Bahan aktif: Atorvastatin
TOTALIP 10 mg tablet salut selaput
Sisipan paket Totalip tersedia untuk ukuran paket:- TOTALIP 10 mg tablet salut selaput
- TOTALIP tablet salut selaput 20 mg
- TOTALIP 40 mg tablet salut selaput
- TOTALIP 80 mg tablet salut selaput
- TOTALIP tablet kunyah 5 mg
- TOTALIP 10 mg tablet kunyah
- TOTALIP tablet kunyah 20 mg
- TOTALIP tablet kunyah 40 mg
Indikasi Mengapa Totalip digunakan? Untuk apa?
TOTALIP termasuk dalam kelas obat yang disebut statin, yang mengatur kadar lipid (lemak).
TOTALIP digunakan untuk mengurangi kadar lipid dalam darah, yang dikenal sebagai kolesterol dan trigliserida, ketika diet rendah lemak dan perubahan gaya hidup tidak berhasil.
Jika Anda berisiko tinggi terkena penyakit kardiovaskular, TOTALIP juga dapat digunakan untuk mengurangi risiko ini, meskipun kadar kolesterol Anda normal. Diet standar untuk mengurangi kolesterol harus dilanjutkan selama pengobatan.
Kontraindikasi Bila Totalip tidak boleh digunakan
Jangan ambil TOTALIP
- jika Anda hipersensitif (alergi) terhadap atorvastatin, atau obat serupa yang digunakan untuk menurunkan lipid darah, atau bahan lain dari obat ini - lihat Bagian 6 untuk rinciannya.
- jika Anda pernah atau pernah memiliki penyakit yang mempengaruhi hati
- jika hasil tes fungsi hati menunjukkan nilai yang berubah secara tidak dapat dijelaskan
- jika Anda seorang wanita usia subur dan tidak menggunakan metode kontrasepsi yang dapat diandalkan
- jika Anda sedang hamil atau berencana untuk hamil
- jika Anda sedang menyusui
Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Totalip
Berhati-hatilah dengan TOTALIP
Berikut adalah alasan mengapa TOTALIP mungkin tidak cocok untuk Anda:
- jika Anda pernah mengalami stroke sebelumnya dengan pendarahan otak atau jika Anda memiliki cadangan cairan yang rendah di otak karena stroke sebelumnya
- jika Anda memiliki masalah ginjal
- jika Anda memiliki kelenjar tiroid yang tidak berfungsi dengan baik (hipotiroidisme)
- jika Anda mengalami nyeri otot yang berulang atau tidak dapat dijelaskan, riwayat masalah otot pribadi atau keluarga
- jika Anda memiliki masalah otot sebelumnya selama pengobatan dengan obat penurun lipid lainnya (misalnya obat lain dari kelas statin atau fibrate)
- jika Anda secara teratur mengonsumsi alkohol dalam jumlah besar
- jika Anda memiliki riwayat penyakit hati
- jika Anda berusia di atas 70 tahun
Tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda sebelum menggunakan TOTALIP
- Jika Anda menderita gagal pernapasan parah
Jika salah satu dari ini berlaku untuk Anda, dokter Anda perlu melakukan tes darah sebelum dan mungkin selama perawatan dengan TOTALIP untuk memprediksi risiko efek samping terkait otot. Risiko efek samping terkait otot (misalnya rhabdomyolysis) diketahui meningkat ketika obat-obatan tertentu diminum bersamaan (lihat Bagian 2 "Mengkonsumsi TOTALIP dengan obat lain")
Saat Anda sedang dirawat dengan obat ini, dokter Anda akan dengan hati-hati memeriksa apakah Anda tidak menderita diabetes atau bahwa Anda tidak berisiko terkena diabetes. Anda berisiko terkena diabetes jika Anda memiliki kadar gula dan lemak darah tinggi, jika Anda kelebihan berat badan dan memiliki tekanan darah tinggi.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Totalip
Mengambil TOTALIP dengan obat lain
Beberapa obat dapat mengubah efek TOTALIP atau efek obat ini dapat diubah oleh TOTALIP. Jenis interaksi ini dapat mengurangi efek dari salah satu atau kedua obat, atau dapat meningkatkan risiko atau keparahan efek samping termasuk kondisi pengecilan otot yang dikenal sebagai rhabdomyolysis, dijelaskan dalam Bagian 4:
- Obat-obatan yang digunakan untuk mengubah cara kerja sistem kekebalan tubuh, mis. siklosporin
- Beberapa antibiotik atau antijamur, misalnya. eritromisin, klaritromisin, telithromycin, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, fluconazole, posaconazole, rifampicin, asam fusidat
- Obat lain yang digunakan untuk mengatur kadar lipid, misalnya. gemfibrozil, fibrat lainnya, colestipol
- Beberapa penghambat saluran kalsium yang digunakan untuk angina atau tekanan darah tinggi, misalnya amlodipine, diltiazem; obat-obatan untuk mengatur irama jantung, misalnya digoxin, verapamil, amiodarone
- Obat-obatan yang digunakan untuk mengobati HIV, misalnya ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, dll.
- Obat lain yang diketahui berinteraksi dengan TOTALIP termasuk ezetimibe (yang menurunkan kolesterol), warfarin (mengurangi pembentukan bekuan darah), kontrasepsi oral, stiripentol (antikonvulsan untuk epilepsi), cimetidine (digunakan untuk sakit perut dan tukak lambung), phenazone (pereda nyeri) dan antasida (produk gangguan pencernaan yang mengandung aluminium dan magnesium)
- Obat-obatan yang tidak tunduk pada resep medis: St. John's wort.
Selalu beri tahu dokter Anda jika Anda sedang mengonsumsi atau baru saja mengonsumsi obat lain, bahkan obat tanpa resep.
Mengambil TOTALIP dengan makanan dan minuman
Lihat Bagian 3 untuk instruksi tentang cara mengambil TOTALIP. Perhatikan hal berikut:
Jus anggur
Anda tidak boleh minum lebih dari satu atau dua gelas kecil jus grapefruit sehari karena jus grapefruit dalam jumlah besar dapat mengubah efek TOTALIP.
Alkohol
Hindari minum terlalu banyak alkohol saat minum obat ini. Lihat Bagian 2 untuk lebih jelasnya "Berhati-hatilah dengan TOTALIP".
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Jangan mengambil TOTALIP jika Anda sedang hamil atau berencana untuk hamil.
Jangan menggunakan TOTALIP jika Anda berpikir Anda mungkin hamil kecuali Anda menggunakan metode kontrasepsi yang efektif.
Jangan mengambil TOTALIP jika Anda sedang menyusui.
Keamanan TOTALIP selama kehamilan dan menyusui belum terbukti.
Mintalah saran dari dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat apa pun.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Biasanya obat ini tidak mempengaruhi kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin. Namun, jangan mengemudi jika obat ini memengaruhi kemampuan Anda mengemudi. Jangan gunakan alat atau mesin jika kemampuan Anda untuk menggunakannya terganggu oleh obat ini.
Informasi penting tentang beberapa bahan TOTALIP
Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda tidak toleran terhadap beberapa jenis gula, hubungi dokter Anda sebelum minum obat ini.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Totalip : Posology
Sebelum memulai perawatan, dokter Anda akan meresepkan diet rendah kolesterol dan Anda juga harus mengikuti diet saat mengonsumsi TOTALIP.
Dosis awal TOTALIP yang biasa adalah 10 mg sekali sehari pada orang dewasa dan anak-anak berusia 10 tahun ke atas. Jika perlu, dosis ini dapat ditingkatkan oleh dokter Anda sampai dosis yang Anda butuhkan tercapai. Dokter Anda akan menyesuaikan dosis dengan interval 4 minggu atau lebih.Dosis maksimum TOTALIP adalah 80 mg sekali sehari untuk orang dewasa dan 20 mg sekali sehari untuk anak-anak.
Tablet TOTALIP harus ditelan utuh dengan air dan dapat diminum kapan saja, dengan atau tanpa makanan, namun usahakan untuk meminum tablet pada waktu yang sama setiap hari.
Selalu gunakan TOTALIP persis seperti yang dikatakan dokter Anda. Jika Anda tidak yakin, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.
Durasi pengobatan dengan TOTALIP ditentukan oleh dokter.
Jika Anda memiliki kesan bahwa efek TOTALIP terlalu kuat atau terlalu lemah, silakan hubungi dokter Anda.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Totalip
Jika Anda mengambil TOTALIP lebih dari yang seharusnya
Jika Anda secara tidak sengaja mengonsumsi terlalu banyak tablet TOTALIP (lebih dari dosis harian Anda yang biasa), hubungi dokter Anda atau rumah sakit terdekat untuk meminta nasihat.
