Bahan aktif: Eltrombopag
Revolade tablet salut selaput 12,5 mg
Revolade tablet salut selaput 25 mg
Revolade tablet salut selaput 50 mg
Revolade tablet salut selaput 75 mg
Mengapa Revolade digunakan? Untuk apa?
Revolade mengandung eltrombopag, yang termasuk dalam kelompok obat yang disebut agonis reseptor trombopoietin. Digunakan untuk membantu meningkatkan jumlah trombosit dalam darah.Trombosit adalah sel darah yang berfungsi untuk mengurangi atau mencegah pendarahan.
- Revolade digunakan untuk mengobati 'gangguan pembekuan darah yang disebut autoimun (idiopatik) thrombocytopenic purpura (ITP) pada pasien (lebih dari 1 tahun) yang telah menggunakan obat lain (kortikosteroid atau imunoglobulin) yang belum efektif.
ITP disebabkan oleh rendahnya jumlah trombosit dalam darah (trombositopenia). Orang dengan ITP memiliki risiko lebih tinggi mengalami pendarahan. Gejala pada pasien ITP dapat berupa petechiae (bintik bulat kecil berwarna merah pada kulit), memar, epistaksis (mimisan), pendarahan dari gusi, dan tidak mampu mengontrol pendarahan dari luka atau luka.
- Revolade juga dapat digunakan untuk mengobati jumlah trombosit yang rendah (trombositopenia) pada pasien virus hepatitis C (HCV), jika mereka memiliki masalah dengan efek samping saat menggunakan interferon. Banyak orang dengan hepatitis C memiliki jumlah trombosit yang rendah. akibat dari penyakit itu sendiri tetapi juga karena beberapa obat antivirus yang digunakan untuk mengobatinya. Dengan mengonsumsi Revolade, Anda mungkin akan lebih mudah menyelesaikan pengobatan antivirus lengkap (peginterferon dan ribavirin).
- Revolade juga dapat digunakan untuk mengobati pasien dewasa dengan jumlah sel darah rendah yang disebabkan oleh anemia aplastik berat (SAA).
Kontraindikasi Ketika Revolade tidak boleh digunakan
Jangan ambil Revolade
- jika Anda alergi terhadap eltrombopag atau salah satu bahan lain dari obat ini (mengandung Revolade).
- Periksa dengan dokter Anda jika menurut Anda ini berlaku untuk Anda.
Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengambil Revolade
Bicaralah dengan dokter Anda sebelum mengambil Revolade:
- jika Anda memiliki masalah hati. Orang yang memiliki jumlah trombosit rendah serta penyakit hati kronis (tahan lama) lebih berisiko mengalami efek samping, termasuk kerusakan hati dan pembekuan darah yang mengancam jiwa. Jika dokter Anda yakin bahwa manfaat mengonsumsi Revolade lebih besar daripada risikonya, Anda akan dipantau secara ketat selama perawatan.
- jika Anda berisiko mengalami pembekuan darah di pembuluh darah atau arteri Anda, atau jika Anda mengetahui bahwa pembekuan darah sering terjadi di keluarga Anda.
- Anda mungkin berada pada peningkatan risiko pembentukan bekuan darah:
- jika Anda sudah lanjut usia
- jika Anda harus tinggal di tempat tidur untuk waktu yang lama
- jika Anda memiliki tumor
- jika Anda menggunakan pil KB atau terapi penggantian hormon
- jika Anda baru saja menjalani operasi atau menderita trauma fisik - jika Anda sangat kelebihan berat badan (obesitas)
- jika Anda seorang perokok
- jika Anda memiliki penyakit hati kronis lanjut
- Jika salah satu dari ini berlaku untuk Anda, harap beri tahu dokter Anda sebelum memulai perawatan. Anda tidak boleh menggunakan Revolade kecuali dokter Anda menganggap bahwa manfaat yang diharapkan lebih besar daripada risiko pembentukan gumpalan.
- jika Anda menderita katarak (mengaburkan lensa mata)
- jika Anda memiliki kelainan darah lain seperti sindrom myelodysplastic (MDS). Dokter Anda akan melakukan tes untuk memastikan bahwa Anda tidak memiliki kelainan darah ini sebelum Anda mulai menggunakan Revolade. Jika Anda memiliki MDS dan menggunakan Revolade, MDS Anda mungkin menjadi lebih buruk.
- Beri tahu dokter Anda jika salah satu dari ini berlaku untuk Anda.
Pemeriksaan mata
Dokter Anda akan menyarankan Anda memeriksa katarak. Jika Anda tidak memiliki pemeriksaan mata rutin, dokter Anda akan menjadwalkan pemeriksaan rutin. Ini juga dapat diperiksa untuk setiap pendarahan di dalam atau di sekitar retina (lapisan sel peka cahaya di bagian belakang mata).
Dia akan membutuhkan ujian rutin
Sebelum Anda mulai mengonsumsi Revolade, dokter Anda akan melakukan tes darah untuk memeriksa sel darah Anda, termasuk trombosit. Tes ini akan diulang pada interval saat Anda minum obat.
Tes darah untuk fungsi hati
Revolade dapat mengubah hasil tes darah yang mungkin mengindikasikan kerusakan hati - peningkatan beberapa enzim hati, terutama bilirubin dan alanin / aspartat transaminase. Jika Anda sedang dirawat dengan interferon yang dikombinasikan dengan Revolade untuk mengobati jumlah trombosit yang rendah karena hepatitis C, beberapa masalah hati mungkin menjadi lebih buruk.
Anda perlu menjalani tes darah untuk memeriksa fungsi hati Anda sebelum Anda mulai menggunakan Revolade dan selama perawatan. Anda mungkin perlu berhenti minum Revolade jika jumlah enzim ini meningkat terlalu banyak, atau jika tanda-tanda fisik kerusakan hati muncul.
- Baca informasi "Masalah hati" di bagian 4 dari selebaran ini
Tes darah untuk jumlah trombosit
Jika Anda berhenti minum Revolade, jumlah trombosit Anda kemungkinan akan turun lagi dalam beberapa hari.Jumlah trombosit Anda akan dipantau dan dokter Anda akan memberi tahu Anda tentang tindakan pencegahan yang tepat.
Jumlah trombosit yang sangat tinggi dapat meningkatkan risiko pembekuan darah, namun pembekuan darah juga dapat terbentuk dengan jumlah trombosit yang normal atau bahkan rendah. Dokter Anda akan menyesuaikan dosis Revolade untuk memastikan jumlah trombosit tidak meningkat terlalu banyak.
Cari bantuan medis segera jika Anda memiliki tanda-tanda gumpalan darah berikut:
- bengkak, nyeri atau nyeri pada satu kaki
- sesak napas yang tiba-tiba terutama bersamaan dengan nyeri dada yang tajam atau napas yang cepat
- sakit perut (perut), pembengkakan perut, darah dalam tinja.
Tes untuk memeriksa sumsum tulang Anda
Pada orang yang mungkin memiliki masalah sumsum tulang, obat-obatan seperti Revolade dapat memperburuk masalah. Tanda-tanda perubahan sumsum tulang mungkin muncul sebagai kelainan pada hasil tes darah. Dokter Anda mungkin melakukan tes untuk memeriksa sumsum tulang Anda secara langsung selama perawatan dengan Revolade.
Tes untuk pendarahan pencernaan
Jika Anda dirawat dengan obat-obatan interferon yang dikombinasikan dengan Revolade, Anda akan diperiksa apakah ada tanda-tanda pendarahan di perut atau usus Anda setelah Anda berhenti minum Revolade.
Pemeriksaan jantung
Dokter Anda mungkin perlu memeriksa jantung Anda selama perawatan Revolade dan melakukan elektrokardiogram (EKG).
Anak-anak dan remaja
Revolade tidak direkomendasikan untuk anak di bawah 1 tahun dengan ITP. Hal ini juga tidak dianjurkan pada orang di bawah usia 18 tahun dengan jumlah trombosit yang rendah karena hepatitis C atau anemia aplastik berat.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Revolade
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau akan mengonsumsi obat lain.
Beberapa obat umum berinteraksi dengan Revolade - termasuk obat dan mineral resep dan non-resep. Ini termasuk:? obat antasida untuk mengobati gangguan pencernaan, mulas atau sakit maag Kapan harus meminumnya)
- obat-obatan yang disebut statin, untuk menurunkan kolesterol
- beberapa obat untuk mengobati infeksi HIV, seperti lopinavir dan / atau ritonavir
- siklosporin digunakan dalam transplantasi dan penyakit kekebalan tubuh
- mineral seperti zat besi, kalsium, magnesium, aluminium, selenium dan seng yang dapat ditemukan dalam suplemen vitamin dan mineral (Kapan dikonsumsi)
- obat-obatan seperti methotrexate dan topotecan, untuk mengobati kanker
- Beri tahu dokter Anda jika Anda sedang mengonsumsi obat-obatan ini. Beberapa dari mereka tidak dapat diambil dengan Revolade, atau dosis yang Anda ambil mungkin perlu disesuaikan atau waktu Anda meminumnya mungkin perlu diubah. Dokter Anda akan meninjau semua obat yang Anda pakai dan jika perlu menyarankan agar Anda menggantinya dengan tepat.
Ada risiko pendarahan yang lebih tinggi jika Anda juga mengonsumsi obat-obatan untuk mencegah pembekuan darah. Dokter Anda akan membicarakan hal ini dengan Anda.
Jika Anda menggunakan kortikosteroid, danazol dan / atau azathioprine, Anda mungkin perlu mengambil dosis yang lebih rendah atau berhenti meminumnya saat Anda menggunakan Revolade.
Revolate dengan makanan dan minuman
Jangan minum Revolade dengan minuman atau produk susu dan keju, karena kalsium dalam produk susu mempengaruhi penyerapan obat.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Jangan gunakan Revolade jika Anda sedang hamil kecuali dokter Anda secara khusus merekomendasikannya. Efek Revolade selama kehamilan tidak diketahui.
- Beri tahu dokter Anda jika Anda sedang hamil, jika Anda berpikir Anda mungkin hamil, atau jika Anda berencana untuk hamil.
- Gunakan metode kontrasepsi yang andal saat Anda menggunakan Revolade untuk mencegah kehamilan
- Jika Anda hamil saat menggunakan Revolade, beri tahu dokter Anda.
Jangan menyusui saat menggunakan Revolade. Tidak diketahui apakah Revolade masuk ke dalam ASI.
- Jika Anda sedang menyusui atau berencana untuk menyusui, beri tahu dokter Anda.
Mengemudi dan menggunakan mesin
- Revolade dapat membuat Anda pusing dan memiliki efek samping lain yang menyebabkan kurang perhatian.
- Jangan mengendarai kendaraan atau menggunakan mesin kecuali Anda yakin tidak terpengaruh.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Revolade: Posology
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda. Jangan mengubah dosis atau jadwal Revolade Anda kecuali dokter atau apoteker Anda menyarankan Anda untuk melakukannya. Saat Anda menggunakan Revolade, Anda akan ditangani oleh dokter dengan pengalaman khusus dalam merawat kondisi Anda.
Berapa banyak yang harus diambil?
Untuk ITP
Dewasa dan anak-anak (6 hingga 17 tahun) - dosis awal yang direkomendasikan untuk ITP adalah satu tablet Revolade 50 mg per hari. Jika Anda berasal dari Asia Timur (Cina, Jepang, Taiwan, Thailand, atau Korea), Anda mungkin perlu memulai dengan dosis 25 mg yang lebih rendah.
Anak-anak (1 sampai 5 tahun) - dosis awal yang direkomendasikan untuk ITP adalah satu tablet 25 mg Revolade per hari.
Untuk Hepatitis C
Dewasa - Dosis awal yang direkomendasikan untuk hepatitis C adalah satu tablet 25 mg Revolade per hari.Jika Anda berasal dari Asia Timur (Cina, Jepang, Taiwan, Thailand atau Korea), Anda akan memulai dengan dosis 25 mg yang sama.
Untuk SAA
Dewasa - dosis awal yang direkomendasikan untuk AAS adalah satu tablet Revolade 50 mg per hari. Jika Anda berasal dari Asia Timur (Cina, Jepang, Taiwan, Thailand, atau Korea), Anda mungkin perlu memulai dengan dosis 25 mg yang lebih rendah.
Revolade dapat memakan waktu 1 hingga 2 minggu untuk bekerja. Berdasarkan respons Anda terhadap Revolade, dokter Anda dapat merekomendasikan modifikasi dosis harian.
Bagaimana cara meminum tablet?
Telan seluruh tablet dengan sedikit air.
Kapan harus mengambilnya?
Pastikan bahwa-
- dalam 4 jam sebelum mengambil Revolade
- dan dalam 2 jam setelah meminum Revolade
Anda tidak mengkonsumsi salah satu dari berikut ini:
- makanan seperti keju, mentega, yogurt atau es krim
- susu atau smoothie berbahan dasar susu, minuman yang mengandung susu, yogurt atau krim
- antasida, sejenis obat untuk gangguan pencernaan dan mulas
- beberapa suplemen vitamin dan mineral termasuk zat besi, kalsium, magnesium, aluminium, selenium dan seng.
Jika ya, obat tidak akan terserap dengan baik ke dalam tubuh.
Untuk saran lebih lanjut tentang makanan dan minuman yang sesuai, tanyakan kepada dokter Anda.
Jika Anda lupa mengambil Revolade
Ambil dosis berikutnya pada waktu yang biasa. Jangan mengambil lebih dari satu dosis Revolade dalam sehari.
Jika Anda berhenti menggunakan Revolade
Jangan berhenti minum Revolade tanpa berbicara dengan dokter Anda. Jika dokter Anda menyarankan Anda untuk menghentikan pengobatan, jumlah trombosit Anda akan diperiksa setiap minggu selama empat minggu.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Revolade
Hubungi dokter atau apoteker Anda segera.Jika memungkinkan, tunjukkan kepada mereka kotak, atau selebaran ini. Setiap tanda atau gejala efek samping akan diperiksa dan akan segera ditangani dengan tepat.
Efek Samping Apa efek samping dari Revolade
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Gejala yang perlu diperhatikan: Temui dokter
Orang yang memakai Revolade untuk ITP atau jumlah trombosit darah rendah karena hepatitis C dapat mengembangkan tanda-tanda efek samping yang berpotensi serius. Penting untuk memberi tahu dokter Anda jika Anda mengalami gejala-gejala ini.
Risiko penggumpalan darah lebih tinggi
Beberapa orang mungkin memiliki risiko pembekuan darah yang lebih tinggi, dan obat-obatan seperti Revolade dapat memperburuk masalah ini. Pemblokiran pembuluh darah secara tiba-tiba oleh bekuan darah adalah efek samping yang tidak umum dan dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang.
Segera dapatkan pertolongan medis jika Anda mengalami tanda dan gejala bekuan darah, seperti:
- pembengkakan, nyeri, kehangatan, kemerahan, atau nyeri tekan pada satu kaki
- sesak napas yang tiba-tiba terutama bersamaan dengan nyeri dada yang tajam atau napas yang cepat
- sakit perut (perut), pembengkakan perut, darah dalam tinja.
Masalah hati
Revolade dapat menyebabkan perubahan yang muncul dalam tes darah dan mungkin merupakan tanda-tanda kerusakan hati. Masalah hati (peningkatan enzim yang ditemukan dalam tes darah) sering terjadi dan dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang. Masalah hati lainnya (empedu tidak mengalir dengan baik) jarang terjadi dan dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang.100.
Jika Anda memiliki salah satu dari tanda-tanda masalah hati ini:
- menguningnya kulit atau bagian putih mata (jaundice)
- urin berwarna gelap yang tidak biasa
- Beritahu dokter Anda segera.
Pendarahan atau memar setelah menghentikan pengobatan
Dalam waktu dua minggu setelah menghentikan Revolade, jumlah trombosit Anda biasanya akan menurun seperti sebelum memulai Revolade. Jumlah trombosit yang lebih rendah dapat meningkatkan risiko pendarahan atau memar. Dokter Anda akan memeriksa jumlah trombosit Anda setidaknya selama 4 minggu setelah Anda berhenti minum Revolade.
- Beri tahu dokter Anda jika Anda mengalami pendarahan atau memar setelah Anda menghentikan Revolade.
Beberapa orang mengalami pendarahan pada sistem pencernaan setelah berhenti mengonsumsi peginterferon, ribavirin, dan Revolade. Gejalanya meliputi:
- tinja gelap, perubahan warna tinja adalah efek samping yang tidak umum yang dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang)
- darah dalam tinja
- muntah darah atau sesuatu seperti ampas kopi
- Beritahu dokter Anda segera jika Anda mendapatkan gejala-gejala ini.
