaan insulin pada Kunjungan 1 [premixed versus non-premixed (intermediate-acting atau long-acting)], dan baseline.

Dalam studi 52 minggu yang membandingkan efikasi dan keamanan penambahan sitagliptin 100 mg sekali sehari atau glipizide (sulfonilurea) pada pasien dengan kontrol glikemik yang tidak memadai pada monoterapi metformin, sitagliptin mirip dengan glipizide dalam mengurangi HbA1c (-0,7% perubahan rata-rata dari awal hingga minggu ke-52, dengan HbA1c awal sekitar 7,5% pada kedua kelompok.) Dosis rata-rata glipizide yang digunakan dalam kelompok pembanding adalah 10 mg / hari dengan sekitar 40% pasien membutuhkan dosis glipizide 5 mg / hari selama penelitian Namun, pasien dalam kelompok sitagliptin mengalami lebih banyak penghentian karena kurangnya kemanjuran daripada kelompok glipizide. Dengan sitagliptin menunjukkan penurunan berat badan rata-rata yang signifikan dari awal (-1,5 kg) dibandingkan dengan kenaikan berat badan yang signifikan terlihat pada pasien yang menerima glipizide ( +1,1kg). Studi, rasio proinsulin / insulin, penanda sintesis insulin dan efisiensi pelepasan, membaik dengan sitagliptin dan memburuk dengan pengobatan dengan glipizide. Insiden hipoglikemia pada kelompok sitagliptin (4,9%) secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan kelompok glipizide (32,0%).

Sebuah studi terkontrol plasebo 24 minggu yang melibatkan 660 pasien dirancang untuk mengevaluasi kemanjuran hemat insulin dan keamanan sitagliptin (100 mg sekali sehari) yang ditambahkan ke insulin glargine dengan atau tanpa metformin (setidaknya 1.500 mg) selama intensifikasi terapi insulin. Di antara pasien yang memakai metformin, HbA1c awal adalah 8,70% dan dosis insulin awal adalah 37 IU / hari. Pasien diinstruksikan untuk melakukan titrasi dosis insulin glargine berdasarkan nilai glukosa puasa yang diukur dengan fingerstick. Di antara pasien yang memakai metformin, pada minggu ke 24, peningkatan dosis insulin harian adalah 19 IU / hari pada pasien yang diobati dengan sitagliptin dan 24 IU / hari pada pasien yang diobati dengan plasebo.Penurunan HbA1c pada pasien yang diobati dengan sitagliptin, metformin dan insulin adalah -1,35% versus -0,90% pada pasien yang diobati dengan plasebo, metformin dan insulin, perbedaan -0,45% [95% CI: -0,62, - 0,29] Insiden hipoglikemia adalah 24,9% pada pasien yang diobati dengan sitagliptin, metformin dan insulin dan 37,8% pada pasien yang diobati dengan plasebo, metformin dan insulin. Perbedaan ini terutama disebabkan oleh persentase yang lebih tinggi dari pasien dalam kelompok plasebo yang mengalami 3 atau lebih episode hipoglikemia (9,1 vs 19,8%). Tidak ada perbedaan dalam kejadian hipoglikemia berat.

metformin

Mekanisme aksi

Metformin adalah biguanide dengan efek antihiperglikemik, yang menurunkan kadar glukosa plasma basal dan postprandial. Ini tidak merangsang sekresi insulin dan karena itu tidak menghasilkan hipoglikemia.

Metformin dapat bekerja melalui tiga mekanisme:

- mengurangi produksi glukosa di hati dengan menghambat glukoneogenesis dan glikogenolisis

- di otot, dengan sedikit meningkatkan sensitivitas insulin, meningkatkan pengambilan glukosa perifer dan pemanfaatannya

- memperlambat penyerapan glukosa usus.

Metformin merangsang sintesis glikogen intraseluler dengan bekerja pada glikogen sintase. Metformin meningkatkan kapasitas transpor tipe spesifik transporter glukosa membran (GLUT-1 dan GLUT-4).