Jika Anda lupa mengambil TOTALIP
Jika Anda lupa meminum satu dosis, minumlah dosis berikutnya pada waktu yang tepat.Jangan mengambil dosis ganda untuk mengganti tablet yang terlupakan.
Jika Anda berhenti mengonsumsi TOTALIP
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Efek Samping Apa efek samping Totalip
Seperti semua obat-obatan, TOTALIP dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Jika Anda mengalami salah satu dari efek samping serius berikut, hentikan penggunaan tablet Anda dan segera beri tahu dokter Anda atau pergi ke unit gawat darurat rumah sakit terdekat.
Efek samping yang jarang terjadi: terdapat pada 1 hingga 10 dari 10.000 pasien:
- Reaksi alergi serius yang menyebabkan pembengkakan pada wajah, lidah dan tenggorokan yang dapat menyebabkan kesulitan bernapas.
- Kondisi serius yang berhubungan dengan pengelupasan parah dan pembengkakan kulit, kulit melepuh, mulut, mata, alat kelamin dan demam. Ruam kulit dengan bercak kemerahan, terutama pada telapak tangan atau telapak kaki, yang mungkin melepuh
- Jika Anda mengalami kelemahan otot, pegal atau nyeri dan terutama jika Anda merasa tidak enak badan dan demam tinggi pada saat yang bersamaan, hal ini dapat disebabkan oleh kerusakan otot yang tidak normal yang dapat berakibat fatal dan dapat menyebabkan masalah ginjal.
Efek samping yang sangat jarang: mempengaruhi kurang dari 1 dari 10.000 pasien:
- Jika Anda mengalami pendarahan atau memar yang tidak terduga atau tidak biasa, ini mungkin menunjukkan gangguan hati. Anda harus menemui dokter Anda sesegera mungkin.
Efek samping lain yang dapat terjadi dengan TOTALIP
Efek samping yang umum (1 sampai 10 dari 100 pasien) meliputi:
- Peradangan pada saluran hidung, nyeri di tenggorokan, pendarahan hidung,
- Reaksi alergi
- Peningkatan kadar gula darah (jika Anda menderita diabetes, Anda harus terus memantau kadar gula darah Anda), peningkatan kreatinin kinase darah
- Sakit kepala
- Mual, sembelit, perut kembung, gangguan pencernaan, diare,
- Nyeri sendi, nyeri otot dan nyeri punggung,
- Tes laboratorium abnormal untuk fungsi hati
Efek samping yang jarang terjadi (1 sampai 10 dari 1000 pasien) meliputi:
- Anoreksia (kehilangan nafsu makan), penambahan berat badan, penurunan kadar gula darah (jika Anda menderita diabetes, Anda harus terus memantau gula darah Anda dengan cermat)
- Mimpi buruk, insomnia
- Pusing, berkurangnya sensasi atau kesemutan pada jari tangan dan kaki, berkurangnya kepekaan terhadap rasa sakit atau sentuhan, gangguan pengecapan, kehilangan ingatan
- Penglihatan kabur
- Dering di telinga dan/atau kepala
- Muntah, bersendawa, sakit perut bagian atas dan bawah, pankreatitis (radang pankreas dengan sakit perut)
- Hepatitis (radang hati)
- Ruam, ruam kulit dan gatal-gatal, gatal-gatal, rambut rontok
- Sakit leher, kelelahan otot
- Kelelahan, malaise, lemas, nyeri dada, bengkak terutama pada pergelangan kaki (edema), suhu tubuh meningkat
- tes urin positif untuk sel darah putih
Efek samping yang jarang (1-10 dari 10.000 pasien) meliputi:
- gangguan penglihatan
- perdarahan atau hematoma yang tidak terduga
- penyakit kuning (menguningnya kulit dan bagian putih mata)
- kerusakan pada tendon
Efek samping yang sangat jarang terjadi pada kurang dari 1 dari 10.000 pasien meliputi:
- reaksi alergi - gejala mungkin termasuk mengi tiba-tiba dan nyeri dada atau sesak di dada, pembengkakan kelopak mata, wajah, bibir, mulut, lidah atau tenggorokan, kesulitan bernapas, kolaps
- gangguan pendengaran
- ginekomastia (pembesaran payudara pada pria dan wanita).
Kemungkinan efek samping yang dilaporkan dengan beberapa statin (obat dari jenis yang sama):
- kesulitan seksual
- depresi
- kesulitan bernapas termasuk batuk terus-menerus dan / atau mengi atau demam
- diabetes. Lebih mungkin jika Anda memiliki kadar gula dan lemak darah tinggi, kelebihan berat badan dan memiliki tekanan darah tinggi.Dokter Anda akan memantau Anda selama pengobatan dengan obat ini.
Jika salah satu efek samping menjadi serius, atau jika Anda melihat ada efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini, beri tahu dokter atau apoteker Anda.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan dari jangkauan dan pandangan anak-anak. Produk obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
Jangan gunakan TOTALIP setelah tanggal kedaluwarsa (EXP) yang tertera pada label atau karton. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Obat-obatan tidak boleh dibuang melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat-obatan yang tidak lagi Anda gunakan. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Komposisi dan bentuk farmasi
Apa isi TOTALIP?
Bahan aktif TOTALIP adalah atorvastatin.
Tiap tablet mengandung 10 mg atorvastatin (sebagai atorvastatin kalsium trihidrat)
Bahan lain dari TOTALIP adalah: kalsium karbonat, selulosa mikrokristalin, laktosa monohidrat, natrium kroskarmelosa, polisorbat 80, hyprolose dan magnesium stearat.
Lapisan tablet TOTALIP mengandung hypromellose, macrogol 8000, titanium dioksida (E171), talk, simetikon, pengemulsi stearat, bahan pengental, asam benzoat dan asam sorbat
Deskripsi tampilan TOTALIP dan isi paket
Tablet salut film TOTALIP berwarna putih dan berbentuk bulat. Mereka ditandai "10" di satu sisi dan "ATV" di sisi lain.
Tablet TOTALIP tersedia dalam kemasan blister 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 dan 100 tablet salut selaput dan dalam kemasan rumah sakit 200 (10x20) atau 500 tablet salut. film dan botol 90 tablet salut selaput.
Obat ini tersedia dalam bentuk tablet kunyah 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg dan tablet salut selaput 10 mg, 20 mg, 40 mg dan 80 mg.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
TOTALIP 10 MG TABLET DILAPIS DENGAN FILM
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tiap tablet mengandung 10 mg atorvastatin (sebagai atorvastatin kalsium trihidrat).
Eksipien:
Tiap tablet TOTALIP 10 mg mengandung 27,25 mg laktosa monohidrat.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet berlapis film
Tablet berlapis film putih bundar bertanda "10" di satu sisi dan "ATV" di sisi lain.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Hiperkolesterolemia
TOTALIP diindikasikan sebagai tambahan untuk diet untuk mengurangi peningkatan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, apolipoprotein B dan trigliserida pada orang dewasa, remaja dan anak-anak berusia 10 tahun ke atas dengan hiperkolesterolemia primer termasuk hiperkolesterolemia familial (varian heterozigot) atau hiperlipemia campuran (sesuai dengan Tipe IIa dan IIb dari klasifikasi Fredrickson) ketika respons terhadap diet dan tindakan non-farmakologis lainnya tidak memadai.
TOTALIP juga diindikasikan untuk mengurangi kolesterol total dan kolesterol LDL pada orang dewasa dengan hiperkolesterolemia familial homozigot selain pengobatan penurun lipid lainnya (misalnya apheresis LDL) atau jika pengobatan tersebut tidak tersedia.
Pencegahan penyakit kardiovaskular
Pencegahan kejadian kardiovaskular pada pasien dewasa yang berisiko tinggi untuk kejadian kardiovaskular pertama (lihat bagian 5.1), sebagai tambahan untuk koreksi faktor risiko lainnya.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Dosis
Pasien harus menjalani diet penurun kolesterol standar rendah lemak sebelum menerima TOTALIP dan harus melanjutkan diet selama pengobatan dengan TOTALIP.
Dosis harus disesuaikan secara individual dengan mempertimbangkan kadar kolesterol LDL awal, tujuan terapi, dan respons pasien.
Dosis awal yang biasa adalah 10 mg sekali sehari. Penyesuaian dosis harus dilakukan dengan interval 4 minggu atau lebih. Dosis maksimum adalah 80 mg sekali sehari.
Hiperkolesterolemia primer dan hiperlipemia campuran
Mayoritas pasien dikontrol dengan TOTALIP 10 mg sekali sehari. Sebuah respon terapeutik terbukti dalam waktu dua minggu dan respon terapeutik maksimum biasanya dicapai dalam waktu 4 minggu. Selama terapi kronis, respons dipertahankan.