Kemungkinan efek samping lain pada orang dewasa dengan ITP
Efek samping yang umum Ini dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang:
- mual
- diare
- katarak (mengaburkan lensa mata)
- mata kering
- kerontokan atau penipisan rambut yang tidak biasa
- ruam
- gatal
- nyeri otot, kejang otot
- sakit punggung
- sakit tulang
- kesemutan dan mati rasa di tangan atau kaki
- siklus menstruasi yang berat
- sariawan.
Efek samping umum yang mungkin muncul dalam tes darah:
- peningkatan enzim hati
- peningkatan bilirubin (zat yang diproduksi oleh hati)
- peningkatan kadar beberapa protein.
Efek samping yang jarang terjadi
Ini dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang:
- gangguan suplai darah ke bagian jantung
- sesak napas tiba-tiba, terutama bila disertai nyeri dada yang tajam dan/atau napas cepat yang mungkin merupakan tanda adanya bekuan darah di paru-paru (lihat "Risiko penggumpalan darah yang lebih tinggi" di awal bagian 4
- hilangnya fungsi bagian paru-paru yang disebabkan oleh penyumbatan arteri pulmonalis
- masalah hati, termasuk menguningnya mata dan kulit
- detak jantung cepat, detak jantung tidak teratur, perubahan warna kulit kebiruan
- gangguan irama jantung (perpanjangan QT)
- radang vena
- memar
- sakit tenggorokan dan ketidaknyamanan saat menelan, radang paru-paru, sinus, amandel, hidung dan tenggorokan
- pengaruh
- radang paru-paru
- kehilangan selera makan
- pembengkakan sendi yang menyakitkan yang disebabkan oleh asam urat (gout)
- sulit tidur, depresi, kehilangan minat, perubahan suasana hati
- merasa mengantuk, masalah dengan keseimbangan, bicara dan fungsi saraf, migrain, tremor
- masalah mata, termasuk penglihatan kabur dan kurang jelas
- sakit telinga, pusing
- masalah dengan hidung, tenggorokan dan sinus, masalah pernapasan saat tidur
- masalah sistem pencernaan termasuk: muntah, perut kembung, sering buang air besar, sakit perut dan nyeri tekan, keracunan makanan
- kanker dubur
- masalah mulut termasuk mulut kering atau sakit, nyeri pada lidah, gusi berdarah,
- perubahan kulit termasuk keringat berlebih, ruam melepuh dan gatal, bintik merah, perubahan penampilan
- terbakar sinar matahari
- kemerahan atau bengkak di sekitar luka
- pendarahan di sekitar kateter (jika ada)
- sensasi benda asing di tempat suntikan
- kelemahan otot
- masalah ginjal antara lain: radang ginjal, buang air kecil berlebihan di malam hari, gagal ginjal, infeksi saluran kemih, sel darah putih dalam urin
- malaise, demam, merasa panas, nyeri dada
- keringat dingin
- radang gusi
- infeksi kulit.
Efek samping yang tidak umum yang mungkin muncul dalam tes darah:
- pengurangan jumlah sel darah merah (anemia), sel darah putih dan trombosit
- peningkatan jumlah sel darah merah
- perubahan morfologi darah
- perubahan kadar asam urat, kalsium dan kalium.
Kemungkinan efek samping lain pada anak-anak dengan ITP
Efek samping yang sangat umum
Ini dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 anak:
- sakit tenggorokan, pilek, hidung tersumbat dan bersin
- infeksi pada hidung, sinus, tenggorokan dan saluran pernapasan bagian atas, pilek (infeksi saluran pernapasan atas)
- diare.
Efek samping yang umum
Ini dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 anak:
- sulit tidur (insomnia)
- sakit perut
- sakit gigi
- batuk
- sakit di hidung dan tenggorokan
- hidung gatal, pilek atau hidung tersumbat
- suhu tinggi.
Kemungkinan efek samping lain pada orang dengan hepatitis C.
Efek samping yang sangat umum
Ini dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang:
- sakit kepala
- nafsu makan menurun
- insomnia
- batuk
- mual, diare
- nyeri otot, gatal-gatal, kekurangan energi, suhu tinggi, rambut rontok yang tidak biasa, perasaan lemah, penyakit seperti flu, pembengkakan di tangan dan kaki, menggigil.
Efek samping yang sangat umum yang mungkin muncul dalam tes darah:
- penurunan jumlah sel darah merah (anemia).
Efek samping yang umum
Ini dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang:
- infeksi saluran kemih
- radang saluran hidung, tenggorokan dan mulut, gejala seperti flu, mulut kering, mulut sakit atau sakit, sakit gigi
- penurunan berat badan
- gangguan tidur, kantuk yang tidak normal, kebingungan, depresi, kecemasan, agitasi
- pusing, masalah dengan konsentrasi dan memori
- kesemutan atau mati rasa di tangan atau kaki
- peradangan di otak
- masalah mata termasuk katarak (lensa mata berkabut), mata kering, endapan kuning kecil di retina, menguningnya bagian putih mata
- pendarahan di dalam atau di sekitar retina (ada di belakang mata)
- perasaan pusing, palpitasi, sesak napas
- batuk berdahak
- masalah sistem pencernaan, antara lain: muntah, sakit perut, gangguan pencernaan, sembelit, perut bengkak, gangguan rasa, radang lambung, wasir, pembengkakan pembuluh darah dan pendarahan di kerongkongan (esofagitis), iritasi usus
- masalah hati, termasuk: pembekuan darah, menguningnya bagian putih mata atau kulit (jaundice), kanker hati
- perubahan kulit, termasuk: ruam, kulit kering, eksim, kemerahan pada kulit, gatal-gatal, keringat berlebih, pertumbuhan kulit yang tidak biasa? nyeri sendi, nyeri punggung, nyeri tulang, nyeri pada tangan atau kaki, kejang otot
- lekas marah, perasaan umum tidak sehat, nyeri dada dan ketidaknyamanan
- reaksi di tempat suntikan
- gangguan irama jantung (perpanjangan QT).
Efek samping umum yang mungkin muncul dalam tes darah:
- peningkatan gula darah (hiperglikemia)
- pengurangan jumlah sel darah putih
- pengurangan protein darah
- kerusakan sel darah merah (anemia hemolitik)
- peningkatan bilirubin (zat yang diproduksi oleh hati)
- perubahan enzim yang mengontrol pembekuan darah.
Efek samping yang jarang terjadi
Ini dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang:
- nyeri saat buang air kecil.
Efek samping yang jarang terjadi
Frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia
- perubahan warna kulit
Efek samping berikut telah dilaporkan terkait dengan pengobatan Revolade pada pasien dengan anemia aplastik berat (SAA).
Efek samping yang sangat umum
Ini dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang:
- batuk
- sakit kepala
- mengi (dispnea)
- sakit di hidung dan tenggorokan
- pilek
- sakit perut
- diare
- mual
- memar
- nyeri sendi
- kejang otot
- sakit di lengan, kaki, tangan dan kaki
- pusing
- merasa sangat lelah
- demam
- insomnia
Efek samping yang sangat umum yang mungkin muncul dalam tes darah:
- peningkatan enzim hati (transaminase). Tes darah mungkin menunjukkan perubahan abnormal pada sel sumsum tulang.
Efek samping yang umum
Ini dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang:
- kecemasan
- depresi
- Merasa dingin
- malaise umum
- masalah mata yang meliputi: penglihatan kabur dan kurang jelas, katarak, penglihatan bintik-bintik di mata karena transparansi vitreous yang tidak sempurna, mata kering, mata gatal, kulit menguning atau putih mata
- mimisan
- gusi berdarah
- lecet di mulut
- masalah sistem pencernaan yang meliputi: muntah, perubahan nafsu makan (naik atau turun), sakit perut/tidak nyaman, perut kembung, masuk angin, perubahan warna tinja
- pingsan
- masalah kulit yang meliputi: bintik-bintik merah atau ungu kecil yang disebabkan oleh pendarahan di kulit (petechiae), ruam, gatal, lesi kulit
- sakit punggung
- nyeri pada otot
- sakit tulang
- kelemahan
- pembengkakan jaringan, biasanya pada tungkai bawah, karena retensi air
- urin yang berubah warna secara tidak normal
- gangguan suplai darah ke limpa (infark limpa).
Efek samping umum yang mungkin muncul dalam tes darah:
- peningkatan enzim karena cedera otot (creatine phosphokinase)
- akumulasi zat besi dalam darah
- penurunan jumlah sel darah putih (neutropenia)
- penurunan gula darah (hipoglikemia)
- peningkatan bilirubin (zat yang diproduksi oleh hati)
Efek samping yang jarang terjadi
Frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia
- perubahan warna kulit
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda. Ini termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional. Dengan melaporkan efek samping, Anda dapat membantu memberikan lebih banyak informasi tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada karton dan blister setelah EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Informasi lainnya
Apa isi Revolade?
Bahan aktif dalam Revolade adalah eltrombopag.
12,5 mg tablet salut selaput
Tiap tablet salut selaput mengandung eltrombopag olamine setara dengan 12,5 mg eltrombopag.
25 mg tablet salut selaput
Tiap tablet salut selaput mengandung eltrombopag olamine setara dengan 25 mg eltrombopag.
50 mg tablet salut selaput
Tiap tablet salut selaput mengandung eltrombopag olamine setara dengan 50 mg eltrombopag.
75 mg tablet salut selaput
Tiap tablet salut selaput mengandung eltrombopag olamine setara dengan 75 mg eltrombopag.
Bahan lainnya adalah: hypromellose, macrogol 400, magnesium stearat, manitol (E421), selulosa mikrokristalin, povidone, natrium pati glikolat, titanium dioksida (E171).
Tablet salut film Revolade 50 mg juga mengandung oksida besi merah (E172), oksida besi kuning (E172).
Tablet salut film Revolade 75 mg juga mengandung oksida besi merah (E172), oksida besi kuning (E172).
Seperti apa Revolade dan isi paketnya
Tablet salut film Revolade 12,5 mg berbentuk bulat, bikonveks, putih, dengan huruf "GS MZ1" dan "12,5" di satu sisi.
Tablet salut film Revolade 25 mg berbentuk bulat, bikonveks, putih, dengan "GS NX3" dan "25" dilepas di satu sisi.
Revolade tablet salut selaput 50 mg berbentuk bulat, bikonveks, coklat, dengan tulisan "GS UFU" dan "50" di satu sisi.
Tablet salut film Revolade 75 mg berbentuk bulat, bikonveks, merah muda, dengan "GS FFS" dan "75" dilepas di satu sisi.
Disuplai dalam blister aluminium dalam kemasan yang berisi 14 atau 28 tablet salut selaput dan multipak berisi 84 (3 pak 28) tablet salut selaput.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan di negara Anda.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
TABLET REVOLADE DILAPIS DENGAN FILM
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Revolade tablet salut selaput 12,5 mg
Tiap tablet salut selaput mengandung eltrombopag olamine setara dengan 12,5 mg eltrombopag.
Revolade tablet salut selaput 25 mg
Tiap tablet salut selaput mengandung eltrombopag olamine setara dengan 25 mg eltrombopag.
Revolade tablet salut selaput 50 mg
Tiap tablet salut selaput mengandung eltrombopag olamine setara dengan 50 mg eltrombopag.
Revolade tablet salut selaput 75 mg
Tiap tablet salut selaput mengandung eltrombopag olamine setara dengan 75 mg eltrombopag.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet berlapis film.
Revolade tablet salut selaput 12,5 mg
Tablet bundar, bikonveks, berlapis film putih (berdiameter sekitar 7,9 mm) dengan "GS MZ1" dan "12,5" di satu sisinya.
Revolade tablet salut selaput 25 mg
Tablet berlapis film putih berbentuk bulat, bikonveks (berdiameter sekitar 10,3 mm) dengan "GS NX3" dan "25" di satu sisinya.
Revolade tablet salut selaput 50 mg
Tablet bulat, bikonveks, berlapis film cokelat (berdiameter sekitar 10,3 mm) dengan "GS UFU" dan "50" di satu sisinya.
Revolade tablet salut selaput 75 mg
Tablet berlapis film berwarna merah muda berbentuk bulat, bikonveks (berdiameter sekitar 10,3 mm) dengan "GS FFS" dan "75" di satu sisinya.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Revolade diindikasikan pada pasien di atas usia 1 tahun dengan autoimun (idiopatik) thrombocytopenic purpura (ITP) kronis yang refrakter terhadap pengobatan lain (misalnya kortikosteroid, imunoglobulin) (lihat bagian 4.2 dan 5.1).
Revolade diindikasikan pada pasien dewasa dengan infeksi virus hepatitis C kronis (virus hepatitis C, HCV) untuk pengobatan trombositopenia, ketika derajat trombositopenia merupakan faktor utama yang mencegah inisiasi atau membatasi kemampuan untuk mempertahankan terapi berbasis interferon yang optimal (lihat bagian 4.4 dan 5.1).
Revolade diindikasikan pada pasien dewasa dengan anemia aplastik didapat (SAA), refrakter terhadap terapi imunosupresif sebelumnya atau pra-perawatan berat dan tidak memenuhi syarat untuk transplantasi sel induk hematopoietik (lihat bagian 5.1).
04.2 Posologi dan cara pemberian
Pengobatan dengan eltrombopag harus dimulai dan dipertahankan di bawah pengawasan dokter yang berpengalaman dalam pengobatan penyakit hematologis atau dalam pengobatan hepatitis C kronis dan komplikasinya.
Dosis
Dosis eltrombopag yang diperlukan harus disesuaikan secara individual berdasarkan jumlah trombosit pasien. Tujuan pengobatan eltrombopag seharusnya tidak untuk menormalkan jumlah trombosit.
Bubuk untuk suspensi oral dapat menyebabkan paparan yang lebih tinggi terhadap eltrombopag daripada formulasi tablet (lihat bagian 5.2). Ketika beralih dari formulasi tablet ke formulasi bubuk untuk suspensi oral, jumlah trombosit harus dipantau setiap minggu selama 2 minggu.
Trombositopenia autoimun kronis (idiopatik)
Dosis eltrombopag terendah harus digunakan untuk mencapai dan mempertahankan jumlah trombosit 50.000 / l. Penyesuaian dosis didasarkan pada respons jumlah trombosit.
Eltrombopag tidak boleh digunakan untuk menormalkan jumlah trombosit. Dalam studi klinis, jumlah trombosit umumnya meningkat dalam 1-2 minggu setelah memulai eltrombopag dan menurun dalam 1-2 minggu setelah berhenti.
Populasi dewasa dan anak usia 6-17 tahun
Dosis awal eltrombopag yang direkomendasikan adalah 50 mg sekali sehari. Untuk pasien asal Asia Timur (seperti Cina, Jepang, Taiwan, Korea atau Thailand), pengobatan eltrombopag harus dimulai dengan dosis yang dikurangi 25 mg sekali sehari (lihat bagian 5.2).
Populasi anak usia 1 sampai 5 tahun
Dosis awal eltrombopag yang direkomendasikan adalah 25 mg sekali sehari.
Pemantauan dan modifikasi dosis
Setelah memulai pengobatan eltrombopag, dosis harus disesuaikan untuk mencapai dan mempertahankan jumlah trombosit 50.000 / l yang diperlukan untuk mengurangi risiko perdarahan.Dosis harian 75 mg tidak boleh dilampaui.
Kimia darah dan parameter fungsi hati harus dipantau secara teratur selama terapi eltrombopag dan rejimen dosis eltrombopag harus disesuaikan berdasarkan jumlah trombosit seperti yang dilaporkan pada Tabel 1. Selama terapi eltrombopag, jumlah darah lengkap harus dinilai setiap minggu, termasuk jumlah trombosit dan perifer apusan darah, sampai jumlah trombosit yang stabil (≥ 50.000 / l selama minimal 4 minggu) tercapai.
Selanjutnya, hitung darah lengkap termasuk hitung trombosit dan apusan darah tepi harus dilakukan setiap bulan.
Tabel 1 Modifikasi dosis Eltrombopag pada pasien ITP
* - Untuk pasien yang memakai eltrombopag 25 mg setiap dua hari sekali, tingkatkan dosis menjadi 25 mg sekali sehari.
? - Untuk pasien yang memakai eltrombopag 25 mg sekali sehari, dosis 12,5 mg sekali sehari atau sebagai alternatif dosis 25 mg sekali setiap dua hari harus dipertimbangkan.
Eltrombopag dapat diberikan selain obat ITP lainnya. Regimen dosis obat bersamaan untuk pengobatan ITP harus dimodifikasi, sesuai klinis, untuk menghindari peningkatan jumlah trombosit yang berlebihan selama terapi eltrombopag.
Hal ini diperlukan untuk menunggu setidaknya 2 minggu untuk melihat efek dari setiap perubahan dosis pada respon trombosit pasien sebelum mempertimbangkan penyesuaian dosis lain.
Modifikasi dosis standar eltrombopag, baik ke bawah atau ke atas, harus 25 mg sekali sehari.
