Bahan aktif: Sunitinib
SUTENT 12,5 mg kapsul keras
SUTENT 25 mg kapsul keras
SUTENT 37,5 mg kapsul keras
SUTENT 50 mg kapsul keras
Indikasi Mengapa Sutent digunakan? Untuk apa?
Sutent mengandung zat aktif sunitinib, yang merupakan penghambat protein kinase. Ini digunakan untuk mengobati kanker dengan mencegah aktivitas kelompok protein tertentu yang diketahui terlibat dalam pertumbuhan dan penyebaran sel kanker.
Sutent hanya akan diresepkan untuk Anda oleh dokter yang berpengalaman dalam penggunaan obat kanker.
Sutent digunakan untuk mengobati orang dewasa dengan jenis kanker berikut:
- Gastrointestinal stromal cancer (GIST), sejenis kanker lambung dan usus, dalam kasus di mana imatinib (obat antikanker lain) tidak lagi berfungsi atau tidak dapat dikonsumsi lagi.
- Kanker ginjal metastatik (MRCC), sejenis kanker ginjal yang telah menyebar ke bagian lain dari tubuh.
- Tumor neuroendokrin pankreas (pNETs) (tumor sel penghasil hormon pankreas) yang sedang berkembang atau tidak dapat dioperasi
. Jika Anda tidak yakin bagaimana Sutent bekerja atau mengapa obat ini diresepkan untuk Anda, tanyakan kepada dokter Anda.
Kontraindikasi Bila Sutent tidak boleh digunakan
Jangan mengambil Sutent:
- Jika Anda alergi terhadap sunitinib atau bahan lain dari obat ini (tercantum di bagian 6).
Tindakan pencegahan untuk digunakan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengambil Sutent
Beritahu dokter Anda sebelum mengambil Sutent:
- Jika Anda memiliki tekanan darah tinggi. Sutent dapat menyebabkan tekanan darah Anda meningkat. Dokter Anda mungkin memeriksa tekanan darah Anda saat Anda menggunakan Sutent dan perlu minum obat untuk menurunkan tekanan darah Anda jika perlu.
- Jika Anda memiliki atau pernah memiliki kelainan darah, masalah pendarahan atau memar. Pengobatan dengan Sutent dapat meningkatkan risiko perdarahan, perubahan jumlah sel darah tertentu yang kekurangannya menyebabkan anemia atau mempengaruhi kemampuan darah untuk membeku. Risiko pendarahan mungkin lebih tinggi jika Anda mengonsumsi warfarin atau acenocoumarol, obat yang mengencerkan darah untuk mencegah pembekuan darah. Beri tahu dokter Anda jika Anda mengalami pendarahan saat menggunakan Sutent.
- Jika Anda memiliki masalah jantung. Sutent dapat menyebabkan masalah jantung. Beri tahu dokter Anda jika Anda merasa sangat lelah, sesak napas, atau kaki dan pergelangan kaki bengkak.
- Jika Anda mengalami perubahan irama jantung yang tidak normal. Sutent dapat menyebabkan perubahan irama jantung. Saat Anda dirawat dengan Sutent, dokter Anda mungkin melakukan elektrokardiogram untuk menilai sejauh mana perubahan ini.Beri tahu dokter Anda jika Anda merasa pusing, pingsan, atau memiliki detak jantung yang tidak normal selama perawatan dengan Sutent.
- Jika Anda baru saja mengalami masalah dengan pembekuan darah di pembuluh darah dan/atau arteri (jenis pembuluh darah), termasuk stroke, serangan jantung, emboli atau trombosis. Segera hubungi dokter jika Anda mengalami gejala seperti sesak atau nyeri dada, nyeri pada lengan, punggung, leher atau rahang, sesak napas, mati rasa atau kelemahan pada satu sisi tubuh, jalan gemetar, nyeri selama pengobatan dengan Sutent.sakit kepala atau pusing.
- Jika Anda memiliki masalah tiroid. Sutent dapat menyebabkan masalah tiroid. Beri tahu dokter Anda jika Anda lebih mudah lelah saat mengonsumsi Sutent, umumnya merasa lebih dingin daripada orang lain, atau suara Anda turun. Fungsi tiroid harus diperiksa sebelum mengambil Sutent dan secara teratur selama Anda minum obat. Jika tiroid tidak menghasilkan cukup hormon tiroid, mungkin perlu untuk mengambil hormon tiroid pengganti.