Hiperkolesterolemia famili heterozigot
Pasien harus mulai dengan TOTALIP 10 mg per hari. Dosis harus individual dan disesuaikan setiap 4 minggu hingga 40 mg per hari. Setelah itu, dosis dapat ditingkatkan hingga maksimum 80 mg per hari atau agen pengikat asam empedu dapat dikombinasikan dengan 40 mg atorvastatin sekali sehari.
Hiperkolesterolemia familial homozigot
Hanya data terbatas yang tersedia (lihat bagian 5.1).
Dosis atorvastatin pada pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot berkisar antara 10 hingga 80 mg / hari (lihat bagian 5.1). Pada pasien ini, atorvastatin harus digunakan sebagai tambahan untuk pengobatan penurun lipid lainnya (misalnya apheresis LDL) atau jika pengobatan tersebut tidak tersedia.
Pencegahan penyakit kardiovaskular
Dalam studi pencegahan primer dosis 10 mg / hari digunakan. Untuk mencapai kadar kolesterol (LDL) yang disyaratkan oleh pedoman saat ini, dosis yang lebih tinggi mungkin diperlukan.
Pasien dengan insufisiensi ginjal
Tidak diperlukan penyesuaian dosis (lihat bagian 4.4).
Pasien dengan insufisiensi hati
TOTALIP harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan insufisiensi hati (lihat bagian 4.4 dan 5.2). TOTALIP dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit hati aktif (lihat bagian 4.3).
Gunakan pada orang tua
Kemanjuran dan tolerabilitas pada pasien di atas 70 tahun yang diobati dengan dosis yang direkomendasikan serupa dengan yang terlihat pada populasi umum.
Penggunaan pediatrik
Hiperkolesterolemia
Penggunaan pada anak hanya boleh dilakukan oleh dokter yang berpengalaman dalam pengobatan hiperlipidemia anak dan pasien harus dievaluasi ulang secara teratur untuk menilai kemajuan.
Untuk pasien berusia 10 tahun ke atas, dosis awal atorvastatin yang direkomendasikan adalah 10 mg per hari dengan titrasi hingga 20 mg per hari. Titrasi harus dilakukan berdasarkan respon individu dan tolerabilitas pasien anak. Informasi keamanan untuk pasien anak yang diobati dengan dosis di atas 20 mg, sesuai dengan sekitar 0,5 mg / kg, terbatas.
Pengalaman pada anak usia 6-10 tahun terbatas (lihat bagian 5.1) Atorvastatin tidak diindikasikan untuk pengobatan pasien yang berusia kurang dari 10 tahun.
Bentuk/kekuatan farmasi lain mungkin lebih sesuai untuk populasi pasien ini.
Cara pemberian
TOTALIP adalah untuk penggunaan oral. Setiap dosis harian diberikan sebagai dosis tunggal dan dapat diberikan setiap saat sepanjang hari, terlepas dari makanannya.
04.3 Kontraindikasi
TOTALIP dikontraindikasikan dalam kasus berikut:
- Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien produk obat yang tercantum di bagian 6.1
- Penyakit hati aktif atau dengan peningkatan transaminase persisten yang tidak dapat dijelaskan, lebih dari 3 kali batas atas normal
- Kehamilan, laktasi dan pada wanita usia subur yang tidak menggunakan alat kontrasepsi yang tepat (lihat bagian 4.6).
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Efek pada hati
Tes fungsi hati harus dilakukan sebelum memulai pengobatan dan secara berkala setelahnya. Pasien dengan tanda atau gejala yang menunjukkan kerusakan hati harus menjalani tes fungsi hati. Pasien yang mengalami peningkatan transaminase harus dipantau sampai Normalisasi nilai Jika terjadi peningkatan transaminase lebih dari 3 kali batas atas normal tetap ada, pengurangan dosis atau penghentian TOTALIP direkomendasikan (lihat bagian 4.8).
TOTALIP harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang mengonsumsi alkohol dalam jumlah besar dan / atau yang memiliki riwayat penyakit hati.
Pencegahan Stroke dengan Pengurangan Kadar Kolesterol Secara Agresif (Studi SPARCL)
Analisis post-hoc subtipe stroke pada pasien tanpa kardiomiopati iskemik (PJK) yang pernah mengalami stroke atau serangan iskemik transien (TIA) baru-baru ini, menemukan insiden stroke hemoragik yang lebih tinggi pada pasien yang memulai pengobatan dengan atorvastatin 80 mg dibandingkan dengan pasien yang memulai pengobatan dengan atorvastatin 80 mg. kelompok plasebo. Peningkatan risiko terutama diamati pada pasien dengan stroke hemoragik sebelumnya atau infark lakunar pada saat pendaftaran studi. Untuk pasien dengan stroke hemoragik atau infark lakunar sebelumnya, keseimbangan manfaat/risiko penggunaan atorvastatin 80 mg tidak pasti dan potensi risiko stroke hemoragik harus dipertimbangkan dengan cermat sebelum memulai pengobatan (lihat bagian 5.1).
Efek pada otot rangka
Atorvastatin, seperti penghambat reduktase HMG-CoA lainnya, kadang-kadang dapat mempengaruhi otot rangka dan dapat menyebabkan mialgia, miositis, dan miopati yang dapat berkembang menjadi rhabdomyolisis, suatu kondisi yang berpotensi fatal yang ditandai dengan peningkatan nyata pada creatine phosphokinase (CPK).(> 10 kali lipat). ULN), mioglobinemia dan mioglobinuria yang dapat menyebabkan gagal ginjal.
Sebelum perawatan
Atorvastatin harus diresepkan dengan hati-hati pada pasien dengan faktor predisposisi untuk rhabdomyolysis.Tingkat creatine phosphokinase (CPK) harus diukur sebelum memulai pengobatan dengan adanya kondisi klinis berikut:
- Gangguan ginjal
- Hipotiroidisme
- Riwayat pribadi atau keluarga dari gangguan otot herediter
- Riwayat toksisitas otot sebelumnya yang terkait dengan penggunaan statin atau fibrat
- Riwayat penyakit hati sebelumnya dan/atau konsumsi minuman beralkohol dalam jumlah besar
- Pada lansia (usia > 70 tahun) kebutuhan pengukuran ini harus dinilai berdasarkan adanya faktor predisposisi lain untuk rhabdomyolysis
- Situasi di mana terjadi peningkatan kadar plasma, seperti interaksi (lihat bagian 4.5) dan pada kelompok pasien tertentu termasuk subpopulasi genetik (lihat bagian 5.2)
Dalam situasi seperti itu, risiko pengobatan harus dipertimbangkan terhadap kemungkinan manfaat dan pemantauan klinis dianjurkan.
Jika tingkat CPK meningkat secara signifikan dari baseline (> 5 kali ULN), pengobatan tidak boleh dimulai.
Pengukuran creatine phosphokinase
Creatine phosphokinase (CPK) tidak boleh diukur setelah olahraga berat atau jika ada kemungkinan penyebab peningkatan CPK karena hal ini membuat sulit untuk menginterpretasikan nilai yang diperoleh.Jika tingkat CPK meningkat secara signifikan dari awal (> 5 kali ULN), tingkat CPK harus diukur kembali dalam 5-7 hari ke depan untuk mengkonfirmasi hasilnya.
Selama perawatan
- Pasien harus disarankan untuk segera melaporkan nyeri otot, kram atau kelemahan, terutama jika berhubungan dengan malaise atau demam.
- Jika gejala-gejala ini terjadi saat pasien dirawat dengan atorvastatin, kadar CPK mereka harus diukur. Jika kadar ini meningkat secara signifikan (> 5 kali ULN), pengobatan harus dihentikan.
- Jika gejala otot parah dan menyebabkan ketidaknyamanan setiap hari, bahkan jika tingkat CPK 5 kali ULN, penghentian pengobatan harus dipertimbangkan.
- Jika gejala hilang dan kadar CPK menjadi normal, memulai kembali atorvastatin atau statin lain dengan dosis yang lebih rendah dan pemantauan yang cermat dapat dipertimbangkan.
- Atorvastatin harus dihentikan jika terjadi peningkatan signifikan secara klinis pada kadar CPK (> 10 x ULN) atau jika rhabdomyolysis didiagnosis atau dicurigai.
Pengobatan bersamaan dengan produk obat lain
Risiko rhabdomyolysis meningkat ketika atorvastatin diberikan bersama dengan produk obat tertentu yang dapat meningkatkan konsentrasi plasma atorvastatin seperti inhibitor CYP3A4 kuat atau protein transpor (misalnya siklosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdine, stiripentol, ketoconazole, voriconazole, itraconazole, itraconazole, itraconazole, itraconazole, itraconazole, itraconazole, itraconazole, itraconazole, itraconazole, itraconazole, itraconazole, itraconazole dan protease inhibitor HIV termasuk ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, dll.) Risiko miopati juga dapat meningkat dengan penggunaan bersamaan gemfibrozil dan turunan asam fibrat lainnya, boceprevir, eritromisin, niasin, ezetimibe , telaprevir atau tipranavir kombinasi ritonavir Jika memungkinkan, terapi alternatif (tidak berinteraksi) harus dipertimbangkan sebagai alternatif dari produk obat ini.