Penghentian pengobatan
Pengobatan dengan eltrombopag harus dihentikan jika jumlah trombosit tidak meningkat ke tingkat yang cukup untuk menghindari perdarahan yang penting secara klinis setelah empat minggu terapi dengan eltrombopag 75 mg sekali sehari.
Pasien harus menjalani evaluasi klinis berkala dan kelanjutan pengobatan harus diputuskan oleh dokter secara individual. Pada pasien non-splenektomi, ini harus mencakup evaluasi splenektomi. Kekambuhan trombositopenia mungkin terjadi setelah penghentian pengobatan (lihat bagian 4.4).
Trombositopenia terkait dengan hepatitis HCV kronis
Ketika eltrombopag diberikan dalam kombinasi dengan antivirus, ringkasan karakteristik produk dari masing-masing produk obat yang diberikan secara bersamaan harus dirujuk untuk rincian lengkap tentang informasi keamanan dan kontraindikasi yang relevan.
Dalam studi klinis, jumlah trombosit umumnya mulai meningkat dalam waktu 1 minggu setelah memulai eltrombopag. Tujuan pengobatan eltrombopag adalah untuk mencapai jumlah trombosit minimum yang diperlukan untuk memulai terapi antivirus, sesuai dengan rekomendasi dalam praktik klinis. Selama terapi antivirus, tujuan pengobatan harus mempertahankan jumlah trombosit pada tingkat yang mencegah risiko komplikasi perdarahan, biasanya sekitar 50.000 - 75.000 / l Jumlah trombosit> 75.000 / l harus dihindari Dosis eltrombopag terendah yang diperlukan untuk mencapai tujuan harus digunakan .Modifikasi dosis didasarkan pada respons jumlah trombosit.
Regimen dosis awal
Eltrombopag harus dimulai dengan dosis 25 mg sekali sehari. Tidak ada modifikasi dosis yang diperlukan untuk pasien dengan hepatitis HCV kronis asal Asia Timur atau untuk pasien dengan gangguan hati ringan (lihat bagian 5.2).
Pemantauan dan modifikasi dosis
Dosis eltrombopag harus diubah dengan penambahan 25 mg setiap 2 minggu untuk mencapai jumlah trombosit target yang diperlukan untuk memulai terapi antivirus. Jumlah trombosit harus diperiksa setiap minggu sebelum memulai terapi antivirus. Jumlah trombosit mungkin turun setelah memulai terapi antivirus, oleh karena itu perubahan segera dalam dosis eltrombopag harus dihindari (lihat Tabel 2).
Selama terapi antivirus, dosis eltrombopag harus dimodifikasi seperlunya untuk menghindari pengurangan dosis peginterferon karena penurunan jumlah trombosit yang dapat membuat pasien berisiko mengalami perdarahan (lihat Tabel 2). Jumlah trombosit harus dipantau setiap minggu selama terapi antivirus sampai jumlah trombosit yang stabil tercapai, biasanya sekitar 50.000-75.000 / l. Hitung darah lengkap, termasuk jumlah trombosit dan apusan darah tepi, kemudian harus dilakukan setiap bulan.Pengurangan dosis 25 mg dari dosis harian harus dipertimbangkan jika jumlah trombosit melebihi target yang diperlukan. Dianjurkan untuk menunggu 2 minggu untuk mengevaluasi efek ini dan penyesuaian dosis selanjutnya.
Dosis eltrombopag 100 mg sekali sehari tidak boleh dilampaui.
Tabel 2 Modifikasi dosis Eltrombopag pada pasien dengan hepatitis HCV kronis selama terapi antivirus
* - Pada pasien yang memakai eltrombopag 25 mg sekali sehari, pengobatan ulang dengan dosis 25 mg setiap hari harus dipertimbangkan.
? - Jumlah trombosit dapat menurun setelah memulai terapi antivirus, oleh karena itu pengurangan dosis eltrombopag harus segera dihindari.
Penghentian pengobatan
Pengobatan dengan eltrombopag harus dihentikan jika jumlah trombosit yang diperlukan untuk memulai terapi antivirus belum tercapai setelah 2 minggu terapi 100 mg.
Kecuali jika dibenarkan, pengobatan eltrombopag harus dihentikan ketika terapi antivirus dihentikan. Respon jumlah trombosit yang berlebihan atau kelainan utama pada tes fungsi hati juga memerlukan penghentian pengobatan.
Anemia Aplastik Berat
Rejimen Dosis Awal
Pengobatan dengan eltrombopag harus dimulai dengan dosis 50 mg sekali sehari. Untuk pasien yang berasal dari Asia Timur, pengobatan eltrombopag harus dimulai dengan pengurangan dosis 25 mg sekali sehari (lihat bagian 5.2). Pengobatan tidak boleh dimulai ketika pasien memiliki kelainan sitogenetik kromosom 7.
Pemantauan dan modifikasi dosis
Respon hematologi memerlukan titrasi dosis, biasanya hingga 150 mg, dan dapat memakan waktu hingga 16 minggu setelah memulai pengobatan eltrombopag (lihat bagian 5.1). Dosis eltrombopag harus diubah dengan peningkatan 50 mg. setiap 2 minggu untuk mencapai target trombosit hitung 50.000 / l. Untuk pasien yang menggunakan 25 mg sekali sehari, dosis harus ditingkatkan menjadi 50 mg setiap hari sebelum peningkatan 50 mg berikutnya. Tidak boleh dilampaui. Dosis 150 mg per hari Uji hematologi dan hati klinis harus dipantau selama terapi eltrombopag dan rejimen dosis eltrombopag yang dimodifikasi berdasarkan jumlah trombosit seperti yang ditunjukkan pada Tabel 3.
Tabel 3 Modifikasi dosis Eltrombopag pada pasien dengan anemia aplastik berat
Pengurangan untuk pasien dengan respon trilinear (sel darah putih, sel darah merah dan trombosit)
Untuk pasien yang mencapai respons trilinear, termasuk kemandirian transfusi, berlangsung setidaknya 8 minggu: dosis eltrombopag dapat dikurangi hingga 50%.
Jika jumlah darah tetap stabil setelah 8 minggu pada dosis yang dikurangi, eltrombopag harus dihentikan dan jumlah darah dipantau. Jika jumlah trombosit turun dari tingkat hemoglobin ke tingkat neutrofil ke tingkat
Gangguan
Jika tidak ada respon hematologi yang terjadi setelah 16 minggu terapi eltrombopag, terapi harus dihentikan. Jika kelainan sitogenetik baru terdeteksi, harus dipertimbangkan apakah terapi lanjutan dengan eltrombopag sesuai (lihat bagian 4.4 dan 4.8). Respons berlebihan dalam jumlah trombosit (seperti yang ditunjukkan pada Tabel 3) atau kelainan tes hati utama juga memerlukan penghentian eltrombopag (lihat bagian 4.8).
populasi khusus
Gagal ginjal
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Pasien dengan gangguan fungsi ginjal harus menggunakan eltrombopag dengan hati-hati dan di bawah pengawasan yang cermat, misalnya dengan memeriksa kreatinin serum dan/atau urinalisis (lihat bagian 5.2).
Insufisiensi hati
Eltrombopag tidak boleh digunakan pada pasien ITP dengan insufisiensi hati (skor Child-Pugh 5) kecuali manfaat yang diharapkan melebihi risiko yang teridentifikasi dari trombosis vena portal (lihat bagian 4.4).
Jika penggunaan eltrombopag dianggap perlu untuk pasien ITP dengan insufisiensi hati, dosis awal harus 25 mg sekali sehari.Setelah memulai pemberian dosis eltrombopag pada pasien dengan insufisiensi hati, interval 3 minggu sebelum meningkatkan dosis.
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk pasien trombositopenia dengan hepatitis HCV kronis dan insufisiensi hati ringan (skor Child-Pugh 6). Pasien dengan hepatitis HCV kronis dan anemia aplastik berat dengan insufisiensi hati harus memulai eltrombopag dengan dosis 25 mg sekali sehari (lihat bagian 5.2). Setelah memulai pengobatan eltrombopag pada pasien dengan insufisiensi hati, interval 2 minggu harus diamati sebelum peningkatan dosis.
Ada peningkatan risiko efek samping, termasuk dekompensasi hati dan kejadian tromboemboli, pada pasien trombositopenik dengan penyakit hati kronis lanjut yang diobati dengan eltrombopag baik sebagai persiapan untuk prosedur invasif atau pada pasien dengan hepatitis HCV kronis yang diobati dengan terapi antivirus (lihat bagian 4.4 dan 4.8).
Warga senior
Ada data terbatas tentang penggunaan eltrombopag pada pasien dengan ITP berusia 65 tahun ke atas dan tidak ada pengalaman klinis pada pasien dengan ITP berusia di atas 85. Dalam uji klinis dengan eltrombopag, tidak ada perbedaan keseluruhan yang diamati secara klinis. subjek setidaknya 65 tahun dan subjek yang lebih muda Pengalaman klinis lain yang dilaporkan belum mengidentifikasi perbedaan tanggapan antara pasien lanjut usia dan pasien yang lebih muda, tetapi sensitivitas yang lebih besar dari beberapa subjek yang lebih tua tidak dapat dikesampingkan (lihat bagian 5.2).
Ada data terbatas tentang penggunaan eltrombopag pada pasien dengan hepatitis kronis yang diinduksi HCV dan AAS di atas usia 75 tahun. Perhatian harus dilakukan pada pasien ini (lihat bagian 4.4).
Pasien Asia Timur
Pada pasien asal Asia Timur (seperti Cina, Jepang, Taiwan, Korea atau Thailand), termasuk mereka yang memiliki gangguan hati, eltrombopag harus dimulai dengan dosis 25 mg sekali sehari (lihat bagian 5.2).
Jumlah trombosit pasien harus terus dipantau dan kriteria standar untuk modifikasi dosis lebih lanjut diikuti.
Populasi pediatrik
Revolade tidak direkomendasikan pada anak-anak berusia kurang dari 1 tahun dengan ITP kronis karena data yang tidak memadai tentang keamanan dan kemanjuran Keamanan dan kemanjuran eltrombopag pada anak-anak dan remaja (
Cara pemberian
Penggunaan lisan.
Tablet harus diminum setidaknya dua jam sebelum atau empat jam setelah produk apa pun seperti antasida, produk susu (atau produk makanan lain yang mengandung kalsium), atau suplemen mineral yang mengandung kation polivalen (misalnya zat besi, kalsium, magnesium, aluminium, selenium, dan seng). ) (lihat bagian 4.5 dan 5.2).
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap eltrombopag atau salah satu eksipien yang tercantum di bagian 6.1.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Ada peningkatan risiko efek samping, termasuk dekompensasi hati yang mengancam jiwa dan kejadian tromboemboli, pada pasien hepatitis yang diinduksi HCV trombositopenik dengan penyakit hati kronis lanjut, yang ditentukan oleh albumin rendah 35 g / l atau oleh Model untuk skor. Penyakit Hati (MELD) 10, bila diobati dengan eltrombopag dalam kombinasi dengan terapi berbasis interferon. Lebih lanjut, manfaat pengobatan dalam hal proporsi pasien yang mencapai tanggapan virologi bertahan (sustained virological response/SVR) dibandingkan dengan plasebo adalah sederhana pada pasien ini (terutama mereka yang memiliki albumin awal 35g/l) dibandingkan dengan kelompok secara keseluruhan.Pengobatan dengan eltrombopag pada pasien ini hanya boleh dimulai oleh dokter yang berpengalaman dalam pengobatan hepatitis HCV kronis lanjut, dan hanya jika risiko trombositopenia atau penghentian terapi antivirus memerlukan intervensi. Jika pengobatan dianggap terindikasi secara klinis, pemantauan ketat terhadap pasien ini diperlukan.
Kombinasi dengan agen antivirus kerja langsung
Keamanan dan kemanjuran belum ditetapkan dalam kombinasi dengan agen antivirus kerja langsung yang disetujui untuk pengobatan hepatitis HCV kronis.
Risiko hepatotoksisitas
Pemberian eltrombopag dapat menyebabkan fungsi hati yang abnormal dan hepatotoksisitas berat, yang dapat mengancam jiwa. Dalam uji klinis terkontrol dengan eltrombopag pada ITP kronis, peningkatan serum alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) dan bilirubin (lihat bagian 4.8).
Perubahan ini sebagian besar ringan (Grade 1-2), reversibel, dan tidak disertai dengan gejala klinis yang signifikan yang akan menunjukkan "gangguan fungsi hati. Dalam" 3 studi terkontrol plasebo pada orang dewasa dengan ITP kronis, 1 pasien dari kelompok plasebo dan 1 pasien dari kelompok eltrombopag memiliki "Kelainan tingkat 4 pada parameter fungsi hati. Dalam dua studi terkontrol plasebo pada pasien anak (usia 1 hingga 17 tahun) dengan ITP kronis, nilai ALT 3 kali batas atas normal ( x ULN) terlihat pada masing-masing 4,7% dan 0% dari kelompok eltrombopag dan plasebo.
Dalam 2 uji klinis terkontrol pada pasien dengan hepatitis HCV kronis, ALT atau AST 3 kali batas atas normal (ULN) dilaporkan masing-masing pada 34% dan 38% dari kelompok eltrombopag dan plasebo. Sebagian besar pasien yang telah menerima eltrombopag dalam kombinasi dengan terapi peginterferon / ribavirin akan mengalami hiperbilirubinemia tidak langsung. Secara keseluruhan, bilirubin total 1,5 kali ULN dilaporkan masing-masing pada 76% dan 50% kelompok eltrombopag dan plasebo.
Serum ALT, AST, dan serum bilirubin harus diukur sebelum memulai eltrombopag, setiap 2 minggu selama fase penyesuaian dosis, dan setiap bulan setelah mencapai dosis yang stabil.
Eltrombopag menghambat UDP glucorosyl transferase (UGT) 1A1 dan organic anion transporter polypeptide (OATP) 1B1, yang dapat menyebabkan hiperbilirubinemia tidak langsung. Fraksinasi harus dilakukan jika bilirubin meningkat. Kelainan pada tes fungsi hati serum harus dievaluasi dengan pengujian ulang dalam waktu 3-5 hari Jika kelainan dikonfirmasi, tes fungsi hati serum harus dipantau sampai kelainan hilang, stabil, atau kembali ke garis dasar.
Pemberian eltrombopag harus dihentikan jika kadar ALT meningkat ( 3 kali ULN pada pasien dengan fungsi hati normal, atau 3 kali baseline atau> 5 kali ULN, mana yang lebih rendah, pada pasien dengan peningkatan transaminase sebelum pengobatan) dan:
- progresif, atau
- bertahan selama 4 minggu, atau
- disertai dengan peningkatan bilirubin direk, atau
- disertai dengan gejala klinis kerusakan hati atau bukti dekompensasi hati.
Perhatian diperlukan saat memberikan eltrombopag pada pasien dengan penyakit hati. Dosis awal eltrombopag yang lebih rendah harus digunakan pada pasien dengan ITP dan SAA. Pemantauan yang cermat diperlukan ketika diberikan pada pasien dengan insufisiensi hati (lihat bagian 4.2).
Gagal hati (digunakan dengan interferon)
Gangguan hati pada pasien dengan hepatitis HCV kronis: Pemantauan diperlukan pada pasien dengan kadar albumin rendah (≤ 35 g / L) atau dengan skor MELD awal 10.
Pasien dengan hepatitis HCV kronis dan sirosis mungkin berisiko mengalami dekompensasi hati saat menerima terapi interferon alfa. Dalam 2 uji klinis terkontrol pada pasien trombositopenia dengan hepatitis HCV kronis, dekompensasi hati (asites, ensefalopati hepatik, perdarahan varises, peritonitis bakteri spontan) dilaporkan lebih sering pada kelompok eltrombopag (11%) daripada kelompok plasebo (6%). Pada pasien dengan kadar albumin rendah (≤ 35 g / L) atau skor MELD 10 pada awal, ada tiga kali lipat peningkatan risiko dekompensasi hati dan peningkatan risiko efek samping yang fatal dibandingkan dengan mereka dengan penyakit hati yang kurang lanjut. Selanjutnya, manfaat pengobatan dalam hal tingkat pencapaian SVR dibandingkan dengan plasebo adalah sederhana pada pasien ini (terutama mereka dengan albumin awal 35g / l) dibandingkan dengan kelompok keseluruhan. Eltrombopag hanya boleh diberikan kepada pasien ini setelah mempertimbangkan dengan cermat manfaat yang diharapkan versus risikonya. Pasien dengan karakteristik ini harus dipantau secara hati-hati untuk tanda dan gejala dekompensasi hati. Referensi harus dibuat untuk masing-masing Ringkasan Interferon Karakteristik Produk untuk kriteria penghentian. Eltrombopag harus dihentikan jika terapi antivirus dihentikan karena dekompensasi hati.