- Jika Anda memiliki atau memiliki masalah dengan pankreas atau kantong empedu. Beri tahu dokter Anda jika Anda mendapatkan salah satu dari tanda dan gejala berikut: nyeri di perut (perut bagian atas), mual, muntah, dan demam.Mereka bisa disebabkan oleh "peradangan pankreas atau kantong empedu.
- Jika Anda pernah atau pernah mengalami masalah liver. Beri tahu dokter Anda jika Anda mengalami salah satu dari tanda dan gejala masalah hati berikut selama perawatan dengan Sutent: gatal, kulit atau mata menguning, urin berwarna gelap dan nyeri atau ketidaknyamanan di area kanan atas perut Anda. melakukan tes untuk memeriksa fungsi hati sebelum dan selama pengobatan dengan Sutent, dan sesuai secara klinis.
- Jika Anda memiliki atau pernah memiliki masalah ginjal. Dokter akan memantau fungsi ginjal.
- Jika Anda akan menjalani operasi atau baru saja menjalani operasi, Sutent dapat memengaruhi penyembuhan luka Anda. Umumnya jika Anda akan menjalani operasi, Anda harus berhenti menggunakan Sutent. Dokter Anda akan memutuskan kapan harus memulai perawatan Sutent lagi.
- Dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan gigi sebelum memulai perawatan dengan Sutent.
- jika Anda pernah atau pernah merasakan sakit di mulut, gigi dan/atau rahang, bengkak atau luka di mulut, mati rasa atau rasa berat di rahang, atau goyangnya gigi, segera beritahu dokter dan dokter gigi Anda.
- jika Anda menjalani perawatan gigi invasif atau operasi gigi, harap beri tahu dokter Anda bahwa Anda sedang dirawat dengan Sutent, terutama jika Anda juga menggunakan bifosfonat intravena atau pernah meminumnya sebelumnya. Bifosfonat adalah obat yang digunakan untuk mencegah komplikasi tulang yang mungkin diresepkan untuk masalah medis lain.
- Jika Anda pernah atau pernah mengalami gangguan kulit dan jaringan subkutan. 'Gangrenous pyoderma' (ulserasi yang menyakitkan pada kulit) atau 'necrotizing fasciitis' (infeksi kulit / jaringan lunak yang menyebar dengan cepat yang dapat berakibat fatal) dapat terjadi selama pengobatan dengan obat ini. penghentian pengobatan. Reaksi kulit yang serius (Stevens-Johnson sindrom, nekrolisis epidermal toksik, eritema multiforme) telah dilaporkan dengan penggunaan sunitinib, awalnya muncul di batang tubuh sebagai bintik-bintik berbentuk target kemerahan atau bercak melingkar, sering dengan lepuh di tengah. Reaksi ini dapat berkembang menjadi lepuh atau pengelupasan kulit yang meluas, dan bisa berakibat fatal. Jika Anda mengalami ruam atau salah satu gejala kulit ini, segera temui dokter.
- Jika Anda pernah atau pernah mengalami kejang. Beritahu dokter Anda sesegera mungkin jika Anda memiliki tekanan darah tinggi, sakit kepala, kehilangan penglihatan.
- Jika Anda menderita diabetes. Kadar gula darah harus diperiksa secara teratur pada pasien diabetes untuk melihat apakah dosis obat diabetes perlu diubah untuk meminimalkan risiko gula darah rendah.
Anak-anak dan remaja
Sutent tidak diindikasikan untuk pasien di bawah usia 18 tahun. Sutent belum diteliti pada anak-anak dan remaja.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Sutent
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin mengonsumsi obat lain, termasuk yang dibeli tanpa resep dan tanpa resep.
Beberapa obat dapat mengubah kadar Sutent dalam tubuh Anda harus memberi tahu dokter Anda jika Anda sedang mengonsumsi obat-obatan yang mengandung zat aktif berikut:
- ketoconazole, itraconazole - digunakan untuk mengobati infeksi jamur
- eritromisin, klaritromisin, rifampisin - digunakan untuk mengobati infeksi
- ritonavir - digunakan untuk mengobati AIDS
- deksametason - kortikosteroid yang digunakan untuk beberapa kondisi
- fenitoin, karbamazepin, fenobarbital - digunakan untuk mengobati epilepsi dan kondisi neurologis lainnya
- sediaan herbal yang mengandung St. John's wort (Hypericum perforatum) - digunakan untuk pengobatan depresi dan kecemasan
Sutent dengan makanan dan minuman
Asupan jus jeruk bali harus dihindari selama pengobatan dengan Sutent.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Jika Anda hamil atau curiga bahwa Anda hamil, beri tahu dokter Anda.