Ada laporan yang sangat jarang tentang miopati nekrotikans yang dimediasi imun (Miopati Nekrotikans yang Dimediasi Kekebalan, IMNM) selama atau setelah pengobatan dengan beberapa statin. IMNM secara klinis ditandai dengan kelemahan otot proksimal persisten dan peningkatan serum kreatin kinase, yang bertahan meskipun pengobatan statin dihentikan.
Dalam kasus di mana pemberian bersamaan produk obat ini dan atorvastatin diperlukan, risiko dan manfaat pengobatan harus dipertimbangkan dengan cermat. Ketika pasien menggunakan produk obat yang meningkatkan konsentrasi plasma atorvastatin, dosis awal atorvastatin yang lebih rendah dianjurkan.Selain itu, dalam kasus pengobatan bersamaan dengan inhibitor CYP3A4 kuat, dosis awal yang lebih tinggi harus dipertimbangkan.Atorvastatin dan pemantauan klinis yang tepat pasien ini direkomendasikan (lihat bagian 4.5).
Penggunaan atorvastatin dan asam fusidat secara bersamaan tidak dianjurkan dan oleh karena itu penghentian sementara atorvastatin dapat dipertimbangkan selama terapi asam fusidat (lihat bagian 4.5).
Penggunaan pediatrik
Keamanan perkembangan populasi pediatrik belum ditetapkan (lihat bagian 4.8).
Penyakit paru interstisial
Kasus luar biasa dari penyakit paru interstisial telah dilaporkan dengan beberapa statin, terutama dengan terapi jangka panjang (lihat bagian 4.8). Gambaran yang muncul mungkin termasuk dispnea, batuk non-produktif, dan kesehatan yang memburuk (kelelahan, penurunan berat badan, dan demam). Jika pasien diduga menderita penyakit paru interstisial, terapi statin harus dihentikan.
Diabetes mellitus
Beberapa bukti menunjukkan bahwa statin, sebagai efek kelas, meningkatkan glukosa darah dan pada beberapa pasien, berisiko tinggi terkena diabetes, dapat menyebabkan tingkat hiperglikemia sehingga terapi antidiabetes tepat. Risiko ini, bagaimanapun, sebanding dengan pengurangan risiko vaskular dengan penggunaan statin dan oleh karena itu tidak boleh menjadi alasan penghentian pengobatan Pasien yang berisiko (glukosa puasa 5,6 - 6,9 mmol / l, BMI> 30kg / m2, peningkatan trigliserida, hipertensi) harus dipantau baik secara klinis dan biokimia sesuai dengan pedoman nasional.
Eksipien
TOTALIP mengandung laktosa. Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp laktase, atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat ini.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Efek produk obat lain pada atorvastatin
Atorvastatin dimetabolisme oleh sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) dan merupakan substrat dari protein transpor, yaitu pengangkut hepatik OATP1B1. Peningkatan risiko miopati. Risiko juga dapat ditingkatkan dengan pemberian atorvastatin secara bersamaan dengan produk obat lain yang dapat menginduksi miopati, seperti turunan asam fibrat dan ezetimibe (lihat bagian 4.4).
Inhibitor CYP3A4
Inhibitor CYP3A4 yang kuat telah terbukti menyebabkan peningkatan yang nyata dalam konsentrasi atorvastatin (lihat Tabel 1 dan informasi spesifik di bawah). Pemberian bersama inhibitor CYP3A4 kuat (misalnya siklosporin, telithromycin, klaritromisin, delavirdine, stiripentol, ketoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, dan protease inhibitor HIV, termasuk ritonavir, lopinovir, atazanavir, dll.) mungkin, harus dihindari. -pemberian produk obat ini dengan atorvastatin tidak dapat dihindari, dosis awal dan maksimum yang lebih rendah harus dipertimbangkan dan pemantauan klinis yang memadai dari pasien ini direkomendasikan (lihat Tabel 1).
Inhibitor CYP3A4 sedang (misalnya eritromisin, diltiazem, verapamil dan flukonazol) dapat meningkatkan konsentrasi plasma atorvastatin (lihat Tabel 1). Peningkatan risiko miopati telah diamati dengan penggunaan eritromisin dalam kombinasi dengan statin.Studi interaksi mengevaluasi efek amiodarone atau verapamil pada atorvastatin belum dilakukan.
Baik amiodaron dan verapamil diketahui menghambat CYP34A dan pemberian bersama dengan atorvastatin dapat menyebabkan peningkatan paparan terhadap atorvastatin. Oleh karena itu, dosis maksimum terendah harus dipertimbangkan dan pemantauan klinis pasien dianjurkan. bila inhibitor CYP3A4 moderat digunakan secara bersamaan. Klinis yang tepat pemantauan dianjurkan setelah memulai terapi atau setelah penyesuaian dosis inhibitor.
Penginduksi CYP3A4
Pemberian atorvastatin secara bersamaan dan penginduksi sitokrom P450 3A (misalnya efavirenz, rifampisin, St. John's wort) dapat mengakibatkan penurunan variabel konsentrasi atorvastatin dalam plasma. Karena mekanisme ganda interaksi rifampisin (induksi sitokrom P450 3A dan penghambatan transporter OATP1B1 di hepatosit), pemberian atorvastatin dan rifampisin secara bersamaan dianjurkan, karena pemberian atorvastatin yang tertunda setelah pemberian rifampisin telah dikaitkan dengan penurunan yang signifikan. dalam konsentrasi plasma atorvastatin Efek rifampisin pada konsentrasi atorvastatin di hepatosit, bagaimanapun, tidak diketahui dan jika pemberian bersama tidak dapat dihindari, pasien harus dipantau secara hati-hati untuk kemanjurannya.
Penghambat protein transpor
Penghambat protein transpor (misalnya siklosporin) dapat meningkatkan paparan sistemik atorvastatin (lihat Tabel 1) Efek penghambatan penyerapan pengangkut hati pada konsentrasi atorvastatin dalam hepatosit tidak diketahui Jika pemberian bersama tidak dapat dihindari, pengurangan dosis dan pemantauan klinis untuk kemanjuran direkomendasikan (lihat tabel 1).
Gemfibrozil / turunan asam fibrat
Penggunaan fibrat saja kadang-kadang dikaitkan dengan kejadian terkait otot termasuk rhabdomyolysis.Risiko kejadian ini dapat ditingkatkan dengan pemberian bersama turunan asam fibrat dan atorvastatin. Jika pemberian bersamaan tidak dapat dihindari, dosis atorvastatin terendah harus digunakan untuk mencapai efek terapeutik dan pasien harus dipantau secara memadai (lihat bagian 4.4).
Ezetimib
Penggunaan ezetimibe saja dikaitkan dengan kejadian terkait otot, termasuk rhabdomyolysis.Risiko kejadian ini dapat meningkat ketika ezetimibe diberikan bersama dengan atorvastatin.Pemantauan klinis yang tepat direkomendasikan untuk pasien ini.
Colestipol
Konsentrasi plasma atorvastatin dan metabolit aktifnya berkurang (sekitar 25%) ketika colestipol diberikan bersama dengan TOTALIP. Namun, efek pada lipid lebih besar ketika TOTALIP dan colestipol diberikan secara bersamaan daripada ketika diberikan sendiri.
Asam fusidat
Studi interaksi antara atorvastatin dan asam fusidat belum pernah dilakukan. Seperti statin lainnya, kejadian terkait otot, termasuk rhabdomyolysis, telah dilaporkan dengan asosiasi ini dalam pengaturan pasca-pemasaran. Mekanisme interaksi ini tidak diketahui. Pasien harus dipantau secara ketat dan untuk sementara menghentikan pengobatan dengan atorvastatin mungkin tepat.
Kolkisin
Meskipun studi interaksi antara atorvastatin dan colchicine belum dilakukan, kasus miopati telah dilaporkan dengan atorvastatin yang diberikan bersama colchicine. Perhatian harus dilakukan ketika meresepkan atorvastatin dengan colchicine.
Efek atorvastatin pada produk obat lain
Digoksin
Pemberian bersama dosis berulang digoxin dan atorvastatin 10 mg sedikit mengubah konsentrasi digoxin plasma kondisi mapan. Pasien yang memakai digoxin harus dipantau dengan tepat.
Kontrasepsi oral
Pemberian bersama TOTALIP dan kontrasepsi oral menghasilkan peningkatan konsentrasi plasma norethindrone dan etinilestradiol.