Komplikasi Trombotik / Tromboemboli
Dalam uji klinis terkontrol pada pasien trombositopenik dengan hepatitis HCV kronis yang menerima terapi berbasis interferon (n = 1439), 38 dari 955 (4%) subjek yang diobati dengan eltrombopag dan 6 dari 484 (1%) subjek dalam kelompok plasebo telah menunjukkan kejadian tromboemboli (TEE). Laporan komplikasi trombotik / tromboemboli termasuk kejadian vena dan arteri. Mayoritas TEE tidak serius dan diselesaikan pada akhir penelitian. Trombosis vena portal adalah TEE yang paling umum pada kedua kelompok perlakuan (2% pada pasien yang diobati dengan eltrombopag dibandingkan dengan tanda dan gejala TEE.
Risiko TEE meningkat pada pasien dengan penyakit hati kronis (penyakit hati kronis, CLD) diobati dengan eltrombopag 75 mg sekali sehari selama dua minggu sebagai persiapan untuk prosedur invasif.
Enam dari 143 (4%) pasien dewasa dengan CLD yang menerima eltrombopag mengalami TEE (semua melibatkan sistem vena portal) dan dua dari 145 subjek (1%) pada kelompok plasebo mengalami TEE (satu melibatkan sistem vena portal dan infark miokard) . Lima dari 6 pasien yang diobati dengan eltrombopag mengalami komplikasi trombotik dengan jumlah trombosit > 200.000/mikroliter dan dalam waktu 30 hari dari dosis terakhir eltrombopag. Eltrombopag tidak diindikasikan untuk pengobatan trombositopenia pada pasien dengan penyakit hati kronis dalam persiapan untuk prosedur invasif .
Dalam uji klinis dengan eltrombopag di ITP, kejadian tromboemboli diamati dengan jumlah trombosit yang rendah dan normal. Perhatian harus digunakan saat memberikan eltrombopag kepada pasien dengan faktor risiko yang diketahui untuk tromboemboli, termasuk tetapi tidak terbatas pada faktor risiko yang diturunkan (misalnya Faktor V Leiden) atau didapat (misalnya, defisiensi ATIII, sindrom antifosfolipid), usia yang lebih tua, pasien dengan periode imobilisasi yang lama. , keganasan, kontrasepsi atau terapi sulih hormon, pembedahan/trauma, obesitas dan merokok. Jumlah trombosit harus dipantau secara ketat dan pengurangan dosis atau penghentian eltrombopag harus dipertimbangkan jika jumlah trombosit melebihi tingkat yang diperlukan (lihat bagian 4.2) Rasio manfaat-risiko harus dipertimbangkan pada pasien yang berisiko mengalami kejadian TEE dengan etiologi apa pun.
Eltrombopag tidak boleh digunakan pada pasien ITP dengan insufisiensi hati (skor Child-Pugh 5) kecuali manfaat yang diharapkan melebihi risiko yang teridentifikasi dari trombosis vena portal. Ketika pengobatan dianggap tepat, kehati-hatian diperlukan saat memberikan eltrombopag pada pasien dengan insufisiensi hati (lihat bagian 4.2 dan 4.8).
Perdarahan setelah penghentian eltrombopag
Trombositopenia kemungkinan akan terjadi kembali setelah penghentian pengobatan eltrombopag. Setelah penghentian eltrombopag, jumlah trombosit kembali ke nilai awal dalam waktu 2 minggu pada sebagian besar pasien, yang meningkatkan risiko perdarahan dan dalam beberapa kasus dapat menyebabkan perdarahan.Risiko ini meningkat jika pengobatan eltrombopag dihentikan dengan adanya antikoagulan dan anti- agen trombosit. Direkomendasikan bahwa pengobatan ITP dilanjutkan sesuai dengan pedoman saat ini jika pengobatan eltrombopag dihentikan. Selain itu, manajemen medis mungkin termasuk penghentian terapi antikoagulan dan / atau anti-koagulasi. -platelet, pembalikan antikoagulasi, atau dukungan trombosit. jumlah harus dipantau setiap minggu selama 4 minggu setelah menghentikan eltrombopag.
Dalam uji klinis pada hepatitis HCV kronis, insiden perdarahan lambung yang lebih tinggi, termasuk kasus yang parah dan fatal, telah dilaporkan setelah penghentian peginterferon, ribavirin, dan eltrombopag.
Setelah penghentian terapi, pasien harus dipantau untuk setiap tanda atau gejala perdarahan lambung.
Pembentukan retikulin sumsum tulang dan risiko fibrosis sumsum tulang Eltrombopag dapat meningkatkan risiko perkembangan atau perkembangan serat retikulin dalam sumsum tulang.Seperti agonis reseptor trombopoietin lainnya (TPO-R), relevansi dari perubahan ini belum ditetapkan.
Sebelum memulai eltrombopag, apusan darah tepi harus diperiksa dengan cermat untuk menetapkan tingkat dasar kelainan morfologi seluler. Setelah identifikasi dosis eltrombopag yang stabil, hitung darah lengkap dengan hitung sel darah putih diferensial harus dilakukan setiap bulan. Jika sel imatur atau displastik diamati, apusan darah tepi harus diperiksa untuk kelainan morfologi baru (misalnya, sel darah merah teardrop (dacryocytes) dan nucleated, sel darah putih yang belum matang) atau memburuk atau sitopenia Jika pasien mengembangkan kelainan morfologi baru atau memburuk atau sitopenia, pengobatan eltrombopag harus dihentikan dan diambil Pertimbangkan biopsi sumsum tulang, termasuk evaluasi untuk fibrosis.
Perkembangan sindrom myelodysplastic (MDS) yang ada
Agonis TPO-R adalah faktor pertumbuhan yang menginduksi proliferasi dan diferensiasi sel progenitor trombopoietik, dan produksi trombosit. TPO-R sebagian besar diekspresikan pada permukaan sel garis keturunan myeloid. Untuk agonis TPO-R ada risiko bahwa mereka dapat merangsang perkembangan hemopati neoplastik yang sudah ada sebelumnya seperti sindrom myelodysplastic.
Dalam uji klinis dengan agonis TPO-R pada pasien dengan MDS, kasus peningkatan sementara jumlah sel blast telah diamati dan kasus perkembangan penyakit dari MDS menjadi leukemia myeloid akut (AML) telah dilaporkan.
Diagnosis ITP atau SAA pada pasien dewasa dan lanjut usia harus dikonfirmasi dengan menyingkirkan patologi lain yang menunjukkan trombositopenia, khususnya diagnosis MDS harus disingkirkan. Aspirasi dan biopsi sumsum tulang harus dipertimbangkan selama perjalanan penyakit dan pengobatan, terutama pada pasien berusia di atas 60 tahun dengan gejala sistemik atau tanda abnormal seperti peningkatan sel blast perifer.
Kemanjuran dan keamanan eltrombopag belum ditetapkan untuk digunakan dalam kondisi trombositopenik lainnya, termasuk trombositopenia yang diinduksi kemoterapi atau MDS.
Eltrombopag tidak boleh digunakan di luar uji klinis untuk pengobatan trombositopenia karena MDS atau penyebab lain trombositopenia selain indikasi resmi.
Kelainan sitogenetik dan perkembangan MDS / AML pada pasien dengan AAS
Kelainan sitogenetik diketahui berkembang pada pasien dengan AAS. Tidak diketahui apakah eltrombopag meningkatkan risiko kelainan sitogenetik pada pasien AAS. Dalam uji klinis fase II di mana eltrombopag digunakan dalam AAS, kejadian kelainan sitogenetik baru diamati pada 19% pasien [8/43 (di antaranya 5 memiliki kelainan kromosom 7)]. Waktu rata-rata selama penelitian untuk munculnya kelainan sitogenetik adalah 2,9 bulan.
Dalam uji klinis dengan eltrombopag di ASA, 4% pasien (5/133) didiagnosis dengan MDS.Waktu rata-rata untuk diagnosis dari inisiasi pengobatan eltrombopag adalah tiga bulan.
Untuk pasien dengan SAA refrakter atau pra-perawatan berat dan menjalani terapi imunosupresif sebelumnya, pemeriksaan aspirasi sumsum tulang untuk sitogenetika dianjurkan sebelum memulai eltrombopag, pada 3 bulan pengobatan dan setiap 6 bulan sesudahnya. Dalam kasus deteksi yang baru. kelainan sitogenetik, harus dipertimbangkan apakah layak untuk melanjutkan eltrombopag.
Perubahan mata
Katarak telah diamati dalam studi toksikologi eltrombopag pada hewan pengerat (lihat bagian 5.3). Dalam uji klinis terkontrol pada pasien trombositopenia dengan hepatitis HCV kronis yang menerima terapi interferon (n = 1439), perkembangan katarak awal yang sudah ada atau munculnya katarak baru dilaporkan pada 8% kelompok. kelompok plasebo Perdarahan retina, terutama Grade 1 atau 2, dilaporkan pada pasien dengan hepatitis HCV kronis yang menerima interferon, ribavirin dan eltrombopag (2% pada kelompok eltrombopag dan 2% pada kelompok plasebo). retina (preretinal), di bawah retina (subretinal), atau di dalam jaringan retina. Pemantauan oftalmologis rutin pasien dianjurkan.
Ekstensi QT / QTc
Sebuah studi QTc pada sukarelawan sehat dengan dosis eltrombopag 150 mg per hari tidak menunjukkan efek yang signifikan secara klinis pada repolarisasi jantung. Perpanjangan interval QTc telah dilaporkan dalam uji klinis dengan pasien ITP dan pasien trombositopenik dengan hepatitis HCV kronis. Signifikansi klinis dari kasus perpanjangan QTc ini tidak diketahui.
Hilangnya respons terhadap eltrombopag
Hilangnya respons atau kegagalan untuk mempertahankan respons trombosit terhadap pengobatan eltrombopag dalam kisaran terapeutik yang direkomendasikan harus memicu pencarian faktor penyebab, termasuk peningkatan retikulin sumsum tulang.
Populasi pediatrik
Peringatan dan tindakan pencegahan ITP yang disebutkan di atas juga diterapkan pada populasi anak-anak.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Efek eltrombopag pada produk obat lain
Penghambat reduktase HMG CoA
Pendidikan in vitro menunjukkan bahwa eltrombopag bukanlah substrat dari polipeptida pengangkut anionik organik OATP1B1, tetapi merupakan penghambat pengangkut ini. Pendidikan in vitro juga telah menunjukkan bahwa eltrombopag adalah substrat dan penghambat protein resistensi kanker payudara (BCRP). Pemberian kepada 39 subjek dewasa sehat eltrombopag 75 mg sekali sehari selama 5 hari dengan dosis tunggal rosuvastatin 10 mg, substrat OATP1B1 dan BCRP, meningkatkan C plasma rosuvastatin sebesar 103% (interval kepercayaan 90% [CI]: 82 %, 126%) dan AUC0-? 55% (90% CI: 42%, 69%). Interaksi dengan penghambat reduktase HMG-CoA lainnya juga diharapkan, termasuk atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin dan simvastatin. Ketika diberikan bersama dengan eltrombopag, pengurangan dosis statin harus dipertimbangkan dan pemantauan cermat untuk reaksi merugikan statin dilakukan (lihat bagian 5.2).
Substrat OATP1B1 dan BCRP
Pemberian bersama eltrombopag dan substrat OATP1B1 (misalnya methotrexate) dan BCRP (misalnya topotecan dan methotrexate) harus dilakukan dengan hati-hati (lihat bagian 5.2).
Substrat sitokrom P450
Dalam penelitian yang menggunakan mikrosom hati manusia, eltrombopag (hingga 100 mcM) tidak menunjukkan penghambatan. in vitro enzim CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5, dan 4A9 / 11 dan merupakan inhibitor CYP2C8 dan CYP2C9 diukur menggunakan paclitaxel dan diklofenak sebagai substrat probe. Pemberian eltrombopag 75 mg sekali sehari selama 7 hari pada 24 subjek pria sehat tidak menghambat atau menginduksi metabolisme substrat probe untuk 1A2 (kafein), 2C19 (omeprazole), 2C9 (flurbiprofen), atau 3A4 (midazolam) dalam "manusia. Tidak ada interaksi yang signifikan secara klinis diharapkan ketika eltrombopag dan substrat CYP450 diberikan bersama (lihat bagian 5.2).
HCV Protease Inhibitor
Tidak ada modifikasi dosis yang diperlukan ketika eltrombopag diberikan bersama dengan telaprevir atau boceprevir.
Pemberian bersama eltrombopag dosis tunggal 200 mg dengan telaprevir 750 mg setiap 8 jam tidak mengubah paparan telaprevir dalam plasma.
Pemberian bersama eltrombopag dosis tunggal 200 mg dengan boceprevir 800 mg setiap 8 jam tidak mengubah AUC plasma (0-?) dari boceprevir, tetapi meningkatkan C sebesar 20% dan menurunkan C sebesar 32%. penurunan Cmin belum ditetapkan: pemantauan klinis dan laboratorium yang lebih dekat direkomendasikan untuk menekan HCV.
Efek produk obat lain pada eltrombopag
Siklosporin
Studi in vitro telah menunjukkan bahwa eltrombopag adalah substrat dan penghambat BCRP. Penurunan paparan eltrombopag diamati dengan pemberian bersama siklosporin 200 mg dan 600 mg (inhibitor BCRP) (lihat bagian 5.2).Modifikasi dosis eltrombopag selama pengobatan diperbolehkan berdasarkan jumlah trombosit pasien (lihat bagian 4.2). Jumlah trombosit harus dipantau setidaknya setiap minggu selama 2 sampai 3 minggu ketika eltrombopag diberikan bersama dengan siklosporin. Dosis eltrombopag mungkin perlu ditingkatkan berdasarkan hasil jumlah trombosit.
Kation polivalen (khelat)
Eltrombopag mengkelat kation polivalen seperti besi, kalsium, magnesium, aluminium, selenium dan seng. Pemberian eltrombopag dosis tunggal 75 mg dengan antasida yang mengandung kation polivalen (1524 mg aluminium hidroksida dan 1425 mg magnesium karbonat) mengurangi AUC0-? eltrombopag plasma hingga 70% (90% CI: 64%, 76%) dan Cmax hingga 70% (90% CI: 62%, 76%).
Eltrombopag harus diminum setidaknya 2 jam sebelum atau 4 jam setelah produk jenis antasida, produk susu atau suplemen mineral yang mengandung kation polivalen untuk menghindari penurunan yang signifikan dalam penyerapan eltrombopag karena khelasi (lihat bagian 4.2 dan 5.2).
Interaksi dengan makanan
Pemberian tablet atau bubuk eltrombopag untuk suspensi oral dengan makanan berkalsium tinggi (misalnya makanan yang mengandung produk susu) secara signifikan mengurangi AUC0-? dan Cmax plasma dari eltrombopag. Sebaliknya, pemberian eltrombopag 2 jam sebelum atau 4 jam setelah makan tinggi kalsium atau makanan rendah kalsium.
Lopinavir / ritonavir
Pemberian eltrombopag secara bersamaan dengan lopinavir / ritonavir dapat menyebabkan penurunan konsentrasi eltrombopag. Sebuah penelitian pada 40 sukarelawan sehat menunjukkan bahwa pemberian eltrombopag dosis tunggal 100 mg secara bersamaan dengan dosis ulangan 400/100 mg lopinavir / ritonavir dua kali sehari menghasilkan penurunan AUC (0-?) eltrombopag sebesar 17% (90 % CI: 6,6%; 26,6%). Oleh karena itu, kehati-hatian harus digunakan saat memberikan eltrombopag bersamaan dengan lopinavir / ritonavir. Jumlah trombosit harus dipantau secara ketat untuk memastikan manajemen dosis klinis yang tepat dari eltrombopag ketika terapi lopinavir / ritonavir dimulai atau dihentikan.
Penghambat dan penginduksi CYP1A2 dan CYP2C8
Eltrombopag dimetabolisme melalui beberapa jalur termasuk CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, dan UGT1A3 (lihat bagian 5.2). Produk obat yang menghambat atau menginduksi satu enzim tidak mungkin secara signifikan mempengaruhi konsentrasi plasma eltrombopag, sedangkan produk obat yang menghambat atau menginduksi beberapa enzim memiliki potensi untuk meningkatkan (misalnya fluvoxamine) atau menurunkan (misalnya rifampisin) konsentrasi eltrombopag.
HCV Protease Inhibitor
Hasil studi farmakokinetik interaksi obat menunjukkan bahwa pemberian bersama dosis berulang boceprevir 800 mg setiap 8 jam atau telaprevir 750 mg setiap 8 jam dengan eltrombopag dosis tunggal 200 mg tidak mengubah paparan plasma eltrombopag. tingkat yang signifikan secara klinis.