Sutent tidak boleh digunakan selama kehamilan kecuali sangat diperlukan. Dokter Anda akan mendiskusikan dengan Anda kemungkinan risiko pengobatan Sutent selama kehamilan.
Jika kehamilan memungkinkan, Anda harus menggunakan metode kontrasepsi yang andal saat dirawat dengan Sutent.
Jika Anda menyusui, beri tahu dokter Anda. Anda tidak boleh menyusui saat dirawat dengan Sutent.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Jika Anda merasa pusing atau lelah luar biasa, berhati-hatilah saat mengemudi atau menggunakan mesin.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Sutent : Posology
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter Anda.
Jika ragu, konsultasikan dengan dokter Anda. Dokter Anda akan meresepkan dosis yang tepat untuk Anda, berdasarkan jenis kanker yang perlu Anda obati. Jika Anda sedang dirawat karena GIST atau MRCC, dosis biasa adalah 50 mg sekali sehari untuk diminum selama 28 hari (4 minggu), diikuti dengan istirahat 14 hari (2 minggu) (tanpa obat), dalam siklus 6 minggu. Jika Anda sedang dirawat karena pNET, dosis biasa adalah 37,5 mg sekali sehari, tanpa waktu istirahat. Dokter Anda akan menentukan dosis yang Anda butuhkan dan kapan harus menghentikan pengobatan Sutent. Sutent dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda telah mengambil terlalu banyak Sutent
Jika Anda mengambil lebih banyak Sutent dari yang seharusnya
Jika Anda secara tidak sengaja mengonsumsi terlalu banyak kapsul, segera bicarakan dengan dokter Anda. Perhatian medis mungkin diperlukan
Jika Anda lupa mengambil Sutent
Jangan mengambil dosis ganda untuk menebus dosis yang terlupakan.
Efek Samping Apa efek samping Sutent
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Hubungi dokter Anda segera jika Anda mengalami salah satu dari efek samping yang serius (lihat juga Apa yang perlu Anda ketahui sebelum Anda mengambil Sutent):
Masalah jantung. Beri tahu dokter Anda jika Anda merasa sangat lelah, sesak napas, atau kaki dan pergelangan kaki bengkak. Ini bisa menjadi gejala masalah jantung seperti gagal jantung dan masalah otot jantung (kardiomiopati).
Masalah paru-paru atau pernapasan. Beri tahu dokter Anda jika Anda mengalami batuk, nyeri dada, sesak napas tiba-tiba atau batuk darah. Ini bisa menjadi gejala emboli paru yang terjadi ketika gumpalan darah berjalan ke paru-paru.
Masalah ginjal. Beri tahu dokter Anda jika Anda mengalami "frekuensi yang berubah atau tidak adanya buang air kecil, yang bisa menjadi gejala" gagal ginjal.
Berdarah. Beritahu dokter Anda segera jika Anda mengalami salah satu gejala berikut atau masalah perdarahan serius saat mengambil Sutent: perut bengkak, nyeri (perut); muntah dengan darah; tinja yang gelap dan lengket; sakit kepala atau perubahan status mental, batuk darah atau dahak dengan darah dari paru-paru atau saluran udara.
Penghancuran tumor yang menyebabkan perforasi usus Beritahu dokter Anda jika Anda mengalami nyeri usus yang parah, demam, mual, muntah, darah dalam tinja atau perubahan kebiasaan buang air besar.
Efek samping lain yang mungkin terjadi dengan Sutent adalah:
Efek samping yang sangat umum (dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang)
- Penurunan jumlah trombosit, sel darah merah dan/atau sel darah putih (misalnya neutrofil).
- Sesak napas
- Tekanan darah tinggi.
- Kelelahan yang berlebihan, kehilangan kekuatan.
- Pembengkakan yang disebabkan oleh cairan di bawah kulit dan sekitar mata, ruam alergi yang dalam.
- Sakit/iritasi mulut, nyeri/radang/mulut kering, gangguan rasa, sakit perut, mual, muntah, diare, konstipasi, sakit perut/bengkak, kehilangan/penurunan nafsu makan.
- Berkurangnya aktivitas kelenjar tiroid (hipotiroidisme).
- Pusing
- Sakit kepala.
- Mimisan.