Warfarin
Dalam sebuah studi klinis pada pasien yang menjalani pengobatan warfarin kronis, pemberian bersamaan atorvastatin 80 mg setiap hari menyebabkan sedikit penurunan sekitar 1,7 detik dalam waktu protrombin selama 4 hari pertama pemberian dosis, yang kembali normal dalam 15 hari. . Meskipun hanya kasus yang sangat jarang dari interaksi antikoagulan yang signifikan secara klinis telah dilaporkan, waktu protrombin harus ditentukan sebelum memulai terapi atorvastatin pada pasien dengan antikoagulan kumarin dan cukup sering selama terapi untuk memastikan bahwa tidak ada perubahan signifikan dalam waktu protrombin. Setelah waktu protrombin yang stabil telah didokumentasikan, waktu protrombin dapat dipantau pada interval yang biasanya direkomendasikan pada pasien yang menggunakan antikoagulan kumarin. Jika dosis atrovastatin diubah atau dihentikan, prosedur yang sama harus diulang. Terapi atorvastatin tidak dikaitkan dengan perdarahan atau perubahan lain dalam waktu protrombin pada pasien yang tidak menerima antikoagulan.
Populasi pediatrik
Studi interaksi dengan produk obat lain hanya dilakukan pada orang dewasa. Tingkat interaksi pada populasi anak tidak diketahui Interaksi yang dijelaskan di atas untuk orang dewasa dan peringatan yang tercantum di bagian 4.4 harus dipertimbangkan untuk populasi anak.
Tabel 1: Pengaruh produk obat yang diberikan secara bersamaan pada farmakokinetik atorvastatin
& Data perubahan x-fold mewakili proporsi sederhana antara pemberian bersama dan atorvastatin saja (misalnya 1 kali = tidak ada perubahan). Ubah data karena% mewakili perbedaan% relatif terhadap atorvastatin saja (mis. 0% = tidak ada perubahan).
# Lihat bagian 4.4 dan 4.5 untuk bukti klinis.
* mengandung satu atau lebih komponen yang menghambat CYP3A4 dan dapat meningkatkan konsentrasi plasma dari produk obat yang dimetabolisme oleh CYP3A4. Asupan segelas jus grapefruit 240 mL menurunkan nilai AUC sebesar 20,4% untuk metabolit ortohidroksida aktif. Jus grapefruit dalam jumlah besar (lebih dari 1,2 L per hari selama 5 hari) meningkatkan jumlah jus grapefruit. Atorvastatin AUC 2,5 kali dan AUC aktif (atorvastatin dan metabolit).
^ aktivitas setara total atorvastatin
Peningkatan ditunjukkan dengan "↑", penurunan dengan "↓"
OD = sekali sehari; SD = dosis tunggal; BID = dua kali sehari; TID = tiga kali sehari; QID = empat kali sehari
Tabel 2: Efek atorvastatin pada farmakokinetik produk obat yang diberikan secara bersamaan
& Data% perubahan mewakili perbedaan% relatif terhadap atorvastatin saja (misalnya 0% = tidak ada perubahan)
* Pemberian bersama beberapa dosis atorvastatin dan phenazone menunjukkan sedikit atau tidak ada efek yang dapat dideteksi dalam pembersihan phenazone
Peningkatan ditunjukkan dengan "↑", penurunan dengan "↓"
OD = sekali sehari; SD = dosis tunggal
04.6 Kehamilan dan menyusui
Pasien usia subur
Selama perawatan, wanita usia subur harus menggunakan metode kontrasepsi yang memadai (lihat bagian 4.3).
Kehamilan
TOTALIP dikontraindikasikan pada kehamilan (lihat bagian 4.3). Keamanan pada wanita hamil belum ditetapkan. Tidak ada studi klinis terkontrol yang dilakukan dengan atorvastatin pada wanita hamil. Kasus langka anomali kongenital telah dilaporkan setelah paparan intrauterin terhadap inhibitor HMG-CoA reduktase. Penelitian pada hewan telah menunjukkan toksisitas reproduksi (lihat bagian 5.3).
Pengobatan ibu dengan atorvastatin dapat menurunkan kadar mevalonat janin yang merupakan prekursor biosintesis kolesterol. Aterosklerosis adalah proses kronis dan biasanya penghentian obat penurun lipid selama kehamilan berdampak kecil pada risiko jangka panjang yang terkait dengan hiperkolesterolemia primer.
Untuk alasan ini, TOTALIP tidak boleh digunakan pada wanita yang sedang hamil atau mencoba untuk hamil atau yang menduga mereka hamil. Pengobatan dengan TOTALIP harus dihentikan selama masa kehamilan atau sampai telah dinilai apakah pasien hamil (lihat bagian 4.3.)
Waktunya memberi makan
Tidak diketahui apakah atorvastatin atau metabolitnya diekskresikan dalam air susu manusia. Pada tikus, konsentrasi plasma atorvastatin dan metabolit aktifnya serupa dengan yang ada dalam susu (lihat bagian 5.3). Karena potensi efek sampingnya yang serius pada wanita, penggunaan TOTALIP harus tidak menyusui bayinya (lihat bagian 4.3) Atorvastatin dikontraindikasikan selama menyusui (lihat bagian 4.3).
Kesuburan
Dalam penelitian pada hewan, atorvastatin tidak berpengaruh pada kesuburan pria dan wanita (lihat bagian 5.3).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
TOTALIP memiliki pengaruh yang dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Dalam uji klinis terkontrol yang dilakukan dengan atorvastatin versus plasebo, pada 16.066 pasien yang diobati (8755 dengan atorvastatin vs 7311 dengan plasebo) untuk jangka waktu rata-rata 53 minggu, 5,2% pasien yang diobati dengan atorvastatin menghentikan pengobatan karena efek samping dibandingkan dengan 4% pasien diobati dengan plasebo.
Tabel di bawah ini menunjukkan profil keamanan TOTALIP, berdasarkan data dari studi klinis dan pengalaman pasca-pemasaran yang cukup.
Perkiraan frekuensi kejadian didasarkan pada konvensi berikut: umum (≥ 1/100,
Infeksi dan infestasi:
Umum: nasofaringitis
Gangguan pada darah dan sistem limfatik
Jarang: trombositopenia
Gangguan sistem kekebalan tubuh
Umum: reaksi alergi.
Sangat jarang: anafilaksis
Gangguan metabolisme dan nutrisi
Umum: hiperglikemia.
Jarang: hipoglikemia, penambahan berat badan, anoreksia
Gangguan jiwa
Jarang: mimpi buruk, insomnia
Gangguan sistem saraf
Umum: sakit kepala.
Jarang: pusing, parestesia, hipoestesia, dysgeusia, amnesia
Jarang: neuropati perifer
Gangguan mata:
Jarang: penglihatan kabur
Jarang: gangguan penglihatan
Gangguan telinga dan labirin
Jarang: tinitus
Sangat jarang: gangguan pendengaran
Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum
Umum: nyeri faringolaringeal, epistaksis
Gangguan gastrointestinal
Umum: sembelit, perut kembung, dispepsia, mual, diare.
Jarang: muntah, sakit perut bagian atas dan bawah, sendawa, pankreatitis
Gangguan Hepatobilier
Jarang: hepatitis
Langka: kolestasis
Sangat jarang: gagal hati
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Jarang: urtikaria, ruam, pruritus, alopecia.
Jarang: edema angioneurotik, erupsi bulosa termasuk eritema multiforme, sindrom Stevens-Johnson, dan nekrolisis epidermal toksik.
Gangguan sistem muskuloskeletal
Umum: mialgia, artralgia, nyeri pada ekstremitas, kejang otot, pembengkakan sendi, nyeri punggung
Jarang: sakit leher, kelelahan otot
Jarang: miopati, miositis, rhabdomyolisis, tendinopati, kadang-kadang diperumit oleh ruptur
Tidak diketahui: miopati nekrotikans yang dimediasi imun (lihat bagian 4.4)
Penyakit pada sistem reproduksi dan payudara
Sangat jarang: ginekomastia
Gangguan umum dan kondisi tempat administrasi
Jarang: malaise, asthenia, nyeri dada, edema perifer, kelelahan, pireksia
Tes diagnostik
Umum: tes fungsi hati abnormal, creatine phosphokinase meningkat
Jarang: tes urin positif leukosit
Seperti penghambat reduktase HMG-CoA lainnya, peningkatan transaminase serum telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan TOTALIP. Perubahan ini biasanya ringan dan sementara dan tidak memerlukan penghentian pengobatan. Peningkatan transaminase serum yang signifikan secara klinis (>3 kali ULN) diamati pada 0,8% pasien yang diobati dengan TOTALIP. Peningkatan ini tergantung dosis dan reversibel pada semua pasien.