Obat-obatan untuk pengobatan ITP
Obat-obatan yang digunakan dalam uji klinis dalam pengobatan ITP dalam kombinasi dengan eltrombopag termasuk kortikosteroid, danazol, dan / atau azathioprine, imunoglobulin intravena (IVIG), dan imunoglobulin anti-D. Jumlah trombosit harus dipantau ketika eltrombopag diberikan dalam kombinasi dengan produk obat lain untuk pengobatan ITP, untuk menghindari jumlah trombosit di luar kisaran yang direkomendasikan (lihat bagian 4.2).
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Tidak ada, atau jumlah data yang terbatas dari penggunaan eltrombopag pada wanita hamil Penelitian pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi (lihat bagian 5.3). Potensi risiko bagi manusia tidak diketahui.
Revolade tidak dianjurkan selama kehamilan.
Wanita usia subur / Kontrasepsi pada pria dan wanita
Revolade tidak direkomendasikan untuk wanita usia subur yang tidak menggunakan alat kontrasepsi.
Waktunya memberi makan
Tidak diketahui apakah eltrombopag / metabolitnya diekskresikan dalam ASI. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa eltrombopag mungkin diekskresikan dalam susu (lihat bagian 5.3); oleh karena itu risiko pada bayi yang menyusui tidak dapat dikecualikan. Keputusan harus dibuat apakah akan menghentikan menyusui atau melanjutkan / tidak melakukan terapi dengan Revolade, mengevaluasi manfaatnya pemberian ASI bagi bayi dan manfaat terapi bagi ibu.
Kesuburan
Kesuburan tidak terpengaruh pada tikus jantan dan betina pada eksposur yang sebanding dengan manusia, namun risiko pada manusia tidak dapat dikecualikan (lihat bagian 5.3).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Eltrombopag memiliki pengaruh yang dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin. Status klinis pasien dan profil reaksi merugikan dari eltrombopag, termasuk pusing dan kurangnya kewaspadaan, harus diingat ketika mempertimbangkan kemampuan pasien untuk melakukan tugas-tugas yang memerlukan penilaian, keterampilan motorik dan kognitif.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Dalam 4 uji klinis terkontrol dan 2 tidak terkontrol, 530 pasien dewasa dengan ITP kronis diobati dengan eltrombopag%. Durasi rata-rata paparan eltrombopag adalah 260 hari.Efek samping serius yang paling penting adalah hepatotoksisitas dan kejadian trombotik / tromboemboli. Efek samping yang paling umum yang terjadi pada setidaknya 10% pasien termasuk: sakit kepala, anemia, nafsu makan menurun, insomnia, batuk, mual, diare, alopecia, pruritus, mialgia, demam, kelelahan, penyakit seperti flu, asthenia, menggigil dan edema perifer.
Dalam 2 uji klinis terkontrol, 171 pasien anak dengan ITP kronis diobati dengan eltrombopag. Durasi rata-rata paparan adalah 171 hari.Profil reaksi merugikan sebanding dengan yang terlihat pada orang dewasa dengan beberapa reaksi merugikan tambahan, ditandai?Pada tabel berikut.
Efek samping yang paling umum pada pasien anak berusia 1 tahun ke atas dengan ITP (≥ 3% dan lebih besar dari plasebo) adalah infeksi saluran pernapasan utama, nasofaringitis, batuk, diare, demam, rinitis, sakit perut, nyeri orofaringeal, sakit gigi, ruam kulit, peningkatan AST dan rinore.
Dalam 2 uji klinis terkontrol, 955 pasien trombositopenia dengan infeksi HCV diobati dengan eltrombopag. Durasi rata-rata paparan adalah 183 hari. Efek samping serius yang paling penting yang diidentifikasi adalah hepatotoksisitas dan kejadian trombotik / tromboemboli. Efek samping yang paling umum yang terjadi pada setidaknya 10% pasien termasuk: sakit kepala, anemia, nafsu makan berkurang, insomnia, batuk , mual, diare, alopecia, gatal, mialgia, demam, kelelahan, penyakit seperti flu, asthenia, menggigil dan edema perifer.
Keamanan eltrombopag pada anemia aplastik berat dievaluasi dalam studi klinis single-arm label terbuka (N = 43) di mana 12 pasien (28%) dirawat selama> 6 bulan dan 9 pasien (21%) dirawat selama > 1 tahun. Efek samping serius yang paling penting adalah neutropenia demam dan sepsis / infeksi. Efek samping paling umum yang terjadi (pada setidaknya 10% pasien) termasuk: sakit kepala, pusing, insomnia, batuk, sesak napas, nyeri orofaringeal, rinore , mual, diare, sakit perut, peningkatan transaminase, memar, artralgia, kejang otot, nyeri pada tungkai, kelelahan, neutropenia demam, dan pireksia.
Daftar reaksi merugikan
Reaksi merugikan dalam penelitian ITP dewasa (N = 550), penelitian ITP pediatrik (N = 107) dan penelitian terinfeksi HCV (N = 955), penelitian AOS (N = 43) dan laporan pascapemasaran tercantum di bawah ini oleh kelas dan frekuensi organ sistem MedDRA .
Sangat umum (≥ 1/10)
Umum (≥ 1/100 hingga
Jarang (≥ 1 / 1.000 hingga
Langka (≥ 1 / 10.000 hingga
Sangat langka (
Tidak diketahui (tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia)
Populasi uji klinis di ITP
Infeksi dan infestasi
Sangat umum
nasofaringitis?, infeksi saluran pernapasan atas?
umum
Rinitis?
Luar biasa
Faringitis, infeksi saluran kemih, flu, herpes oral, pneumonia, sinusitis, tonsilitis, infeksi saluran pernapasan, radang gusi, infeksi kulit
Neoplasma jinak, ganas dan tidak spesifik (termasuk kista dan polip)
Luar biasa
Tumor traktus rektosigmoid
Gangguan pada darah dan sistem limfatik
Luar biasa
Anemia, anisositosis, eosinofilia, anemia hemolitik, leukositosis, myelositosis, trombositopenia, peningkatan hemoglobin, peningkatan jumlah band neutrofil, penurunan hemoglobin, adanya mielosit, peningkatan jumlah trombosit, penurunan jumlah sel darah putih.
Gangguan sistem kekebalan tubuh
Luar biasa
Hipersensitivitas
Gangguan metabolisme dan nutrisi
Luar biasa
Anoreksia, hipokalemia, nafsu makan menurun, asam urat, hipokalsemia, peningkatan asam urat darah
Gangguan jiwa
Luar biasa
Gangguan tidur, depresi, apatis, perubahan suasana hati, mudah menangis
Gangguan sistem saraf
umum
Parestesia
Luar biasa
Hipoestesia, mengantuk, migrain, tremor, gangguan keseimbangan, disestesia, hemiparesis, migrain dengan aura, neuropati perifer, neuropati sensorik perifer, gangguan bicara, neuropati toksik, sakit kepala vaskular
Gangguan mata
umum
Mata kering
Luar biasa
Penglihatan kabur, opasitas lentikular, astigmatisme, katarak kortikal, nyeri mata, lakrimasi meningkat, perdarahan retina, epiteliopati pigmen retina, penurunan ketajaman penglihatan, gangguan penglihatan, kelainan tes ketajaman visual, blepharitis dan keratokonjungtivitis sicca
Gangguan telinga dan labirin
Luar biasa
Sakit telinga, pusing
Patologi jantung
Luar biasa
Takikardia, infark miokard akut, gangguan kardiovaskular, sianosis, takikardia sinus, pemanjangan QT elektrokardiogram
Patologi vaskular
Luar biasa
Trombosis vena dalam, emboli, pembilasan, tromboflebitis superfisial, kemerahan, hematoma
Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum
umum
Batuk ?, nyeri orofaringeal ?, rinore?
Luar biasa
Emboli paru, infark paru, ketidaknyamanan hidung, lepuh orofaring, nyeri orofaring, gangguan sinus, sindrom apnea tidur
Gangguan gastrointestinal
umum
Mual, diare*, sariawan, sakit gigi?
* Sangat umum pada pasien ITP pediatrik
Luar biasa
Mulut kering, muntah, sakit perut, glossodynia, pendarahan di mulut, ketegangan perut, tinja berubah warna, perut kembung, keracunan makanan, sering buang air besar, hematemesis, ketidaknyamanan mulut
Gangguan Hepatobilier
umum
Alanine aminotransferase * meningkat, aspartate aminotransferase * meningkat, hiperbilirubinemia, kelainan fungsi hati
Luar biasa
Kolestasis, cedera hati, hepatitis, cedera hati yang diinduksi obat
* Peningkatan alanin aminotransferase dan aspartat aminotransferase dapat terjadi secara bersamaan, meskipun pada frekuensi yang lebih rendah.
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
umum
Ruam, alopecia
Luar biasa Hiperhidrosis, gatal umum, urtikaria, dermatosis, petechiae, keringat dingin, eritema, melanosis, gangguan pigmentasi, perubahan warna kulit, pengelupasan kulit
Gangguan muskuloskeletal dan jaringan penghubung
umum
Mialgia, kejang otot, nyeri muskuloskeletal, nyeri tulang, nyeri punggung
Luar biasa
Kelemahan otot
Gangguan ginjal dan saluran kemih
Luar biasa
Gagal ginjal, leukosituria, nefritis lupoid, nokturia, proteinuria, ureum darah meningkat, kreatinin darah meningkat, rasio protein/kreatinin meningkat
Penyakit pada sistem reproduksi dan payudara
umum
Menoragia
Gangguan umum dan kondisi tempat administrasi
umum
demam?
Luar biasa
Nyeri dada, rasa panas, perdarahan pada tempat suntikan parenteral, astenia, rasa gelisah, radang luka, malaise, pireksia, sensasi benda asing
Tes diagnostik
Luar biasa
Peningkatan albumin darah, peningkatan alkaline phosphatase darah, peningkatan total protein, penurunan albumin darah, peningkatan pH urin
Cedera, keracunan dan komplikasi prosedur
Luar biasa
Terbakar sinar matahari
? Reaksi merugikan tambahan yang diamati dalam studi populasi pediatrik (1 hingga 17 tahun)
Populasi uji klinis terinfeksi HCV (dalam kombinasi dengan terapi antivirus interferon dan ribavirin)
Infeksi dan infestasi
umum
Infeksi saluran kemih, infeksi saluran pernapasan atas, bronkitis, nasofaringitis, flu, herpes oral, gastroenteritis, faringitis.
Neoplasma jinak, ganas dan tidak spesifik (termasuk kista dan polip)
umum
Tumor hati ganas
Gangguan pada darah dan sistem limfatik
Sangat umum
Anemia
umum limfositopenia, anemia hemolitik
Gangguan metabolisme dan nutrisi
Sangat umum
Nafsu makan berkurang
umum
Hiperglikemia, penurunan berat badan yang tidak normal
Gangguan jiwa
Sangat umum
Insomnia
umum
Depresi, kecemasan, gangguan tidur, kebingungan, agitasi
Gangguan sistem saraf
Sangat umum
Sakit kepala
umum
Pusing, gangguan perhatian, disgeusia, ensefalopati hepatik, lesu, gangguan memori, parestesia
Gangguan mata
umum
Katarak, eksudat retina, mata kering, ikterus sklera, perdarahan retina
Gangguan telinga dan labirin
umum
Pusing
Patologi jantung
umum
palpitasi
Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum
Sangat umum
Batuk
umum
Dispnea, nyeri orofaringeal, dispnea saat aktivitas, batuk produktif
Gangguan gastrointestinal
Sangat umum
Mual, diare
umum
Muntah, asites, sakit perut, sakit perut bagian atas, dispepsia, mulut kering, sembelit, perut kembung, sakit gigi, stomatitis, penyakit refluks esofagus, wasir, ketidaknyamanan perut, gastritis, varises esofagus, stomatitis aphthous, varises esofagus
Gangguan Hepatobilier
umum
Hiperbilirubinemia, ikterus, trombosis vena portal, gagal hati, cedera hati akibat obat
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Sangat umum
Gatal, alopecia
umum
Ruam, kulit kering, eksim, ruam gatal, eritema, hiperhidrosis, gatal umum, keringat malam, lesi kulit
Luar biasa
Perubahan warna kulit, hiperpigmentasi kulit
Gangguan muskuloskeletal dan jaringan penghubung
Sangat umum
mialgia
umum
Artralgia, spasme otot, nyeri punggung, nyeri ekstremitas, nyeri muskuloskeletal, nyeri tulang
Gangguan ginjal dan saluran kemih
Luar biasa
Disuria
Gangguan umum dan kondisi tempat administrasi
Sangat umum
Demam, kelelahan, penyakit seperti flu, asthenia, menggigil, edema perifer
umum
Iritabilitas, nyeri, malaise, reaksi di tempat suntikan, nyeri dada non-jantung, edema, ruam tempat suntikan, ketidaknyamanan dada, pruritus tempat suntikan
Tes diagnostik
umum
Bilirubin darah meningkat, berat badan menurun, jumlah sel darah putih menurun, hemoglobin menurun, jumlah neutrofil menurun, rasio normalisasi internasional (INR) meningkat, waktu tromboplastin parsial teraktivasi memanjang, glukosa darah meningkat, penurunan albumin darah, pemanjangan QT pada elektrokardiogram
Populasi studi klinis di AAS
Gangguan pada darah dan sistem limfatik
umum
Neutropenia, infark limpa
Gangguan metabolisme dan nutrisi
umum
Kelebihan zat besi, kehilangan nafsu makan, hipoglikemia, nafsu makan meningkat
Gangguan jiwa
Sangat umum
Insomnia
umum
Kecemasan, depresi
Gangguan sistem saraf
Sangat umum
Sakit kepala, pusing
umum
Sinkop
Gangguan mata
umum
Mata kering, mata gatal, katarak, penyakit kuning pada mata, penglihatan kabur, gangguan penglihatan, floaters
Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum
Sangat umum
Batuk, sesak, nyeri orofaring, rinore
umum
Epistaksis
Gangguan gastrointestinal
Sangat umum
Sakit perut, diare, mual
umum
Perdarahan gingiva, lecet mukosa mulut, nyeri mulut, muntah, ketidaknyamanan perut, sakit perut, sembelit, distensi perut, disfagia, tinja berubah warna, lidah bengkak, gangguan motilitas usus, perut kembung
Gangguan Hepatobilier
Sangat umum
Peningkatan transaminase
umum
Peningkatan bilirubin darah (hiperbilirubinemia), penyakit kuning
Tidak diketahui
Cedera hati akibat obat *
* Kasus cedera hati akibat obat telah dilaporkan pada pasien ITP dan HCV
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Sangat umum
Memar
umum
Petechiae, ruam, gatal, gatal-gatal, lesi kulit, ruam makula
Luar biasa
Perubahan warna kulit, hiperpigmentasi kulit
Gangguan muskuloskeletal dan jaringan penghubung
Sangat umum
Artralgia, kejang otot, nyeri pada ekstremitas
umum
Sakit punggung, mialgia, nyeri tulang
Gangguan ginjal dan saluran kemih
umum
Kromaturia
Gangguan umum dan kondisi tempat administrasi
Sangat umum
Kelelahan, neutropenia demam, pireksia
umum
Asthenia, edema perifer, menggigil, malaise
Tes diagnostik
umum
kreatinin fosfokinase darah meningkat
Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih
Kejadian trombotik / tromboemboli (TEE)
Dalam 3 uji klinis terkontrol dan 2 tidak terkontrol, di antara pasien dewasa dengan ITP kronis yang menerima eltrombopag (n = 446), 17 subjek mengalami total 19 kejadian tromboemboli, yang termasuk (dalam urutan frekuensi yang menurun) trombosis vena dalam ( n = 6) , emboli paru (n = 6), infark miokard akut (n = 2), infark serebral (n = 2), emboli (n = 1) (lihat bagian 4.4).
Dalam studi terkontrol plasebo (n = 288, populasi keamanan), setelah 2 minggu pengobatan dalam persiapan untuk prosedur invasif, 6 dari 143 (4%) pasien dewasa dengan penyakit hati kronis yang menerima eltrombopag mengalami 7 TEE dari sistem vena portal dan 2 dari 145 subjek (1%) pada kelompok plasebo memiliki 3 TEE. Lima dari 6 pasien yang diobati dengan eltrombopag memiliki TEE dengan jumlah trombosit > 200.000 / l.
Tidak ada faktor risiko spesifik yang diidentifikasi pada subjek yang mengalami TEE, kecuali jumlah trombosit 200.000 / mikroliter (lihat bagian 4.4).