Kemanjuran dan keamanan klinis

Pada manusia, terlepas dari aksinya pada glukosa darah, metformin memiliki efek menguntungkan pada metabolisme lipid.Efek ini telah ditunjukkan pada dosis terapeutik dalam uji klinis terkontrol jangka menengah dan panjang: metformin mengurangi kadar kolesterol total, kolesterol LDL dan trigliserida .

Percobaan UKPDS acak prospektif menunjukkan manfaat jangka panjang dari kontrol glikemik intensif pada diabetes tipe 2. Analisis hasil pada pasien kelebihan berat badan yang diobati dengan metformin setelah gagal diet saja menunjukkan:

- penurunan yang signifikan dalam risiko absolut dari setiap komplikasi terkait diabetes pada kelompok pengobatan metformin (29,8 kejadian / 1.000 pasien-tahun) melawan diet saja (43,3 kejadian / 1.000 pasien-tahun), p = 0,0023, e melawan sulfonilurea gabungan dan kelompok pengobatan monoterapi insulin (40,1 kejadian / 1.000 pasien-tahun), p = 0,0034 - penurunan yang signifikan dalam risiko absolut dari semua jenis kematian terkait diabetes: metformin 7,5 kejadian / 1.000 pasien-tahun, diet saja 12,7 kejadian / 1.000 pasien-tahun, p = 0,017

- penurunan yang signifikan dalam risiko absolut kematian total: kejadian metformin 13,5 / 1.000 pasien-tahun melawan diet saja 20,6 kejadian / 1.000 pasien-tahun, (p = 0,011), dan dibandingkan kelompok pengobatan monoterapi sulfonilurea dan insulin gabungan 18,9 kejadian / 1.000 pasien-tahun (p = 0,021)

- penurunan yang signifikan dalam risiko absolut infark miokard: metformin 11 kejadian / 1.000 pasien-tahun, diet saja 18 kejadian / 1.000 pasien-tahun, (p = 0,01).

TECOS adalah penelitian acak pada 14.671 pasien dalam populasi yang berniat untuk mengobati dengan nilai HbA1c berkisar antara 6,5 hingga 8,0% dan dengan penyakit CV yang sudah mapan yang diobati dengan sitagliptin (7.332) 100 mg setiap hari (atau 50 mg per hari jika baseline eGFR adalah 30 e

Selama penelitian, perkiraan rata-rata (SD) keseluruhan perbedaan HbA1c antara kelompok sitagliptin dan plasebo adalah 0,29%, 95% CI (-0,32, -0,27); P

Titik akhir kardiovaskular primer adalah gabungan dari kematian kardiovaskular awitan dini, infark miokard non-fatal, stroke non-fatal, atau rawat inap untuk angina tidak stabil. Titik akhir kardiovaskular sekunder termasuk awitan awal kematian kardiovaskular, infark miokard non-fatal, atau non- stroke fatal, timbulnya komponen individu dari titik akhir primer komposit; kematian karena sebab apa pun; dan rawat inap di rumah sakit untuk gagal jantung kongestif.

Setelah rata-rata tindak lanjut tiga tahun, sitagliptin, bila ditambahkan ke terapi yang biasa digunakan, tidak meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular yang merugikan utama atau risiko rawat inap untuk gagal jantung dibandingkan dengan terapi yang biasanya digunakan tanpa sitagliptin pada pasien dengan diabetes tipe. 2 (Tabel 3).