- Sakit pinggang, sakit sendi.
- Nyeri di lengan dan kaki.
- Menguningnya kulit / perubahan warna kulit, pigmentasi kulit yang berlebihan, perubahan warna rambut, ruam pada telapak tangan dan telapak kaki, ruam, kulit kering.
- Batuk.
- Demam.
- Kesulitan tertidur.
Efek samping yang umum (dapat mempengaruhi 1 sampai 10 dari 100 orang)
- Pembentukan bekuan pada pembuluh darah.
- Suplai darah yang tidak mencukupi ke otot jantung, karena obstruksi atau penyempitan arteri koroner.
- Sakit dada.
- Berkurangnya jumlah darah yang dipompa oleh jantung.
- Retensi cairan juga di sekitar paru-paru.
- Infeksi.
- Penurunan kadar gula darah. Jika Anda mengalami tanda dan gejala gula darah rendah: Beritahu dokter Anda sesegera mungkin jika Anda mengalami kelelahan, jantung berdebar, berkeringat, lapar dan kehilangan kesadaran.
- Hilangnya protein dalam urin, yang terkadang menyebabkan pembengkakan.
- Sindrom flu.
- Tes darah abnormal, termasuk kadar enzim hati dan pankreas.
- Tingginya kadar asam urat dalam darah.
- Wasir, nyeri dubur, gusi berdarah, kesulitan menelan atau ketidakmampuan menelan.
- Sensasi terbakar atau nyeri di lidah, radang selaput saluran pencernaan, kelebihan gas di perut atau usus.
- Penurunan berat badan.
- Nyeri muskuloskeletal (nyeri pada otot dan tulang), kelemahan otot, kelelahan otot, nyeri otot, kejang otot.
- Hidung kering, hidung tersumbat.
- Merobek berlebihan.
- Perubahan sensitivitas kulit, kulit kering, gatal-gatal, pengelupasan dan peradangan pada kulit, melepuh, jerawat, perubahan warna kuku, rambut rontok.
- Sensasi abnormal pada ekstremitas.
- Pengurangan/peningkatan kepekaan yang berlebihan, terutama terhadap sentuhan.
- Terbakar di perut.
- Dehidrasi.
- Wajah kemerahan.
- Perubahan warna urin.
- Depresi.
- Panas dingin.
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi 1 sampai 10 dari 1.000 orang)
- Infeksi jaringan lunak, termasuk di daerah anogenital, berpotensi mengancam jiwa. Segera hubungi dokter jika Anda mengalami gejala infeksi di sekitar luka kulit, termasuk demam, nyeri, kemerahan, bengkak, atau keluarnya nanah atau darah.
- Pukulan.
- Serangan jantung yang disebabkan oleh terhentinya atau berkurangnya suplai darah ke jantung.
- Perubahan aktivitas listrik jantung atau perubahan irama jantung.
- Cairan di sekitar jantung (efusi perikardial).
- Insufisiensi hati.
- Nyeri di perut (abdomen) yang disebabkan oleh "radang pankreas.
- Penghancuran tumor menyebabkan perforasi usus.
- Peradangan (pembengkakan dan kemerahan) kandung empedu dengan atau tanpa batu terkait.
- Saluran komunikasi abnormal antara dua rongga tubuh atau dengan kulit.
- Nyeri pada mulut, gigi dan/atau rahang, pembengkakan atau iritasi pada mulut, mati rasa atau rasa berat pada rahang, atau goyangnya gigi. Ini bisa jadi merupakan tanda dan gejala cedera pada rahang/tulang rahang (osteonekrosis) Segera hubungi dokter dan dokter gigi jika Anda mengalami salah satu dari tanda dan gejala tersebut.
- Produksi hormon tiroid yang berlebihan mengakibatkan peningkatan metabolisme. Masalah dengan penyembuhan luka setelah operasi.
- Peningkatan enzim otot dalam darah (creatine phosphokinase).
- Reaksi yang tidak tepat dan berlebihan terhadap alergen.
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi 1 sampai 10 dari 10.000 orang)
- Reaksi parah pada kulit dan / atau selaput lendir (sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik, eritema multiforme).