Dalam studi terkontrol pada pasien terinfeksi HCV trombositopenik (n = 1439), 38 dari 955 (4%) subjek yang diobati dengan eltrombopag memiliki TEE dan 6 dari 484 subjek (1%) pada kelompok plasebo memiliki TEE. Trombosis vena portal adalah TEE yang paling umum pada kedua kelompok perlakuan (2% pada pasien yang diobati dengan eltrombopag melawan
Gagal hati (digunakan dengan interferon)
Pasien hepatitis HCV kronis dengan sirosis mungkin berisiko mengalami dekompensasi hati saat menerima terapi interferon alfa. Dalam 2 uji klinis terkontrol pada pasien trombositopenia dengan infeksi HCV, dekompensasi hati (asites, ensefalopati hepatik, perdarahan varises, peritonitis bakteri spontan) dilaporkan lebih sering pada kelompok eltrombopag (11%) daripada kelompok plasebo (6%). Pada pasien dengan kadar albumin rendah (≤ 35 g / L) atau skor MELD 10 pada awal, ada risiko tiga kali lebih tinggi dari dekompensasi hati dan peningkatan risiko efek samping yang fatal dibandingkan dengan mereka dengan penyakit hati yang lebih sedikit. Eltrombopag hanya boleh diberikan kepada pasien tersebut setelah mempertimbangkan dengan cermat manfaat yang diharapkan versus risikonya. Pasien dengan karakteristik ini harus dipantau secara hati-hati untuk tanda dan gejala dekompensasi hati (lihat bagian 4.4).
Trombositopenia setelah penghentian pengobatan
Dalam 3 uji klinis terkontrol ITP, penurunan sementara jumlah trombosit di bawah tingkat dasar setelah penghentian pengobatan diamati pada 8% dari kelompok eltrombopag dan 8% dari kelompok plasebo, masing-masing (lihat bagian 4.4).
Peningkatan retikulin di sumsum tulang
Dalam program ini, tidak ada pasien yang memiliki bukti kelainan sumsum tulang yang relevan secara klinis atau tanda-tanda klinis yang menunjukkan disfungsi sumsum tulang.Pada sejumlah kecil pasien dengan ITP, pengobatan eltrombopag dihentikan karena retikulin sumsum tulang (lihat bagian 4.4).
Anomali sitogenetik
Dalam studi klinis single-arm, label terbuka di AAS, pasien menjalani aspirasi sumsum tulang untuk evaluasi kelainan sitogenetik. Kelainan sitogenetik baru dilaporkan pada delapan (19%) pasien, termasuk 5 pasien yang ditemukan perubahan kromosom 7. Dalam dua penelitian yang sedang berlangsung (ELT116826 dan ELT116643), kelainan sitogenetik ditemukan pada 28/4 (14%) dan 4/62 (6%) subjek masing-masing.
Neoplasma hematologi
Pada tiga (7%) pasien dalam studi klinis AAS berlabel terbuka, MDS didiagnosis setelah pengobatan dengan eltrombopag, dalam dua studi yang sedang berlangsung (ELT116826 dan ELT116643), MDS atau AML didiagnosis pada 1/28 (4 %) dan 1/62 (2%) subjek dalam setiap penelitian.
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting, karena memungkinkan pemantauan terus menerus dari rasio manfaat / risiko produk obat.Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui Badan Obat Italia. , situs web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosis
Jika terjadi overdosis, jumlah trombosit dapat meningkat secara berlebihan dan menyebabkan komplikasi trombotik/tromboemboli. Dalam kasus overdosis, pertimbangan harus diberikan pada pemberian oral dari preparat yang mengandung kation logam, seperti preparat kalsium, aluminium atau magnesium, untuk mengkelat eltrombopag dan dengan demikian membatasi penyerapannya. Jumlah trombosit harus dipantau secara ketat. Pengobatan dengan eltrombopag harus dimulai kembali sesuai dengan dosis dan rekomendasi pemberian (lihat bagian 4.2).
Dalam uji klinis ada laporan overdosis di mana subjek menelan 5000 mg eltrombopag. Efek samping yang dilaporkan termasuk ruam ringan, bradikardia sementara, peningkatan ALT dan AST, dan kelelahan. Enzim hati yang diukur antara Hari 2 dan 18 setelah konsumsi memiliki puncak AST pada 1,6 kali l "ULN, dan ALT pada 3,9 kali l" ULN, dan bilirubin total pada 2,4 kali l. "ULN. Jumlah trombosit adalah 672.000 / l pada hari ke 18 setelah konsumsi dan jumlah trombosit maksimum adalah 929.000 / l Semua kejadian diselesaikan tanpa gejala sisa setelah pengobatan.
Karena eltrombopag tidak diekskresikan secara signifikan melalui ginjal dan sangat terikat dengan protein plasma, hemodialisis tidak diharapkan menjadi metode yang efektif untuk meningkatkan eliminasi eltrombopag.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: antihemoragik, hemostat sistemik lainnya.
Kode ATC: B02BX 05.
Mekanisme aksi
Trombopoietin (TPO) adalah sitokin utama yang terlibat dalam regulasi megakaripoiesis dan produksi trombosit, dan merupakan ligan endogen untuk reseptor TPO (TPO-R). Eltrombopag berinteraksi dengan domain transmembran TPO-R manusia dan memulai kaskade sinyal yang serupa tetapi tidak identik dengan TPO endogen, menginduksi proliferasi dan diferensiasi dari sel-sel progenitor sumsum tulang.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Studi pada trombositopenia autoimun (idiopatik) kronis (ITP)
Dua Fase III, studi acak, double-blind, terkontrol plasebo, RAISE (TRA102537) dan TRA100773B dan dua studi label terbuka, REPEAT (TRA108057) dan EXTEND (TRA105325) mengevaluasi keamanan dan kemanjuran eltrombopag pada pasien dewasa dengan pengobatan sebelumnya ITP kronis.
Secara keseluruhan, eltrombopag diberikan kepada 277 pasien dengan ITP setidaknya selama 6 bulan dan kepada 202 pasien selama minimal 1 tahun.
Studi terkontrol plasebo double-blind
RAISE: 197 pasien dengan ITP diacak dalam rasio 2: 1 untuk eltrombopag (n = 135) dan plasebo (n = 62), dan pengacakan dikelompokkan dengan splenektomi, penggunaan awal untuk TPI dan jumlah trombosit awal Dosis eltrombopag adalah disesuaikan selama 6 bulan masa pengobatan berdasarkan jumlah trombosit individu Semua pasien mulai eltrombopag 50 mg Hari 29 sampai akhir pengobatan, dari Hari 15 28% dari pasien yang diobati eltrombopag dipertahankan pada 25 mg dan 29 sampai 53% menerima 75mg.
Selain itu, pasien dapat secara bertahap mengurangi pengobatan ITP bersamaan dan menerima perawatan penyelamatan seperti yang diarahkan oleh pedoman pengobatan lokal. Lebih dari setengah dari semua pasien di setiap kelompok perlakuan memiliki 3 terapi ITP sebelumnya dan 36% memiliki splenektomi sebelumnya.
Jumlah trombosit awal rata-rata adalah 16.000 / l untuk kedua kelompok perlakuan dan pada kelompok eltrombopag tetap di atas 50.000 / l pada semua kunjungan selama terapi, dimulai pada Hari ke-15; Namun, jumlah trombosit rata-rata pada kelompok plasebo tetap
Respon jumlah trombosit antara 50.000-400.000 / l tanpa pengobatan penyelamatan dicapai dengan jumlah pasien yang jauh lebih tinggi pada kelompok eltrombopag selama masa pengobatan 6 bulan, p
Tabel 4: Hasil efikasi sekunder dari studi RAISE
model regresi logistik yang disesuaikan untuk variabel stratifikasi acak
b 21 dari 63 (33%) pasien yang diobati dengan eltrombopag yang menggunakan obat ITP dasar secara permanen menghentikan semua obat ITP dasar.
Pada awal, lebih dari 70% pasien ITP di setiap kelompok perlakuan melaporkan perdarahan dari semua jenis (WHO Grade 1-4) dan lebih dari 20% melaporkan perdarahan yang signifikan secara klinis (WHO Grade 2-4), masing-masing. Proporsi pasien yang diobati dengan eltrombopag dengan perdarahan jenis apa pun (Kelas 1-4) dan perdarahan yang signifikan secara klinis (Kelas 2-4) menurun dari awal sekitar 50% dari Hari ke 15 hingga akhir pengobatan selama periode 6 bulan pengobatan .
TRA100773B: L "titik akhir kemanjuran utama adalah proporsi responden, didefinisikan sebagai pasien dengan ITP yang mengalami peningkatan jumlah trombosit menjadi 50.000 / l pada Hari 43 dari nilai awal 200.000 / l dianggap responden, mereka yang berhenti karena alasan lain dianggap non-penanggap terlepas dari jumlah trombosit. Sebanyak 114 pasien dengan ITP kronis yang sebelumnya dirawat diacak 2: 1 untuk eltrombopag (n = 76) dan plasebo (n = 38).
Tabel 5: Hasil efikasi dari studi TRA100773B
a - Model regresi logistik disesuaikan untuk variabel stratifikasi acak
Pada RAISE dan TRA100773B, respon terhadap eltrombopag dibandingkan dengan plasebo adalah serupa terlepas dari obat ITP yang digunakan, splenektomi dan jumlah trombosit awal (≤ 15.000 / l,> 15.000 / l) secara acak.
Dalam penelitian RAISE dan TRA100773B pada subkelompok pasien ITP dengan jumlah trombosit awal 15.000 / l tingkat yang diperlukan (> 50.000 / l) dari jumlah trombosit median tidak tercapai, meskipun dalam kedua penelitian 43% dari pasien ini diobati dengan eltrombopag mereka merespon pada akhir periode pengobatan 6 minggu. Selain itu, dalam penelitian RAISE, 42% pasien dengan jumlah trombosit awal 15.000 / l yang diobati dengan eltrombopag merespons pada akhir periode pengobatan 6 bulan. Empat puluh dua hingga 60% pasien yang diobati dengan eltrombopag dalam penelitian RAISE menerima 75 mg dari Hari ke 29 hingga akhir pengobatan.
Sebuah label terbuka, studi dosis berulang (3 program pengobatan 6 minggu, diselingi dengan 4 minggu tanpa pengobatan) menunjukkan bahwa penggunaan episodik dengan beberapa program eltrombopag tidak menghasilkan pengurangan respon.
Eltrombopag diberikan kepada 302 pasien dengan ITP dalam studi lanjutan label terbuka EXTEND (TRA105325), 218 selesai 1 tahun, 180 selesai 2 tahun, 107 selesai 3 tahun, 75 selesai 4 tahun, 34 selesai 5 tahun dan 18 selesai 6 tahun. Jumlah trombosit rata-rata pada awal adalah 19.000 / l sebelum pemberian eltrombopag. Median jumlah trombosit pada 1, 2, 3, 4, 5, 6, dan 7 tahun penelitian adalah 85.000/mikroliter, 85.000/mikroliter, 105.000/mikroliter, 64.000/mikroliter, 75.000/mikroliter, 119.000/mikroliter, dan 76.000/ mikroliter mikroliter, masing-masing.
Tidak ada studi klinis yang membandingkan eltrombopag dengan pilihan terapi lain (misalnya splenektomi). Keamanan jangka panjang dari eltrombopag harus dipertimbangkan sebelum memulai pengobatan.
Populasi anak (usia 1-17 tahun)
Keamanan dan kemanjuran eltrombopag pada subjek pediatrik dievaluasi dalam dua penelitian. TRA115450 (PETIT2): Titik akhir primer adalah respons berkelanjutan, yang didefinisikan sebagai proporsi subjek yang diobati dengan eltrombopag, dibandingkan dengan plasebo, yang mencapai jumlah trombosit 50.000 / mcl selama setidaknya 6 dari 8 minggu (tanpa adanya terapi penyelamatan), antara minggu 5 dan 12 selama periode acak tersamar ganda Subyek yang telah didiagnosis dengan ITP kronis selama minimal 1 tahun dan yang refrakter atau kambuh setidaknya satu terapi ITP sebelumnya atau tidak dapat melanjutkan pengobatan ITP lain karena suatu alasan dan memiliki jumlah trombosit
Secara keseluruhan, persentase subjek yang secara signifikan lebih tinggi pada kelompok eltrombopag (40%) mencapai titik akhir primer (Odds Ratio: 18,0 [95% CI: 2,3, 140,9] p
Tabel 6: Tingkat Respon Trombosit Berkelanjutan menurut Usia Kohort pada Subyek Pediatrik dengan ITP Kronis
Subyek yang diobati dengan eltrombopag secara statistik lebih sedikit yang memerlukan perawatan penyelamatan selama periode acak dibandingkan subyek yang diobati dengan plasebo (19% [12/63] vs 24% [7/29], p = 0,032).
Pada awal, 71% dari subyek dalam kelompok eltrombopag dan 69% pada kelompok plasebo melaporkan perdarahan (WHO Grade 1-4). Pada minggu ke-12, proporsi subjek yang diobati dengan eltrombopag yang melaporkan perdarahan berkurang setengahnya dari awal (36%). Sebagai perbandingan, pada minggu ke-12, 55% subjek yang diobati dengan plasebo melaporkan tidak ada perdarahan.
Subjek diizinkan untuk mengurangi atau menghentikan terapi ITP latar belakang hanya selama fase label terbuka penelitian, dan 53% (8/15) subjek mampu mengurangi (n = 1) atau menghentikan (n = 7) terapi dasar untuk ITP, terutama kortikosteroid, tanpa perlu terapi penyelamatan.
TRA108062 (PETIT): Titik akhir primer adalah persentase subyek yang mencapai jumlah trombosit 50.000 / mcl setidaknya sekali antara minggu 1 dan 6. Subyek refrakter atau kambuh setidaknya satu terapi ITP sebelumnya dan dengan trombosit
Secara keseluruhan, persentase subjek yang secara signifikan lebih tinggi dalam kelompok eltrombopag (62%) mencapai titik akhir primer (Rasio Peluang: 4,3 [95% CI: 1,4, 13,3] p = 0,011).
Respon berkelanjutan diamati pada 50% responden awal pada 20 dari 24 minggu dalam studi PETIT 2 dan 15 dari 24 minggu dalam studi PETIT.
Studi pada trombositopenia yang terkait dengan hepatitis HCV kronis
Kemanjuran dan keamanan eltrombopag untuk pengobatan trombositopenia pada pasien terinfeksi HCV dievaluasi dalam dua penelitian acak, double-blind, terkontrol plasebo.ENABLE 1 menggunakan peginterferon alfa-2a plus ribavirin untuk pengobatan antivirus dan ENABLE 2 menggunakan peginterferon alfa- 2b plus ribavirin. Pasien tidak menerima agen antivirus kerja langsung. Dalam kedua penelitian, pasien dengan jumlah trombosit yang diskrining didaftarkan (
Karakteristik penyakit pada awal serupa pada kedua penelitian dan konsisten dengan populasi pasien terinfeksi HCV dengan sirosis kompensasi. Sebagian besar pasien memiliki HCV genotipe 1 (64%) dan memiliki bridging fibrosis/sirosis. Tiga puluh satu persen pasien sebelumnya telah diobati dengan terapi untuk infeksi HCV, terutama interferon pegilasi plus ribavirin. Median jumlah trombosit pada awal adalah 59.500 / l pada kedua kelompok pengobatan: 0,8%, 28% dan 72% dari pasien yang direkrut memiliki trombosit menghitung
Studi terdiri dari dua fase - fase pra-perawatan antivirus dan fase perawatan antivirus. Pada fase pra-perawatan antivirus, subjek menerima eltrombopag label terbuka untuk meningkatkan jumlah trombosit menjadi 90.000 / mcl untuk ENABLE 1 dan 100.000 / mcl untuk ENABLE 2. Waktu rata-rata untuk mencapai tujuan jumlah trombosit 90.000 / mcl (ENABLE 1 ) atau 100.000 / mcl (AKTIF 2) adalah 2 minggu.
L"titik akhir kemanjuran utama untuk kedua penelitian adalah tanggapan virologi berkelanjutan (berkelanjutan tanggapan virologi, SVR), didefinisikan sebagai persentase pasien dengan infeksi HCV dengan RNA HCV yang tidak terdeteksi pada 24 minggu setelah selesainya masa pengobatan yang direncanakan.
Dalam kedua penelitian yang terinfeksi HCV, proporsi pasien yang diobati dengan eltrombopag secara signifikan lebih tinggi (n = 201, 21%) mencapai SVR dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan plasebo (n = 65, 13%) (lihat Tabel 7). Peningkatan proporsi pasien yang mencapai SVR konsisten di semua subkelompok di seluruh strata pengacakan (jumlah trombosit awal (vs> 50.000), viral load (vs 800.000 IU / mL), dan genotipe (2 / 3 vs. 1/4/6).