Tabel 3: Tingkat hasil kardiovaskular komposit dan hasil sekunder utama

Sitagliptin 100 mg plasebo Rasio bahaya (95% CI) Nilai-P N (%) Tingkat kejadian per 100 pasien-tahun * N (%) Tingkat kejadian per 100 pasien-tahun * Analisis dalam populasi niat-untuk-mengobati Jumlah pasien 7.332 7.339 0,98 (0,89-1,08) Titik akhir komposit primer (kematian kardiovaskular, infark miokard non-fatal, stroke non-fatal, atau rawat inap untuk angina tidak stabil) 839 4,1 851 4,2 Titik akhir sekunder komposit (kematian kardiovaskular, infark miokard non-fatal atau stroke non-fatal) 745 3,6 746 3,6 0,99 (0,89-1,10) Hasil sekunder Kematian kardiovaskular 380 1,7 366 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711 Semua infark miokard (fatal dan non-fatal) 300 1,4 316 1,5 0,95 (0,81-1,11) 0,487 Semua pukulan (fatal dan non-fatal) 178 0,8 183 0,9 0,97 (0,79-1,19) 0,760 Rawat inap untuk angina tidak stabil 116 0,5 129 0,6 0,90 (0,70-1,16) 0,419 Kematian karena sebab apa pun 547 2,5 537 2,5 1,01 (0,90-1,14) 0,875 Rawat inap karena gagal jantung 228 1,1 229 1,1 1,00 (0,83-1,20) 0,983

* Tingkat kejadian per 100 pasien-tahun dihitung sebagai 100 × (jumlah total pasien dengan kejadian 1 selama periode paparan yang memenuhi syarat untuk total pasien-tahun masa tindak lanjut).

Berdasarkan model Cox bertingkat regional. Untuk titik akhir komposit, nilai p sesuai dengan uji non-inferioritas untuk menunjukkan bahwa rasio bahaya kurang dari 1,3. Untuk semua titik akhir lainnya, nilai p sesuai dengan tes untuk perbedaan rasio risiko.

Analisis rawat inap untuk gagal jantung disesuaikan dengan riwayat anamnestik gagal jantung pada awal.

Populasi pediatrik

European Medicines Agency telah melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil studi dengan Janumet di semua subset populasi pediatrik pada diabetes mellitus tipe 2 (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).

05.2 "Sifat farmakokinetik -

Januari

Sebuah studi bioekivalensi yang dilakukan pada orang sehat menunjukkan bahwa tablet kombinasi Janumet (sitagliptin / metformin hidroklorida) adalah bioekivalen dengan pemberian bersamaan tablet sitagliptin fosfat dan metformin hidroklorida tunggal.

Sifat farmakokinetik dari masing-masing zat aktif Janumet disajikan di bawah ini.

Sitagliptin

Penyerapan

Setelah pemberian oral dosis 100 mg pada subjek sehat, sitagliptin diserap dengan cepat, dengan konsentrasi plasma puncak (median Tmax) 1 sampai 4 jam setelah dosis, rata-rata AUC plasma sitagliptin adalah 8. 52 mcM • sekarang, Cmax adalah 950 nM Bioavailabilitas absolut sitagliptin adalah sekitar 87%. Karena pemberian bersama makanan berlemak tinggi dengan sitagliptin tidak berpengaruh pada farmakokinetik, sitagliptin dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.

AUC plasma sitagliptin meningkat dengan cara proporsional dosis.Proporsionalitas dosis tidak ditetapkan untuk Cmax dan C24h (Cmax meningkat lebih dari proporsi dosis dan C24h meningkat pada tingkat yang lebih rendah. sehubungan dengan proporsi dosis).

Distribusi

Rata-rata volume distribusi keadaan tunak setelah pemberian sitagliptin dosis tunggal 100 mg intravena pada subjek sehat adalah sekitar 198 liter. Fraksi sitagliptin yang terikat pada protein plasma secara reversibel rendah (38%).

Biotransformasi

Sitagliptin dieliminasi tidak berubah terutama melalui urin, dan metabolisme adalah jalur metabolisme kecil. Sekitar 79% dari sitagliptin diekskresikan tidak berubah dalam urin.

Setelah dosis sitagliptin [14C] oral, sekitar 16% dari radioaktivitas diekskresikan sebagai metabolit sitagliptin. Jejak 6 metabolit sitagliptin telah ditemukan dan tidak diharapkan berkontribusi pada aktivitas penghambatan DPP-4 plasma sitagliptin. in vitro menunjukkan bahwa enzim yang terutama bertanggung jawab untuk metabolisme terbatas sitagliptin adalah CYP3A4, dengan kontribusi dari CYP2C8.