Dalam studi klinis, peningkatan kadar creatine phosphokinase (CPK) di atas 3 kali batas atas normal diamati pada 2,5% pasien yang diobati dengan TOTALIP, mirip dengan inhibitor reduktase HMG-CoA lainnya. Tingkat di atas 10 kali batas atas normal diamati pada 0,4% pasien yang diobati dengan TOTALIP (lihat bagian 4.4).
Populasi pediatrik
Database keamanan klinis mencakup data keamanan dari 249 pasien anak yang diobati dengan atorvastatin, termasuk 7 pasien berusia kurang dari 6 tahun, 14 pasien berusia 6-9 tahun, dan 228 pasien berusia 10-17 tahun.
Gangguan sistem saraf
Umum: Sakit kepala
Gangguan gastrointestinal
Umum: Sakit perut
Tes diagnostik
Umum: Alanine aminotransferase meningkat, serum phosphokinase meningkat
Berdasarkan data yang tersedia, frekuensi, jenis dan tingkat keparahan reaksi merugikan pada anak-anak diperkirakan sama dengan pada orang dewasa. Pengalaman keamanan jangka panjang pada populasi anak-anak saat ini terbatas.
Efek samping berikut telah dilaporkan dengan penggunaan statin:
- Disfungsi seksual
- Depresi
- Kasus luar biasa penyakit paru interstisial, terutama pada terapi jangka panjang (lihat bagian 4.4)
- Diabetes melitus: frekuensinya tergantung ada tidaknya faktor risiko (glukosa darah puasa 5,6 mmol/l, IMT > 30kg/m2, peningkatan kadar trigliserida, riwayat hipertensi).
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting, karena memungkinkan pemantauan terus menerus dari rasio manfaat / risiko produk obat.Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui Badan Obat Italia. Situs web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosis
Tidak ada pengobatan khusus yang tersedia untuk overdosis TOTALIP. Dalam kasus overdosis, obati sesuai gejala dan lakukan tindakan suportif sesuai kebutuhan. Tes fungsi hati harus dilakukan dan kadar CPK serum dipantau. Karena ikatan protein plasma yang tinggi dari atorvastatin, hemodialisis tidak diharapkan secara signifikan meningkatkan pembersihan atorvastatin.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: zat pengubah lipid, penghambat reduktase HMG-CoA.
Kode ATC: C10AA05.
Atorvastatin adalah penghambat selektif dan kompetitif HMG-CoA reduktase, enzim pembatas laju konversi 3-hidroksi-3-metil-glutaril Koenzim A menjadi asam mevalonat, prekursor sterol, termasuk kolesterol. Trigliserida hati dan kolesterol dimasukkan ke dalam lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) dan dilepaskan ke dalam plasma untuk didistribusikan ke jaringan perifer. Lipoprotein densitas rendah (LDL) dibentuk dari VLDL dan terutama dikatabolisme oleh reseptor LDL afinitas tinggi (reseptor LDL).
Atorvastatin menurunkan kolesterol plasma dan konsentrasi serum lipoprotein, menghambat HMG-CoA reduktase, dan akibatnya biosintesis kolesterol hati, dan meningkatkan jumlah reseptor LDL hati yang ada pada permukaan sel, dengan konsekuensi peningkatan penyerapan dan katabolisme LDL.
Atorvastatin mengurangi produksi LDL dan jumlah partikel LDL.Atorvastatin menyebabkan peningkatan aktivitas reseptor LDL yang mencolok dan berkepanjangan, bersama dengan modifikasi yang berguna dari kualitas partikel LDL yang bersirkulasi. Atorvastatin efektif dalam menurunkan kolesterol LDL pada pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot, populasi yang biasanya gagal merespon produk obat penurun lipid.
Dalam studi dosis-respons, atorvastatin terbukti mengurangi konsentrasi kolesterol total (30% - 46%), kolesterol LDL (41% - 61%), apolipoprotein B (34% - 50%) dan trigliserida (14% - 33 %) menyebabkan peningkatan variabel secara simultan pada kolesterol HDL dan apolipoprotein A1. Hasil ini konsisten pada pasien dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot, hiperkolesterolemia non-familial dan hiperlipemia campuran, termasuk pasien dengan diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin.
Pengurangan kolesterol total, LDL-C dan apolipoprotein B telah terbukti mengurangi risiko kejadian kardiovaskular dan kematian kardiovaskular.
Hiperkolesterolemia familial homozigot
Dalam studi penggunaan welas asih multi-pusat 8 minggu dengan fase ekstensi opsional dengan panjang variabel, 335 pasien terdaftar termasuk 89 dengan hiperkolesterolemia familial homozigot. Dari 89 pasien ini, persentase penurunan rata-rata kolesterol LDL adalah sekitar 20%. Atorvastatin diberikan dalam dosis hingga 80mg/hari.
Aterosklerosis
Dalam Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) efek pengobatan penurun lipid intensif dengan atorvastatin 80 mg dan pengobatan penurun lipid standar dengan pravastatin 40 mg pada aterosklerosis koroner dengan USG intravaskular (IVUS) dievaluasi, selama angiografi, pada pasien dengan penyakit arteri koroner. Dalam uji klinis acak, double-blind, multicenter, terkontrol ini, IVUS dilakukan pada 502 pasien pada awal dan pada 18 bulan. Tidak ada perkembangan aterosklerosis yang diamati pada kelompok atorvastatin (n = 253).
Persentase perubahan rata-rata volume ateroma total (tujuan studi utama) dari awal adalah -0,4% (p = 0,98) untuk kelompok atorvastatin dan + 2,7% (p = 0,001) untuk kelompok pravastatin (n = 249). atorvastatin versus pravastatin signifikan secara statistik (p = 0,02). Pengaruh pengobatan penurun lipid agresif pada titik akhir kardiovaskular (misalnya, kebutuhan untuk revaskularisasi, infark miokard non-fatal, kematian koroner) tidak dievaluasi dalam penelitian ini.
Pada kelompok atorvastatin, kolesterol LDL menurun menjadi rata-rata 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) dari baseline 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) dan pada kelompok pravastatin, kolesterol LDL menurun ke nilai rata-rata 2,85 mmol / l ± 0,7 (110 mg / dl ± 26) dari baseline 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 26) (pPCR 36,4% pada kelompok atorvastatin dibandingkan dengan Pengurangan 5,2% diamati pada kelompok pravastatin (p
Hasil penelitian diperoleh dengan dosis 80 mg dan oleh karena itu tidak dapat diekstrapolasi ke dosis yang lebih rendah.
Profil keamanan dan tolerabilitas sebanding antara kedua kelompok perlakuan.
Pengaruh pengurangan lipid pada titik akhir kardiovaskular primer tidak diselidiki dalam penelitian ini.Oleh karena itu, signifikansi klinis dari temuan ini sehubungan dengan pencegahan kejadian kardiovaskular primer dan sekunder tidak diketahui.
Sindrom koroner akut
Dalam studi MIRACL, atorvastatin 80 mg dievaluasi pada 3.086 pasien (atorvastatin n = 1.538; plasebo n = 1.548) dengan sindrom koroner akut (infark miokard non-Q atau angina tidak stabil).Pengobatan dimulai selama fase akut setelah masuk rumah sakit dan berlangsung untuk jangka waktu 16 minggu Pengobatan dengan atorvastatin 80 mg / hari meningkatkan waktu untuk timbulnya titik akhir primer gabungan, yang didefinisikan sebagai kematian karena sebab apa pun, infark miokard non-fatal, henti jantung dengan resusitasi atau angina pektoris dengan bukti iskemia miokard membutuhkan rawat inap, menunjukkan pengurangan risiko 16% (p = 0,048). Hal ini terutama disebabkan oleh penurunan 26% dalam risiko rawat inap ulang untuk angina pektoris dengan bukti iskemia miokard (p = 0,018). Titik akhir sekunder lainnya tidak secara individual mencapai signifikansi statistik (keseluruhan: Plasebo: 22,2%; Atorvastatin: 22,4%)
Profil keamanan atorvastatin dalam studi MIRACL sejalan dengan yang dijelaskan di bagian 4.8.
Pencegahan penyakit kardiovaskular
Efek atorvastatin pada penyakit arteri koroner fatal dan non-fatal dievaluasi secara acak double-blind terkontrol plasebo Anglo-Skandinavia Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOTT-LLA). Pasien hipertensi, berusia 40 hingga 79 tahun, tanpa infark miokard sebelumnya atau pengobatan angina, dan dengan kadar kolesterol total (CT) 6,5 mmol / L (251 mg / dL). Semua pasien memiliki setidaknya 3 faktor risiko kardiovaskular yang telah ditentukan: jenis kelamin laki-laki, usia 55 tahun, merokok, diabetes, riwayat penyakit arteri koroner pada derajat pertama relatif, CT: HDL-C> 6, penyakit pembuluh darah perifer, hipertrofi ventrikel kiri , kejadian serebrovaskular sebelumnya, perubahan EKG spesifik, proteinuria / albuminuria Tidak semua pasien yang termasuk berisiko tinggi untuk kejadian kardiovaskular pertama.