Tabel 7: Respon virologi pasien dengan infeksi HCV di ENABLE 1 dan ENABLE 2
a Eltrombopag diberikan dalam kombinasi dengan peginterferon alfa-2a (180 g sekali seminggu selama 48 minggu untuk genotipe 1/4/6; selama 24 minggu untuk genotipe 2/3) ditambah ribavirin (dari 800
pada 1200 mg per hari dalam 2 dosis terbagi secara oral)
b Eltrombopag diberikan dalam kombinasi dengan peginterferon alfa-2b (1,5 mcg / kg sekali seminggu selama 48 minggu untuk genotipe 1/4/6; selama 24 minggu untuk genotipe 2/3) ditambah ribavirin (800 hingga 1400 mg per oral dalam 2 dosis terbagi)
c Jumlah trombosit target adalah 90.000 / mcl untuk ENABLE 1 dan 100.000 / mcl untuk ENABLE 2. Untuk ENABLE 1,682 pasien diacak ke fase pengobatan antivirus; namun 2 subjek kemudian menarik persetujuan mereka sebelum menerima terapi antivirus.
nilai d P versus plasebo
dan 64% subjek yang berpartisipasi dalam studi ENABLE 1 dan ENABLE 2 memiliki genotipe 1.
F Pasca-hoc analisis
Pengamatan sekunder lainnya dari penelitian termasuk yang berikut: Secara signifikan lebih sedikit pasien yang diobati dengan eltrombopag yang menghentikan terapi antivirus sebelum waktunya dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan plasebo (45%). vs. 60%, p = versus 27%). Pengobatan dengan eltrombopag tertunda dan penurunan jumlah pengurangan dosis peginterferon.
Anemia Aplastik Berat
Eltrombopag dipelajari dalam studi klinis single-arm, single-center, open-label pada 43 pasien dengan anemia aplastik berat dengan trombositopenia refrakter setelah setidaknya satu terapi imunosupresif sebelumnya (IMS) dan dengan jumlah trombosit 30.000 / l.
Sebagian besar subjek, 33 (77%), dianggap memiliki "penyakit refrakter primer", yang didefinisikan sebagai "tidak adanya respons pertama yang memadai terhadap terapi imunosupresif di semua lini. 10 subjek sisanya memiliki respons trombosit. terapi sebelumnya. Semua 10 yang menerima telah menjalani setidaknya 2 rejimen terapi imunosupresif sebelumnya, dan 50% telah menerima setidaknya 3 rejimen terapi imunosupresif sebelumnya. Pasien yang didiagnosis dengan anemia
Fanconi, infeksi yang tidak responsif terhadap terapi yang tepat, klon PNH dalam ukuran neutrofil 50%, dikeluarkan dari penelitian.
Pada awal, jumlah trombosit rata-rata adalah 20.000 / l, hemoglobin adalah 8,4 g / dL, jumlah neutrofil absolut adalah 0,58 x 109 / l dan jumlah retikulosit absolut adalah 24,3 x109 / 1. Delapan puluh enam persen pasien bergantung pada eritrosit transfusi, dan 91% tergantung pada transfusi trombosit.Kebanyakan pasien (84%) telah menerima setidaknya 2 terapi imunosupresif sebelumnya.Tiga pasien memiliki kelainan sitogenetik pada awal.
Titik akhir primer adalah respons hematologis yang dinilai setelah 12 minggu pengobatan dengan eltrombopag. Respons hematologis didefinisikan sebagai pencapaian satu atau lebih kriteria berikut: 1) peningkatan jumlah trombosit hingga 20.000 / l di atas nilai awal atau jumlah trombosit stabil dengan kemandirian transfusi selama minimal 8 minggu; 2) peningkatan hemoglobin >1,5 g/dl, atau penurunan transfusi 4 unit sel darah merah (RBC) selama 8 minggu berturut-turut; 3) peningkatan jumlah neutrofil absolut (ANC) sebesar 100% atau peningkatan ANC > 0,5 x 109/L.
Tingkat respons hematologi adalah 40% (17/43 pasien; 95% CI 25, 56), dan sebagian besar respons terbatas pada satu baris (13 / 17,76%) sementara 3 respons dicatat. -respon linier pada minggu ke 12. Eltrombopag dihentikan setelah 16 minggu jika tidak ada respon hematologis atau kemandirian transfusi yang diamati. Responden melanjutkan terapi dalam fase ekstensi penelitian. Sebanyak 14 pasien mengambil bagian dalam fase ekstensi penelitian. Sembilan dari pasien ini mencapai respons multi-linear, 4 dari 9 melanjutkan pengobatan dan 5 menurun secara bertahap dengan pengobatan eltrombopag dan mempertahankan respons (tindak lanjut).median: 20,6 bulan, kisaran: 5,7 hingga 22,5 bulan) Sisanya 5 pasien menghentikan pengobatan, tiga karena kekambuhan yang diamati pada kunjungan bulan ketiga fase ekstensi.
Selama pengobatan dengan eltrombopag 59% (23/39) menjadi independen dari transfusi trombosit (28 hari tanpa transfusi trombosit) dan 27% (10/37) menjadi independen dari transfusi sel darah merah (56 hari tanpa transfusi sel darah merah). Periode bebas transfusi trombosit terlama untuk non-penanggap adalah 27 hari (median). Periode bebas transfusi trombosit terlama untuk responden adalah 29 hari (median). Periode bebas transfusi eritrosit terlama untuk responden adalah 266 hari (median).
Lebih dari 50% responden yang bergantung pada transfusi pada awal memiliki pengurangan >80% dalam kebutuhan untuk transfusi trombosit dan sel darah merah dari awal.
Hasil awal dari studi pendukung (Studi ELT116826), studi non-acak, fase II, lengan tunggal, label terbuka yang sedang berlangsung pada subjek refraktori dengan AAS, menunjukkan hasil yang konsisten. Data terbatas pada 21 dari 60 pasien yang diprediksi, dan respons hematologis terlihat pada 52% pasien dalam 6 bulan. Respon multi-linear dilaporkan pada 45% pasien.
05.2 Sifat farmakokinetik
Farmakokinetik
Data konsentrasi plasma Eltrombopag - waktu yang dikumpulkan pada 88 pasien ITP di TRA100773A dan TRA100773B digabungkan dengan data dari 111 subjek dewasa sehat dalam analisis farmakokinetik populasi. Perkiraan AUC plasma (0-?) Dan nilai Cmax eltrombopag pada pasien dengan ITP disajikan (Tabel 8).
Tabel 8: Rerata geometrik (interval kepercayaan 95%) parameter farmakokinetik plasma eltrombopag pada kondisi mapan pada orang dewasa dengan ITP
a - Perkiraan AUC (0-?) dan Cmax berdasarkan nilai farmakokinetik populasi post-hoc.
Data konsentrasi plasma dari waktu ke waktu dari eltrombopag yang dikumpulkan pada 590 subjek terinfeksi HCV yang terdaftar dalam studi fase III TPL103922 / ENABLE 1 dan TPL108390 / ENABLE 2 digabungkan dengan data dari pasien terinfeksi HCV yang terdaftar dalam studi fase II TPL102357 dan subjek dewasa yang sehat di a analisis farmakokinetik populasi Perkiraan Cmax dan AUC plasma eltrombopag (0-?) Pada pasien terinfeksi HCV yang terdaftar dalam studi fase 3 tercantum untuk setiap dosis pada Tabel 9.
Tabel 9 Rata-rata geometrik (95% CI) allo stabil parameter farmakokinetik plasma eltrombopag pada pasien dengan infeksi HCV kronis
Data disajikan sebagai mean geometrik (95% CI).
AUC (0-?) Dan Cmax berdasarkan perkiraan pasca-hoc farmakokinetik populasi pada dosis tertinggi pada setiap data pasien.
Penyerapan dan bioavailabilitas
Eltrombopag diserap dengan konsentrasi puncak terjadi 2 sampai 6 jam setelah pemberian oral. Pemberian eltrombopag secara bersamaan dengan antasida dan produk lain yang mengandung kation polivalen, seperti produk susu dan suplemen mineral secara signifikan mengurangi paparan eltrombopag (lihat bagian 4.2).. Dalam studi bioavailabilitas relatif pada orang dewasa, bubuk eltrombopag untuk suspensi oral mencapai AUC plasma 22% lebih tinggi (0-?) Dibandingkan dengan formulasi tablet. Bioavailabilitas oral absolut eltrombopag setelah pemberian pada manusia belum ditetapkan Berdasarkan ekskresi urin dan metabolit yang diekskresikan dalam tinja, penyerapan oral zat terkait obat setelah pemberian dosis tunggal larutan dari 75 mg eltrombopag diperkirakan mencapai minimal 52%.
Distribusi
Eltrombopag sangat terikat pada protein plasma manusia (> 99,9%), terutama albumin Eltrombopag adalah substrat BCRP, tetapi bukan substrat P-glikoprotein atau OATP1B1.
Biotransformasi
Eltrombopag terutama dimetabolisme oleh pembelahan, oksidasi dan konjugasi dengan asam glukuronat, glutathione atau sistein. Dalam studi manusia berlabel radio, eltrombopag menyumbang sekitar 64% dari AUC0-? konsentrasi plasma batubara berlabel radio. Metabolit minor karena glukuronidasi dan oksidasi juga ditemukan. Pendidikan in vitro menunjukkan bahwa CYP1A2 dan CYP2C8 bertanggung jawab atas metabolisme oksidatif eltrombopag. The uridine diphosphoglucuronyl transferases UGT1A1 dan UGT1A3 bertanggung jawab untuk glukuronidasi, dan bakteri dari saluran pencernaan bagian bawah mungkin bertanggung jawab untuk pembelahan.
Eliminasi
Setelah diserap, eltrombopag dimetabolisme secara ekstensif. Rute utama ekskresi eltrombopag adalah melalui feses (59%) dengan 31% dari dosis ditemukan dalam urin sebagai metabolit. Senyawa yang tidak berubah (eltrombopag) tidak terdeteksi dalam urin. Eltrombopag yang tidak berubah diekskresikan dalam tinja mewakili sekitar 20% dari dosis. Waktu paruh eliminasi plasma dari eltrombopag adalah sekitar 21-32 jam.
Interaksi farmakokinetik
Berdasarkan penelitian pada manusia dengan radiolabelled eltrombopag, glukuronidasi memainkan peran kecil dalam metabolisme eltrombopag.Studi pada mikrosom hati manusia telah mengidentifikasi UGT1A1 dan UGT1A3 sebagai enzim yang bertanggung jawab untuk glukuronidasi eltrombopag. Eltrombopag adalah penghambat beberapa enzim UGT. in vitro. Interaksi obat yang signifikan secara klinis yang melibatkan glukuronidasi tidak diantisipasi karena kontribusi terbatas dari masing-masing enzim UGT dalam glukuronidasi eltrombopag dan potensi obat yang diberikan bersama.
Sekitar 21% dari dosis eltrombopag dapat mengalami metabolisme oksidatif. Studi pada mikrosom hati manusia telah mengidentifikasi CYP1A2 dan CYP2C8 sebagai enzim yang bertanggung jawab untuk oksidasi eltrombopag. Eltrombopag tidak menghambat atau menginduksi enzim CYP berdasarkan data in vitro dan in vivo (lihat bagian 4.5)
Pendidikan in vitro menunjukkan bahwa eltrombopag adalah penghambat transporter OATP1B1 dan merupakan penghambat transporter BCRP dan eltrombopag dalam studi interaksi klinis meningkatkan paparan OATP1B1 dan BCRP substrat rosuvastatin (lihat bagian 4.5).Dalam studi klinis dengan eltrombopag, telah direkomendasikan pengurangan dosis statin 50%. Pemberian bersama siklosporin 200 mg (inhibitor BCRP) mengurangi eltrombopag Cmax dan AUCinf masing-masing sebesar 25% dan 18%. Pemberian bersama siklosporin 600 mg mengurangi eltrombopag Cmax dan AUCinf sebesar 39% dan 24%, masing-masing.
Eltrombopag mengkelat kation polivalen seperti besi, kalsium, magnesium, aluminium, selenium dan seng (lihat bagian 4.2 dan 4.5).
Pemberian eltrombopag dosis tunggal 50 mg dalam tablet dengan makanan standar berkalori tinggi, sarapan tinggi lemak yang mencakup produk susu, mengurangi rata-rata AUC0-? dari eltrombopag plasma sebesar 59% dan Cmax rata-rata 65%.
Pemberian dosis tunggal 25 mg bubuk eltrombopag untuk suspensi oral dengan makanan tinggi kalsium, lemak sedang dan kalori mengurangi rata-rata AUC0-? Dari eltrombopag plasma sebesar 75% dan rata-rata Cmax sebesar 79%.Penurunan paparan ini dilemahkan ketika dosis tunggal 25 mg bubuk eltrombopag untuk suspensi oral diberikan 2 jam sebelum makan kalsium tinggi (rata-rata AUC0-? Turun 20% dan Rata-rata Cmax 14%).
Makanan rendah kalsium (buah, ham tanpa lemak, daging sapi dan jus buah tanpa tambahan kalsium, magnesium atau zat besi), susu kedelai tanpa tambahan dan gandum tidak memiliki dampak signifikan terhadap paparan plasma eltrombopag, terlepas dari kandungan kalori dan lemaknya (lihat bagian 4.2 dan 4,5).
Populasi pasien khusus
Gagal ginjal
Farmakokinetik eltrombopag dipelajari setelah pemberian eltrombopag pada subjek dewasa dengan insufisiensi ginjal. Setelah pemberian dosis tunggal 50 mg, AUC0-? Dari eltrombopag adalah 32% menjadi 36% lebih rendah pada subyek dengan gangguan ginjal ringan sampai sedang, dan 60% lebih rendah pada subyek dengan gangguan ginjal berat. dibandingkan dengan sukarelawan sehat. variabilitas dan tumpang tindih yang signifikan dalam paparan antara pasien dengan insufisiensi ginjal dan sukarelawan sehat. Konsentrasi eltrombopag bebas (aktif) untuk produk obat yang sangat terikat protein ini tidak diukur. pasien dengan gangguan fungsi ginjal harus menggunakan eltrombopag dengan hati-hati dan di bawah pemantauan yang cermat, misalnya dengan melakukan serum kreatinin dan / atau urinalisis (lihat bagian 4.2) Kemanjuran dan keamanan eltrombopag belum ditetapkan pada subjek dengan insufisiensi ginjal sedang hingga berat dan insufisiensi hati.
Insufisiensi hati
Farmakokinetik eltrombopag dipelajari setelah pemberian eltrombopag pada subjek dewasa dengan insufisiensi hati. Setelah pemberian dosis tunggal 50 mg, AUC0-? dari eltrombopag adalah 41% lebih tinggi pada subyek dengan gangguan hati ringan, dan 80% sampai 93% lebih tinggi pada subyek dengan gangguan hati sedang sampai sedang, berat, dibandingkan dengan sukarelawan yang sehat. Ada variabilitas substansial dan tumpang tindih yang signifikan dalam eksposur antara pasien dengan insufisiensi hati dan sukarelawan sehat. Konsentrasi eltrombopag bebas (aktif) untuk produk obat yang sangat terikat protein ini belum diukur.
Pengaruh insufisiensi hati pada farmakokinetik eltrombopag setelah pemberian berulang dievaluasi menggunakan analisis farmakokinetik populasi pada 28 orang dewasa sehat dan 714 pasien dengan gangguan hati (673 pasien dengan infeksi HCV dan 41 pasien dengan penyakit hati kronis dari etiologi lain). Dari 714 pasien ini, 642 memiliki insufisiensi hati ringan, 67 memiliki insufisiensi hati sedang dan 2 memiliki insufisiensi hati berat. Dibandingkan dengan sukarelawan sehat, pasien dengan gangguan hati ringan memiliki plasma eltrombopag AUC (0-?) Nilai lebih besar dari sekitar 111% (95% CI: 45% hingga 283%) dan pasien dengan gangguan hati sedang memiliki nilai plasma eltrombopag AUC ( 0-?) lebih besar dari sekitar 183% (95% CI: 90% hingga 459%).
Oleh karena itu, eltrombopag tidak boleh digunakan pada pasien ITP dengan gangguan hati sedang hingga berat (skor Child-Pugh 5) kecuali manfaat yang diharapkan melebihi risiko yang teridentifikasi dari trombosis vena portal (lihat bagian 4.2 dan 4.4). Untuk pasien yang terinfeksi HCV mulai eltrombopag dengan dosis 25 mg sekali sehari (lihat bagian 4.2).
Balapan
Pengaruh etnis Asia Timur dalam farmakokinetik eltrombopag dinilai dengan menggunakan analisis farmakokinetik populasi pada 111 orang dewasa sehat (31 orang Asia Timur) dan 88 pasien dengan ITP (18 orang Asia Timur).Berdasarkan perkiraan, dari analisis farmakokinetik populasi, pasien ITP Asia Timur (seperti sebagai Jepang, Cina, Taiwan dan Korea) memiliki sekitar 49% lebih tinggi nilai plasma eltrombopag AUC (0-?) dibandingkan dengan pasien non-Asia Timur, yang didominasi Kaukasia (lihat bagian 4.2).