Data in vitro menunjukkan bahwa sitagliptin bukanlah penghambat isoenzim CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 atau 2B6, dan bukan merupakan penginduksi CYP3A4 dan CYP1A2.

Eliminasi

Setelah pemberian satu dosis [14C] sitagliptin per ospada subyek sehat, sekitar 100% dari radioaktivitas yang diberikan dihilangkan dalam feses (13%) atau urin (87%) dalam waktu satu minggu setelah pemberian. Terminal t1 / 2 yang jelas setelah dosis sitagliptin 100 mg per os itu sekitar 12,4 jam. Sitagliptin terakumulasi hanya minimal dengan beberapa dosis. Klirens ginjal kira-kira 350 mL/menit.

Penghapusan sitagliptin terjadi terutama melalui ekskresi ginjal dan melibatkan sekresi tubular aktif.Sitagliptin adalah substrat untuk transporter anion organik manusia 3 (hOAT-3), yang mungkin terlibat dalam eliminasi sitagliptin melalui ginjal. Relevansi klinis hOAT-3 dalam pengangkutan sitagliptin belum ditetapkan. Sitagliptin juga merupakan substrat untuk p-glikoprotein, yang mungkin juga terlibat dalam memediasi eliminasi sitagliptin oleh ginjal.Namun, siklosporin, penghambat p-glikoprotein, tidak mengurangi pembersihan ginjal dari sitagliptin.Sitagliptin bukanlah substrat untuk sitagliptin. OCT2 atau OAT1 atau PEPT1 / 2 transporter. In vitro, sitagliptin tidak menghambat transportasi yang dimediasi OAT3 (IC50 = 160 mcM) atau p-glikoprotein (hingga 250 mcM) pada konsentrasi plasma yang relevan secara terapeutik. Dalam sebuah studi klinis, sitagliptin memiliki efek terbatas pada konsentrasi digoxin plasma yang menunjukkan bahwa sitagliptin mungkin merupakan penghambat p-glikoprotein yang lemah.

Karakteristik pasien

Farmakokinetik sitagliptin umumnya serupa pada subyek sehat dan pada pasien dengan diabetes tipe 2.

Gangguan ginjal

Sebuah studi dosis tunggal open-label dilakukan untuk mengevaluasi farmakokinetik dari pengurangan dosis sitagliptin (50 mg) pada pasien dengan berbagai tingkat kerusakan ginjal kronis dibandingkan dengan subyek kontrol yang sehat. Penelitian ini melibatkan pasien dengan gangguan ginjal yang diklasifikasikan berdasarkan klirens kreatinin sebagai ringan (50 hingga ).

Pasien dengan gangguan ginjal ringan tidak memiliki peningkatan signifikan secara klinis dalam konsentrasi plasma sitagliptin dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Peningkatan sekitar 2 kali lipat dalam plasma AUC sitagliptin diamati pada pasien dengan gangguan ginjal sedang, dan peningkatan sekitar 4 kali lipat dalam plasma AUC diamati pada pasien dengan gangguan ginjal berat dan ESRD pada hemodialisis subyek kontrol yang sehat. Sitagliptin telah dihapus sampai batas tertentu dengan hemodialisis (13,5% selama sesi hemodialisis 3 sampai 4 jam mulai 4 jam pasca-dosis).

Gangguan hati

Penyesuaian dosis sitagliptin tidak diperlukan pada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang (skor Child-Pugh 9). Tidak ada pengalaman klinis pada pasien dengan gangguan hati berat (skor Child-Pugh>9) Namun, karena sitagliptin terutama dieliminasi melalui ginjal, gangguan hati yang parah diperkirakan tidak akan mempengaruhi farmakokinetik sitagliptin.