Pasien diterapi dengan terapi antihipertensi (rejimen berbasis amlodipine atau atenolol) dan atorvastatin 10 mg/hari (n = 5.168) atau plasebo (n = 5.137).
Efek atorvastatin pada pengurangan risiko absolut dan relatif adalah sebagai berikut:
1Berdasarkan perbedaan tingkat kejadian kasar yang terjadi selama periode tindak lanjut rata-rata 3,3 tahun.
CDH = penyakit jantung koroner; MI = infark miokard
Mortalitas total dan mortalitas kardiovaskular tidak berkurang secara signifikan (185 vs 212 kejadian, p = 0,17 dan 74 vs 82 kejadian, p = 0,51). Dalam analisis subkelompok berdasarkan jenis kelamin (81% pria, 19% wanita), efek menguntungkan dari atorvastatin ditemukan pada pria, tetapi tidak dapat ditentukan pada wanita, mungkin karena tingkat kejadian yang rendah pada subkelompok wanita. Mortalitas total dan kardiovaskular secara numerik lebih tinggi pada wanita (38 vs. 30 dan 17 vs. 12), tetapi ini tidak signifikan secara statistik. Ada interaksi pengobatan yang signifikan karena terapi antihipertensi pada awal. Titik akhir primer (PJK fatal dan MI non-fatal) berkurang secara signifikan oleh atorvastatin pada pasien yang diobati dengan amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), tetapi tidak pada mereka yang diobati dengan atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17). ), p = 0,287).
Efek atorvastatin pada penyakit jantung fatal dan non-fatal juga dievaluasi dalam studi multisenter, acak, double-blind, terkontrol plasebo, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) yang dilakukan pada pasien dengan diabetes tipe 2. 75 tahun, tanpa riwayat penyakit kardiovaskular sebelumnya dan dengan LDL-C 4,14 mmol / l (160 mg / dl) dan TG 6,78 mmol / l (600 mg / dl). Semua pasien memiliki setidaknya 1 dari faktor risiko berikut: hipertensi, merokok terus-menerus, retinopati, mikroalbuminuria atau makroalbuminuria.
Pasien diobati dengan atorvastatin 10 mg / hari (n = 1,428) atau plasebo (n = 1,410) untuk median periode tindak lanjut 3,9 tahun.
Efek atorvastatin pada pengurangan risiko absolut dan relatif adalah sebagai berikut:
1Berdasarkan perbedaan tingkat kejadian kasar yang terjadi selama periode tindak lanjut rata-rata 3,9 tahun.
AMI = infark miokard akut, PJK = penyakit arteri koroner, CABG = operasi bypass arteri koroner, MI = infark miokard, PTCA = angioplasti koroner transluminal perkutan
Tidak ada perbedaan dalam efek pengobatan yang diamati dalam kaitannya dengan jenis kelamin, usia atau tingkat LDL-C awal. Tren positif dalam tingkat kematian diamati (82 kematian pada kelompok plasebo vs 61 kematian pada kelompok atorvastatin, p = 0,0592).
Stroke berulang
Selama studi SPARCL (Pencegahan Stroke dengan Pengurangan Agresif Tingkat Kolesterol), efek atorvastatin 80 mg sekali sehari atau plasebo pada stroke dievaluasi pada 4.731 pasien yang mengalami stroke atau serangan iskemik transien (TIA) dalam 6 bulan sebelumnya dan yang tidak memiliki riwayat penyakit jantung koroner (PJK) 60% pasien adalah laki-laki antara 21 dan 92 tahun (usia rata-rata 63) dengan rata-rata LDL awal 133 mg / dL (3,4 mmol / L).LDL-C adalah 73 mg / dL (1,9 mmol / L) selama pengobatan dengan atorvastatin dan 129 mg / dL (3,3 mmol / L) selama pengobatan plasebo. Median tindak lanjut adalah 4,9 tahun.
Atorvastatin 80 mg mengurangi risiko titik akhir primer stroke fatal atau non-fatal sebesar 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p = 0,05 atau 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p = 0,03 setelahnya menyesuaikan untuk faktor dasar) versus plasebo Semua penyebab kematian adalah 9,1% (216/2365) untuk atorvastatin versus 8, 9% (211/2366) dari plasebo.
Analisis post-hoc menemukan bahwa atorvastatin 80 mg mengurangi kejadian stroke iskemik (218/2365, 9,2% melawan 274/2366, 11,6%, p = 0,01) dan meningkatkan kejadian stroke hemoragik (55/2365, 2,3% melawan 33/2366, 1,4%, p = 0,02) dibandingkan dengan plasebo.
• Risiko stroke hemoragik meningkat pada pasien yang terdaftar dalam penelitian dengan stroke hemoragik sebelumnya (7/45 atorvastatin melawan 2/48 plasebo; SDM 4.06; 95% CI, 0,84 - 19,57) dan risiko stroke iskemik serupa untuk kedua kelompok (3/45 atorvastatin melawan 2/48 plasebo; SDM 1,64; 95% CI, 0,27 - 9,82).
• Risiko stroke hemoragik meningkat pada pasien yang terdaftar dalam penelitian ini dan dengan infark lakunar sebelumnya (20/708 atorvastatin melawan 4/701 plasebo; SDM 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), tetapi risiko stroke iskemik juga berkurang pada pasien ini (79/708 atorvastatin melawan 102/701 plasebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Risiko bersih stroke mungkin lebih tinggi pada pasien dengan infark lakunar sebelumnya yang menggunakan atorvastatin 80 mg sekali sehari.
Semua penyebab kematian adalah 15,6% (7/45) pada kelompok atorvastatin dibandingkan dengan 10,4% (5/48) pada subkelompok pasien dengan stroke hemoragik sebelumnya. Semua penyebab kematian adalah 10,9% (77/708) untuk atorvastatin versus 9,1% (64/701) untuk plasebo pada subkelompok pasien dengan infark lakunar sebelumnya.
Populasi pediatrik
Hiperkolesterolemia Familial Heterozigot pada Pasien Anak usia 6-17 tahun
Sebuah studi label terbuka 8 minggu dilakukan untuk mengevaluasi farmakokinetik, farmakodinamik, dan keamanan dan tolerabilitas atorvastatin pada anak-anak dan remaja dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot yang dikonfirmasi secara genetik dan kolesterol LDL awal 4 mmol / L. Sebanyak 39 anak dan remaja, berusia 6-17 tahun, terdaftar. Grup A terdiri dari 15 anak usia 6-12 tahun dan Tanner Tahap 1. Grup B terdiri dari 24 anak usia 10-17 tahun dan Tanner Tahap 2.
Dosis awal atorvastatin adalah satu tablet kunyah 5 mg per hari pada kelompok A dan satu tablet 10 mg per hari pada kelompok B. Jika subjek tidak mencapai target kadar kolesterol LDL
Rerata nilai kolesterol LDL, kolesterol total, kolesterol VLDL, dan apolipoprotein B menurun pada minggu ke-2 pada semua subjek. Pada subjek yang dosisnya digandakan, pengurangan lebih lanjut diamati pada awal minggu ke-2, evaluasi pertama setelah peningkatan dosis. Pengurangan persentase rata-rata dalam parameter lipid serupa untuk kedua kelompok, terlepas dari apakah subjek tetap pada dosis awal atau menggandakan dosis awal. Pada minggu ke-8, persentase perubahan dari awal untuk LDL dan kolesterol total rata-rata masing-masing 40% dan 30%, di seluruh rentang paparan obat.
Hiperkolesterolemia Familial Heterozigot pada Pasien Anak usia 10-17 tahun
Dalam studi double-blind, terkontrol plasebo diikuti oleh fase label terbuka, 187 anak laki-laki dan perempuan (fase pasca-menarche), berusia 10-17 tahun (usia rata-rata 14,1 tahun) dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot (FH) atau hiperkolesterolemia berat diacak untuk pengobatan dengan atorvastatin (n = 140) atau plasebo (n = 47) selama 26 minggu dan selanjutnya semua diobati dengan atorvastatin selama 26 minggu. Dosis atorvastatin (sekali sehari) adalah 10 mg selama 4 minggu pertama dan kemudian ditingkatkan secara bertahap menjadi 20 mg jika kadar kolesterol LDL >3,36 mmol/L. Atorvastatin secara signifikan menurunkan kadar plasma total kolesterol, kolesterol LDL, trigliserida dan apolipoprotein B pada fase double-blind 26 minggu.Rerata kolesterol LDL yang dicapai adalah 3,38 mmol / l (kisaran: 1, 81-6,26 mmol / L) pada kelompok atorvastatin versus 5,91 mmol/L (kisaran: 3,93-9,96 mmol/L) yang diperoleh pada kelompok plasebo pada kebutaan fase ganda 26 minggu.