Pengaruh etnis Asia Timur (seperti Cina, Jepang, Taiwan, Korea dan Thailand) pada farmakokinetik eltrombopag dievaluasi menggunakan analisis farmakokinetik populasi pada 635 pasien terinfeksi HCV (145 orang Asia Timur dan 69 orang Asia Tenggara) Berdasarkan perkiraan dari populasi analisis farmakokinetik, pasien dari etnis Asia Timur memiliki sekitar 55% lebih tinggi nilai plasma eltrombopag AUC (0-?) dibandingkan dengan pasien dari ras lain, yang didominasi Kaukasia (lihat bagian 4.2).
Seks
Pengaruh jenis kelamin pada farmakokinetik eltrombopag dievaluasi menggunakan analisis farmakokinetik populasi pada 111 orang dewasa sehat (14 perempuan) pada 88 pasien ITP (57 perempuan).Berdasarkan perkiraan dari analisis farmakokinetik populasi, pasien ITP wanita memiliki sekitar 23% lebih besar nilai plasma eltrombopag AUC (0-?) dibandingkan dengan pasien pria, tanpa penyesuaian untuk perbedaan berat badan.
Pengaruh jenis kelamin pada farmakokinetik eltrombopag dievaluasi menggunakan analisis farmakokinetik populasi pada 635 pasien terinfeksi HCV (260 wanita). Berdasarkan perkiraan model, pasien wanita dengan infeksi HCV memiliki sekitar 41% lebih tinggi nilai plasma eltrombopag AUC (0-?) dibandingkan dengan pasien pria.
Usia
Pengaruh usia pada farmakokinetik eltrombopag dievaluasi menggunakan analisis farmakokinetik populasi pada 28 subjek sehat, 673 pasien dengan infeksi HCV dan 41 pasien dengan penyakit hati kronis etiologi lain dengan rentang usia 19. usia 74. Tidak ada data farmakokinetik yang tersedia pada penggunaan eltrombopag pada pasien 75 tahun. Berdasarkan perkiraan model, pasien usia lanjut (≥ 65 tahun) memiliki sekitar 41% lebih tinggi nilai plasma eltrombopag AUC (0-?) dibandingkan dengan pasien yang lebih muda (lihat bagian 4.2).
Populasi anak (usia 1-17 tahun)
Farmakokinetik eltrombopag dievaluasi pada 168 subjek pediatrik dengan ITP dalam dua studi sekali sehari, TRA108062 / PETIT dan TRA115450 / PETIT-2. Pembersihan plasma yang jelas dari eltrombopag setelah pemberian oral (CL / F) meningkat dengan meningkatnya berat badan.
Efek ras dan jenis kelamin pada eltrombopag plasma CL / F perkiraan konsisten antara pasien anak dan dewasa. Pasien ITP pediatrik Asia Timur memiliki sekitar 43% lebih tinggi plasma eltrombopag AUC (0-?) Dibandingkan pasien non-Asia Timur. Pasien ITP pediatrik wanita memiliki peningkatan sekitar 25% dalam "AUC Plasma (0-?) Dari eltrombopag dibandingkan dengan pasien laki-laki .
Parameter farmakokinetik eltrombopag pada subjek anak dengan ITP ditunjukkan pada Tabel 10.
Tabel 10. Rerata geometrik (95% CI) parameter farmakokinetik kondisi mapan konsentrasi plasma eltrombopag pada subjek pediatrik dengan ITP (rejimen dosis 50 mg sekali sehari)
Data disajikan sebagai mean geometrik (95% CI). AUC (0-?) Dan Cmax didasarkan pada perkiraan farmakokinetik populasi post hoc.
05.3 Data keamanan praklinis
Eltrombopag tidak merangsang produksi trombosit pada tikus, tikus atau anjing karena spesifisitas reseptor TPO yang unik.Oleh karena itu, data yang berasal dari hewan-hewan ini tidak mewakili model lengkap untuk mengevaluasi potensi efek samping eltrombopag terkait farmakologi pada manusia, termasuk studi reproduksi dan karsinogenik.
Katarak terkait pengobatan terdeteksi pada hewan pengerat dan bergantung pada dosis dan waktu. Pada paparan lebih dari 6 kali paparan klinis manusia pada pasien ITP dewasa dengan dosis 75 mg / hari dan pada paparan 3 kali paparan klinis manusia pada pasien dewasa terinfeksi HCV pada 100 mg / hari, paparan berdasarkan AUC, katarak diamati pada tikus setelah 6 minggu dan pada tikus setelah 28 minggu pengobatan Pada paparan lebih besar atau sama dengan 4 kali paparan klinis manusia pada pasien ITP pada 75 mg / hari dan Eksposur 2 kali paparan klinis manusia pada pasien terinfeksi HCV pada dosis 100 mg / hari, paparan berdasarkan AUC, katarak diamati pada tikus setelah 13 minggu dan pada tikus setelah 39 minggu pengobatan. Pada dosis yang tidak dapat ditoleransi pada tikus pra-penyapihan remaja yang diberikan dari hari ke 4 hingga 32 (kira-kira 2 tahun manusia pada akhir periode pemberian dosis), kekeruhan mata (histologi tidak dilakukan) diamati pada dosis yang sama dari 75 mg / hari. 9 kali paparan klinis manusia maksimum pada pasien ITP pediatrik, berdasarkan AUC. Namun, tidak ada katarak yang diamati pada tikus remaja yang diberikan dosis toleransi 5 kali paparan klinis manusia pada pasien ITP pediatrik, berdasarkan AUC. Tidak ada katarak yang diamati pada anjing dewasa setelah 52 minggu. pengobatan (2 kali paparan klinis pada manusia pada orang dewasa atau pasien anak dengan ITP dengan dosis 75 mg/hari dan setara dengan paparan klinis pada manusia pada pasien dengan infeksi HCV dengan dosis 100 mg/hari, berdasarkan AUC).
Dalam studi pada tikus dan tikus dengan durasi hingga 14 hari, toksisitas tubulus ginjal diamati pada paparan yang umumnya dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas. Toksisitas tubular juga diamati dalam studi karsinogenisitas oral 2 tahun pada tikus pada dosis 25, 75 dan 150 mg / kg / hari. Efeknya kurang parah pada dosis yang lebih rendah dan ditandai dengan berbagai modifikasi regeneratif. Paparan pada dosis terendah adalah 1,2 atau 0,8 kali paparan klinis manusia berdasarkan AUC pada pasien ITP dewasa atau pediatrik pada 75 mg/hari dan 0,6 kali L. paparan klinis manusia pada pasien HCV pada dosis 100 mg/hari, paparan berdasarkan AUC. Efek ginjal tidak diamati pada tikus setelah 28 minggu atau pada anjing setelah 52 minggu pada paparan 4 dan 2 kali paparan klinis. pada manusia pada pasien ITP dewasa dan 3 dan 2 kali paparan klinis pada manusia pada pasien anak dengan ITP dengan dosis 75 mg / hari dan pada paparan 2 kali dan setara dengan paparan klinis manusia pada pasien dengan HCV dengan dosis 100 mg / hari, paparan berdasarkan AUC.
Degenerasi dan / atau nekrosis hepatosit, sering disertai dengan peningkatan enzim hati serum, diamati pada tikus, tikus dan anjing pada dosis yang dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas atau ditoleransi dengan buruk. Tidak ada efek hati yang diamati setelah pengobatan kronis pada tikus (28 minggu) dan anjing (52 minggu) pada paparan 4 atau 2 kali paparan klinis manusia pada pasien dewasa dengan ITP dan paparan 3 atau 2 kali paparan klinis. pada dosis 75 mg/hari dan 2 kali atau setara dengan paparan klinis manusia pada pasien terinfeksi HCV dengan dosis 100 mg/hari, paparan berdasarkan AUC.
Dalam studi jangka pendek, pada dosis yang ditoleransi dengan buruk pada tikus dan anjing (paparan lebih besar dari 10 atau 7 kali paparan klinis manusia pada pasien ITP dewasa atau anak dengan dosis 75 mg / hari dan paparan lebih besar dari 4 kali l " klinis manusia paparan pada pasien yang terinfeksi HCV dengan dosis 100 mg / hari, paparan berdasarkan AUC), penurunan jumlah retikulosit dan hiperplasia eritroid regeneratif sumsum tulang (hanya tikus) diamati Efek penting pada jumlah sel darah merah atau massa retikulosit setelah pengobatan hingga 28 minggu pada tikus, 52 minggu pada anjing dan 2 tahun pada tikus atau tikus pada dosis yang ditoleransi secara maksimal, yang sesuai dengan paparan klinis manusia 2 hingga 4 kali lipat pada pasien ITP dewasa atau anak dengan dosis 75 mg / hari dan pada paparan kurang dari 2 kali paparan klinis manusia pada pasien terinfeksi HCV dengan dosis 100 mg/hari, paparan ion berdasarkan AUC.
Hiperostosis endosteal diamati dalam studi toksisitas 28 minggu pada tikus dengan dosis tak tertahankan 60 mg / kg / hari (6 kali atau 4 kali paparan klinis manusia pada pasien ITP dewasa atau anak dengan dosis 75 mg / hari dan 3 kali paparan klinis manusia pada pasien terinfeksi HCV dengan dosis 100 mg / hari, paparan berdasarkan AUC. Tidak ada perubahan tulang yang diamati pada tikus atau tikus setelah paparan seumur hidup (2 tahun) pada 4 atau 2 kali paparan klinis manusia pada pasien ITP dewasa atau anak dengan dosis 75 mg / hari dan pada 2 kali paparan klinis manusia pada pasien dengan HCV dengan dosis 100 mg / hari, paparan berdasarkan AUC.
Eltrombopag tidak karsinogenik pada tikus pada dosis hingga 75 mg / kg / hari atau pada tikus pada dosis hingga 40 mg / kg / hari (paparan hingga 4 atau 2 kali paparan klinis manusia pada pasien dewasa atau anak-anak dengan ITP pada a dosis 75 mg/hari dan 2 kali paparan klinis manusia pada pasien terinfeksi HCV dengan dosis 100 mg/hari, paparan berdasarkan AUC).Eltrombopag tidak bersifat mutagenik atau klastogenik dalam uji mutasi pada bakteri atau dalam dua pengujian in vivo pada tikus (mikronukleus dan sintesis DNA tidak terjadwal, 10 kali atau 8 kali paparan klinis manusia pada pasien ITP dewasa atau anak dengan dosis 75 mg / hari dan 7 kali paparan klinis manusia pada pasien dengan infeksi HCV pada dosis 100 mg / hari, eksposur berdasarkan Cmax). Dalam ujian in vitro pada limfoma tikus, eltrombopag sedikit positif (mutasi meningkat). Pengamatan ini in vitro Dan in vivo menunjukkan bahwa eltrombopag tidak menimbulkan risiko genotoksik bagi manusia.
Eltrombopag tidak mempengaruhi kesuburan wanita, perkembangan embrio awal atau perkembangan embrio-janin pada tikus pada dosis hingga 20 mg / kg / hari (2 kali paparan klinis manusia pada pasien dewasa atau remaja (12 hingga 17 tahun) dengan ITP pada dosis 75 mg / hari dan setara dengan paparan klinis manusia pada pasien dengan infeksi HCV dengan dosis 100 mg / hari, paparan berdasarkan AUC). Juga tidak ada efek pada perkembangan embriofoetal pada kelinci pada dosis hingga 150 mg / kg / hari, dosis tertinggi yang diuji (0,3 hingga 0,5 kali paparan klinis manusia pada pasien ITP pada dosis 75 mg / hari dan pada terinfeksi HCV pada pasien dengan dosis 100 mg/hari, paparan berdasarkan AUC) paparan klinis manusia pada pasien ITP dengan dosis 75 mg/hari dan 3 kali paparan klinis manusia pada pasien dengan infeksi HCV dengan dosis 100 mg/hari. hari, eksposur berdasarkan AUC), pengobatan dengan eltrombopag dikaitkan dengan kematian embrio (peningkatan kehilangan sebelum dan sesudah implantasi), penurunan berat badan janin dan berat rahim hamil dalam studi kesuburan wanita dan insiden rendah tulang rusuk serviks dan penurunan janin berat badan dalam studi kesuburan wanita Studi perkembangan embrio-janin Eltrombopag hanya boleh digunakan selama kehamilan jika manfaat yang diharapkan membenarkan potensi risiko pada janin (lihat bagian 4.6). Eltrombopag tidak mempengaruhi kesuburan pada tikus jantan pada dosis hingga 40 mg/kg/hari, dosis tertinggi yang diuji (3 kali paparan klinis manusia pada pasien ITP pada 75 mg/hari dan 2 kali paparan klinis manusia pada pasien terinfeksi HCV pada dosis 100 mg/hari, paparan berdasarkan AUC. Dalam studi perkembangan tikus sebelum dan sesudah melahirkan, tidak ada efek samping pada kehamilan, nifas atau laktasi tikus F0 betina pada dosis non-toksik maternal (10 dan 20). mg/kg/hari) dan tidak berpengaruh pada pertumbuhan, perkembangan, perilaku neurologis atau fungsi reproduksi keturunan (F1).
Eltrombopag terdeteksi dalam plasma dari semua keturunan tikus F1 selama 22 jam keseluruhan periode pengambilan sampel setelah pemberian obat kepada ibu F0, menunjukkan bahwa paparan eltrombopag tikus neonatal kemungkinan melalui laktasi.
Pendidikan in vitro dengan eltrombopag menunjukkan potensi risiko fototoksisitas; namun, pada hewan pengerat tidak ada bukti fototoksisitas kulit (10 atau 7 kali paparan klinis pada manusia pada pasien ITP dewasa atau anak dengan dosis 75 mg / hari dan 5 kali paparan klinis pada manusia pada pasien dengan infeksi HCV pada dosis HCV). 100 mg / hari, paparan berdasarkan AUC) atau fototoksisitas okular (paparan lebih besar dari 4 kali paparan klinis manusia pada pasien ITP dewasa atau pediatrik pada 75 mg / hari dan 3 kali paparan klinis manusia pada pasien terinfeksi HCV dengan dosis 100 mg / hari, eksposur berdasarkan AUC). Selanjutnya, studi farmakologi klinis pada 36 subjek tidak menunjukkan bukti bahwa fotosensitifitas meningkat setelah pemberian 75 mg eltrombopag. Ini diukur dengan indeks fototoksik tertunda, namun potensi risiko fotoalergi tidak dapat dikecualikan karena studi praklinis spesifik tidak dapat dilakukan.
Tidak ada temuan pada tikus remaja yang menunjukkan risiko toksisitas yang lebih besar dengan pengobatan eltrombopag pada pasien anak dibandingkan pada orang dewasa dengan ITP.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Revolade tablet salut selaput 12,5 mg
Inti dari tablet
Magnesium Stearate
Manitol (E421)
Selulosa mikrokristalin
Povidon (K30)
Natrium pati glikolat
Lapisan tablet
hipermelosa
Makrogol 400
Polisorbat 80
Titanium dioksida (E171)
Revolade tablet salut selaput 25 mg
Inti dari tablet
Magnesium Stearate
Manitol (E421)
Selulosa mikrokristalin
povidone
Natrium pati glikolat
Lapisan tablet
hipermelosa
Makrogol 400
Polisorbat 80
Titanium dioksida (E171)
Revolade tablet salut selaput 50 mg
Inti dari tablet
Magnesium Stearate
Manitol (E421)
Selulosa mikrokristalin
povidone
Natrium pati glikolat
Lapisan tablet
hipermelosa
Oksida besi merah (E172)
Oksida besi kuning (E172)
Makrogol 400
Titanium dioksida (E171)
Revolade tablet salut selaput 75 mg
Inti dari tablet
Magnesium Stearate
Manitol (E421)
Selulosa mikrokristalin
povidone
Natrium pati glikolat
Lapisan tablet
hipermelosa
Oksida besi merah (E172)
Oksida besi hitam (E172)
Makrogol 400
Titanium dioksida (E171)
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
4 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Tablet berlapis film
Lepuh aluminium (PA / Alu / PVC / Alu) dalam kemasan berisi 14 atau 28 tablet salut selaput dan dalam multipak berisi 84 (3 pak 28) tablet salut selaput.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Novartis Europharm Limited
Taman Bisnis Frimley
Camberley GU16 7SR
Inggris
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
Revolade tablet salut selaput 12,5 mg
UE / 1/10/612/010
039827100
UE / 1/10/612/011
039827112
UE / 1/10/612/012
039827124
Revolade tablet salut selaput 25 mg
UE / 1/10/612/001
039827011
UE / 1/10/612/002
039827023
UE / 1/10/612/003
039827035
Revolade tablet salut selaput 50 mg
UE / 1/10/612/004
039827047
UE / 1/10/612/005
039827050
UE / 1/10/612/006
039827062
Revolade tablet salut selaput 75 mg
UE / 1/10/612/007
039827074
UE / 1/10/612/008
039827086
UE / 1/10/612/009
039827098
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 11 Maret 2010
Tanggal pembaruan terakhir: 15 Januari 2015
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
November 2016