Warga senior

Tidak diperlukan penyesuaian dosis berdasarkan usia. Usia tidak memiliki dampak signifikan secara klinis pada farmakokinetik sitagliptin berdasarkan data dari analisis farmakokinetik populasi Fase I dan Fase II. Pada orang tua ( 65 hingga 80 tahun), konsentrasi plasma sekitar 19% lebih tinggi sitagliptin diamati dibandingkan pada orang muda.

Populasi pediatrik

Tidak ada penelitian yang dilakukan dengan sitagliptin pada pasien anak.

Karakteristik lain dari pasien

Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan berdasarkan jenis kelamin, etnis, atau indeks massa tubuh (BMI). Karakteristik ini tidak memiliki efek yang signifikan secara klinis pada farmakokinetik sitagliptin berdasarkan data dari analisis farmakokinetik komposit Fase I dan data dari analisis farmakokinetik populasi Fase I dan Fase II.

metformin

Penyerapan

Setelah dosis metformin oral, T dicapai dalam 2,5 jam. Pada subyek sehat, bioavailabilitas absolut tablet metformin 500 mg adalah sekitar 50-60%. Setelah dosis oral, fraksi yang tidak diserap yang ditemukan dalam tinja adalah 20-30%.

Setelah pemberian oral, penyerapan metformin menjadi jenuh dan tidak lengkap Farmakokinetik penyerapan metformin diasumsikan non-linear. Konsentrasi plasma keadaan stabil dicapai dalam 24-48 jam dan umumnya kurang dari 1 mcg / mL pada dosis biasa dan jadwal pemberian metformin. Dalam uji klinis terkontrol, kadar plasma metformin maksimum (Cmax) tidak melebihi 5 mcg / mL, bahkan pada dosis maksimum.

Makanan mengurangi tingkat penyerapan metformin dan sedikit memperlambatnya. Setelah pemberian dosis 850 mg terjadi penurunan 40% dalam konsentrasi plasma puncak, penurunan 25% dalam AUC dan perpanjangan waktu 35 menit untuk konsentrasi plasma puncak. Relevansi klinis dari pengurangan ini tidak diketahui.

Distribusi

Ikatan protein diabaikan. Metformin rusak dalam sel darah merah. Puncak darah lebih rendah dari puncak plasma dan dicapai pada waktu yang hampir bersamaan. Sel darah merah kemungkinan besar mewakili kompartemen distribusi sekunder. Rata-rata volume distribusi berkisar antara 63 – 276 L.

Biotransformasi

Metformin diekskresikan tidak berubah dalam urin. Tidak ada metabolit yang telah diidentifikasi pada manusia.

Eliminasi

Klirens metformin ginjal > 400 mL/menit, menunjukkan bahwa metformin dieliminasi melalui filtrasi glomerulus dan sekresi tubulus. Setelah dosis oral, waktu paruh eliminasi terminal yang jelas adalah sekitar 6,5 jam.Bila ada gangguan ginjal, pembersihan ginjal berkurang sebanding dengan kreatinin dan karenanya ada perpanjangan "waktu paruh, yang mengakibatkan peningkatan kadar plasma. dari metformin.

05.3 Data keamanan praklinis -

Tidak ada penelitian pada hewan yang dilakukan dengan Janumet.

Dalam studi 16 minggu di mana anjing diobati dengan metformin saja atau dengan kombinasi metformin dan sitagliptin, tidak ada toksisitas tambahan yang diamati dengan terapi kombinasi. Tingkat tidak ada efek yang diamati (NOEL) dalam studi ini diamati pada paparan sitagliptin sekitar 6 kali paparan manusia dan paparan metformin sekitar 2,5 kali paparan manusia.

Data berikut berasal dari studi yang dilakukan dengan sitagliptin atau metformin secara terpisah.