Studi pediatrik lain dengan atorvastatin versus colestipol pada pasien dengan hiperkolesterolemia berusia 10-18 tahun menunjukkan bahwa atorvastatin (N = 25) menyebabkan penurunan kolesterol LDL yang signifikan pada minggu ke 26 (hal.
Sebuah studi penggunaan welas asih pada pasien dengan hiperkolesterolemia berat (termasuk hiperkolesterolemia homozigot) termasuk 46 pasien yang diobati dengan atorvastatin yang dititrasi berdasarkan respons terhadap pengobatan (beberapa subjek diobati dengan 80 mg atorvastatin setiap hari). sebesar 36%.
Kemanjuran jangka panjang pengobatan atorvastatin pediatrik dalam mengurangi morbiditas dan mortalitas orang dewasa belum ditetapkan.
European Medicines Agency telah melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan atorvastatin pada anak usia 0 tahun dan pengobatan hiperkolesterolemia heterozigot dan pada anak usia 0 sampai
05.2 Sifat farmakokinetik
Penyerapan
Atorvastatin cepat diserap setelah pemberian oral; konsentrasi plasma maksimum (Cmax) dicapai dalam waktu 1 - 2 jam. Tingkat penyerapan meningkat sebanding dengan dosis atorvastatin. Setelah pemberian oral, bioavailabilitas tablet salut selaput adalah 95% - 99% larutan oral atorvastatin. Bioavailabilitas absolut atorvastatin sekitar 12% dan ketersediaan sistemik aktivitas penghambat HMG-CoA reduktase sekitar 30%. Ketersediaan sistemik yang rendah dikaitkan dengan pembersihan prasistemik di mukosa gastrointestinal dan / atau metabolisme lintas pertama di hati .
Distribusi
Volume rata-rata distribusi atorvastatin adalah sekitar 381 L. Atorvastatin adalah 98% atau lebih terikat pada protein plasma.
Biotransformasi
Atorvastatin dimetabolisme oleh sitokrom P450 3A4 menjadi turunan orto- dan para-hidroksilasi dan berbagai produk oksidasi beta. Selain jalur metabolisme lainnya, produk ini juga dimetabolisme melalui glukuronidasi. In vitro penghambatan HMG-CoA reduktase. oleh orto- dan metabolit para-hidroksilasi setara dengan atorvastatin.Sekitar 70% dari aktivitas penghambatan sirkulasi HMG-CoA reduktase dikaitkan dengan metabolit aktif.
Eliminasi
Atorvastatin dieliminasi terutama di empedu setelah metabolisme hati dan / atau ekstrahepatik. Namun, obat tersebut tampaknya tidak mengalami resirkulasi enterohepatik yang signifikan. Pada manusia, waktu paruh eliminasi plasma rata-rata atorvastatin adalah sekitar 14 jam. Waktu paruh atorvastatin adalah sekitar 14 jam. Aktivitas penghambatan HMG-CoA reduktase adalah sekitar 20 - 30 jam karena kontribusi metabolit aktif.
populasi khusus
pasien lanjut usia:
Konsentrasi plasma atorvastatin dan metabolit aktifnya pada orang tua yang sehat lebih tinggi daripada orang dewasa muda, sedangkan efek pada lipid sebanding dengan yang terlihat pada populasi pasien yang lebih muda.
Pasien anak:
Dalam studi label terbuka 8 minggu, pasien anak berusia 6-17 tahun, Tanner Tahap 1 (n = 15) dan Tanner Tahap 2 (n = 24), dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot dan kolesterol LDL awal 4 mmol / l diobati dengan atorvastatin sekali sehari 5 mg atau 10 mg tablet kunyah atau atorvastatin 10 mg atau 20 mg tablet salut selaput, masing-masing. Berat badan adalah satu-satunya kovarian yang signifikan dalam model farmakokinetik populasi atorvastatin Clearance oral yang jelas dari atorvastatin pada subjek pediatrik serupa dengan pada orang dewasa, menggunakan persamaan alometrik berdasarkan berat badan. Penurunan yang signifikan dalam kolesterol LDL dan kolesterol total diamati selama rentang dosis paparan atorvastatin dan o-hydroxyiatorvastatin.
Jenis kelamin milik:
Konsentrasi atorvastatin dan metabolit aktifnya pada wanita berbeda dengan pria (wanita: sekitar 20% lebih tinggi Cmax dan sekitar 10% lebih rendah AUC). Perbedaan ini tidak signifikan secara klinis, sehingga tidak ada perbedaan yang signifikan secara klinis. efek signifikan pada lipid antara pria dan wanita.
Pasien dengan gangguan ginjal:
Penyakit ginjal tidak mempengaruhi konsentrasi plasma atau efek penurun lipid dari atorvastatin dan metabolit aktifnya.
Pasien dengan gangguan hati:
Konsentrasi plasma atorvastatin dan metabolit aktifnya meningkat secara nyata (sekitar 16 kali Cmax dan sekitar 11 kali AUC) pada pasien dengan penyakit hati alkoholik kronis (Child-Pugh B).
Polimorfisme SLOC1B1:
Serapan hati dari semua inhibitor reduktase HMG-CoA, termasuk atorvastatin, melibatkan transporter OATP1B1. polimorfisme dalam gen yang dikodekan OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) dikaitkan dengan paparan atorvastatin (AUC) 2,4 kali lebih tinggi daripada pada individu tanpa varian genotipe (c. .521TT). Penyerapan atorvastatin yang tidak mencukupi secara genetik juga mungkin terjadi pada pasien ini. Kemungkinan konsekuensi pada kemanjuran tidak diketahui.
05.3 Data keamanan praklinis
Atorvastatin negatif untuk potensi mutagenik dan clastogenic dalam baterai 4 tes in vitro dan dalam satu uji in vivo.Atorvastatin tidak karsinogenik pada tikus, tetapi dosis tinggi pada tikus (menghasilkan 6-11 kali AUC0-24h dicapai pada manusia pada dosis tertinggi yang direkomendasikan) menunjukkan adenoma hepatoseluler pada pria dan karsinoma hepatoseluler pada wanita.
Penelitian pada hewan percobaan telah menunjukkan bahwa penghambat reduktase HMG-CoA mungkin memiliki efek pada perkembangan embrio atau janin. Pada tikus, kelinci dan anjing, atorvastatin tidak berpengaruh pada kesuburan dan tidak teratogenik, namun pada dosis yang diyakini toksik terhadap ibu, toksisitas janin diamati pada tikus dan kelinci.Perkembangan keturunan tikus tertunda dan kelangsungan hidup pascakelahiran berkurang selama paparan. ibu terhadap atorvastatin dosis tinggi. Pada tikus, ada bukti transmisi plasenta.Pada tikus, konsentrasi plasma atorvastatin mirip dengan susu.Tidak diketahui apakah atorvastatin atau metabolitnya diekskresikan dalam susu.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Inti dari tablet
Kalsium karbonat (E170)
Selulosa mikrokristalin (E460)
Laktosa monohidrat
Natrium kroskarmelosa
Polisorbat 80 (E433)
Hyprolose (E463)
Magnesium stearat (E572)
Film pelapis
Hypromellose (E464)
Makrogol 8000
Titanium dioksida (E171)
Bedak (E553b)
simetikon
Pengemulsi stearat
Bahan pengental (metilselulosa, xanthan gum)
Asam benzoat
Asam sorbat
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
3 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Produk obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Lepuh terdiri dari lembaran poliamida / aluminium dan polivinil klorida dan lembaran penyegel aluminium dengan pernis penyegel panas vinil.
Botol HDPE mengandung pengering dan memiliki penutup tahan anak dengan tutup tekan dan buka.
Kemasan blister 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 tablet salut selaput.
Kemasan rumah sakit 50, 84, 100, 200 (10x20) atau 500 tablet salut selaput.
Dikemas dalam botol HDPE berisi 90 tablet salut selaput.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Tidak ada instruksi khusus.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
LABORATORI GUIDOTTI S.p.A. - Via Livornese, 897 - PISA - La Vettola
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
TOTALIP 10 mg tablet salut selaput
10 tablet 10 mg - A.I.C. n.: 033006014
30 tablet 10 mg - A.I.C. n.: 033006026
90 tablet 10 mg - A.I.C. n.: 033006077
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 10 Juni 1997
Tanggal pembaruan terakhir: 30 Maret 2013
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
Juli 2015