Sitagliptin

Toksisitas ginjal dan hati diamati pada hewan pengerat pada nilai paparan sistemik sama dengan 58 kali paparan manusia, sedangkan tingkat tanpa efek ditemukan 19 kali paparan manusia. Pada tikus, kelainan gigi seri diamati pada tingkat paparan yang sama dengan 67 kali paparan klinis manusia; tingkat tanpa efek untuk peristiwa ini adalah 58 kali lipat berdasarkan studi tikus selama 14 minggu. Relevansi data ini dengan manusia tidak diketahui.Tanda-tanda fisik terkait pengobatan sementara telah diamati pada anjing pada tingkat paparan sekitar 23 kali tingkat paparan klinis, beberapa di antaranya menunjukkan toksisitas saraf, seperti pernapasan mulut terbuka. , air liur, putih emesis berbusa, ataksia, tremor, penurunan aktivitas dan/atau postur membungkuk. Pada dosis yang setara dengan sekitar 23 kali tingkat paparan sistemik pada manusia, degenerasi otot rangka yang sangat ringan hingga ringan juga diamati secara histologis.Tingkat tidak ada efek untuk kejadian ini ditemukan pada paparan yang setara dengan 6 kali tingkat paparan klinis.

Sitagliptin tidak menunjukkan genotoksisitas dalam studi praklinis. Sitagliptin tidak karsinogenik pada tikus. Pada tikus terjadi peningkatan insiden adenoma dan karsinoma hati pada tingkat paparan sistemik yang setara dengan 58 kali paparan manusia.Karena hepatotoksisitas terbukti berkorelasi dengan induksi kanker hati pada tikus, peningkatan tumor hati pada tikus kemungkinan sekunder akibat toksisitas hati kronis yang terjadi pada dosis tinggi ini.

Karena margin keamanan yang besar (19 kali pada tingkat ini tanpa efek), lesi neoplastik ini tidak dianggap relevan dengan keadaan paparan pada manusia.

Tidak ada efek samping terkait pengobatan pada kesuburan yang diamati pada tikus jantan dan betina yang diobati dengan sitagliptin sebelum dan selama perkawinan.

Dalam studi perkembangan pra/pascanatal yang dilakukan pada tikus, sitagliptin tidak menunjukkan efek samping.

Studi toksisitas reproduksi menunjukkan peningkatan kecil terkait pengobatan dalam kejadian malformasi tulang rusuk janin (tidak ada, hipoplastik dan tulang rusuk bergelombang) pada keturunan tikus pada tingkat paparan sistemik 29 kali lebih tinggi daripada tingkat paparan manusia. Toksisitas ibu diamati pada kelinci pada tingkat paparan lebih besar dari 29 kali tingkat paparan manusia.Karena margin keamanan yang luas, temuan ini tidak menunjukkan adanya risiko reproduksi yang relevan pada manusia. Sitagliptin disekresikan dalam jumlah yang cukup besar dalam susu tikus menyusui (rasio susu / plasma: 4: 1).

metformin

Data non-klinis yang berkaitan dengan metformin menunjukkan tidak ada risiko khusus bagi manusia berdasarkan studi farmakologi keselamatan konvensional, toksisitas dosis berulang, genotoksisitas, potensi karsinogenik, toksisitas reproduksi.

06.0 INFORMASI FARMASI -

06.1 Eksipien -

Inti dari tablet

selulosa mikrokristalin (E460),

povidone K29 / 32 (E1201),

natrium lauril sulfat,

natrium stearil fumarat.

Lapisan tablet

alkohol polivinil,

makrogol 3350,

bedak (E553b),

titanium dioksida (E171),

oksida besi merah (E172),

oksida besi hitam (E172).

06.2 Ketidakcocokan "-

Tidak berhubungan.

06.3 Masa berlaku "-

2 tahun.

06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan -

Jangan simpan di atas 30 ° C.

06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan -

Lepuh buram (PVC / PE / PVDC dan aluminium).

Kemasan 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 tablet salut selaput, multipak berisi 196 (2 pak 98) dan 168 (2 pak 84) tablet salut selaput. Ukuran kemasan 50 x 1 tablet salut selaput dalam lepuh dosis tunggal berlubang.

Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.