- Tumor Lysis Syndrome (TLS) - TLS mencakup serangkaian komplikasi metabolik yang dapat terjadi selama pengobatan kanker. Mereka disebabkan oleh produk pemecahan sel kanker yang terkena dan dapat mencakup: mual, sesak napas, detak jantung tidak teratur, kram otot, kejang, urin keruh dan kelelahan yang terkait dengan hasil tes laboratorium yang tidak normal (kadar kalium, asam urat, dan asam fosfat yang tinggi). dan kadar kalsium darah yang rendah) yang dapat menyebabkan perubahan fungsi ginjal dan gagal ginjal akut.
- Kerusakan otot yang tidak normal yang dapat menyebabkan masalah ginjal (rhabdomyolysis).
- Gangguan fungsi otak yang dapat menyebabkan berbagai gejala, seperti sakit kepala, kebingungan, kejang, dan kehilangan penglihatan (sindrom leukoensefalopati reversibel posterior).
- Ulserasi yang menyakitkan pada kulit (pioderma gangren).
- Peradangan hati (hepatitis).
- Peradangan pada kelenjar tiroid.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mengalami efek samping, bicarakan dengan dokter Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
- Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
- Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada karton dan label setelah "EXP". Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
- Produk obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
- Jangan gunakan obat ini jika Anda melihat kemasannya rusak atau menunjukkan tanda-tanda kerusakan.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Apa isi Sutent?
Sutent 12,5 mg kapsul keras
Bahan aktifnya adalah sunitinib. Setiap kapsul mengandung sunitinib malate setara dengan 12,5 mg sunitinib.
Bahan-bahan lainnya adalah:
- Isi kapsul: manitol (E421), natrium croscarmellose, povidone (K-25) dan magnesium stearat.
- Cangkang kapsul: gelatin, oksida besi merah (E172) dan titanium dioksida (E171).
- Tinta: lak, propilen glikol, natrium hidroksida, povidon, dan titanium dioksida (E171).
Sutent 25 mg kapsul keras
Bahan aktifnya adalah sunitinib. Tiap kapsul mengandung sunitinib malate yang setara dengan 25 mg sunitinib.
Bahan-bahan lainnya adalah:
- Isi kapsul: manitol (E421), natrium croscarmellose, povidone (K-25) dan magnesium stearat.
- Cangkang kapsul: gelatin, titanium dioksida (E171), oksida besi kuning (E172), oksida besi merah (E172), oksida besi hitam (E172).
- Tinta: lak, propilen glikol, natrium hidroksida, povidone, dan titanium dioksida (E171)
Sutent 37,5 mg kapsul keras
Bahan aktifnya adalah sunitinib. Setiap kapsul mengandung sunitinib malate yang setara dengan 37,5 mg sunitinib.
Bahan-bahan lainnya adalah:
- Isi kapsul: manitol (E421), natrium croscarmellose, povidone (K-25) dan magnesium stearat.
- Cangkang kapsul: gelatin, titanium dioksida (E171), oksida besi kuning (E172).
- Tinta: lak, propilen glikol, kalium hidroksida, oksida besi hitam (E172).
Sutent kapsul keras 50 mg
Bahan aktifnya adalah sunitinib. Setiap kapsul mengandung sunitinib malate setara dengan 50 mg sunitinib.
Bahan-bahan lainnya adalah:
- Isi kapsul: manitol (E421), natrium croscarmellose, povidone (K-25) dan magnesium stearat.
- Cangkang kapsul: gelatin, titanium dioksida (E171), oksida besi kuning (E172), oksida besi merah (E172) dan oksida besi hitam (E172).
- Tinta: lak, propilen glikol, natrium hidroksida, povidon, dan titanium dioksida (E171).
Deskripsi seperti apa Sutent dan isi paketnya
Sutent 12,5 mg tersedia dalam bentuk kapsul gelatin keras dengan tutup dan badan berwarna oranye, dengan tulisan "Pfizer" pada tutupnya dengan tinta putih dan "STN 12,5 mg" pada badan, berisi butiran berwarna kuning-oranye.
Sutent 25 mg tersedia dalam bentuk kapsul gelatin keras dengan tutup karamel dan bodi oranye, dengan tulisan "Pfizer" pada tutupnya dengan tinta putih dan "STN 25 mg" pada bodi, berisi butiran berwarna kuning-oranye.
Sutent 37,5 mg tersedia dalam bentuk kapsul gelatin keras dengan tutup dan badan berwarna kuning, dengan tulisan "Pfizer" pada tutupnya dengan tinta hitam dan "STN 37,5 mg" pada badan, berisi butiran berwarna kuning-oranye.
Sutent 50 mg tersedia dalam bentuk kapsul agar-agar keras dengan tutup dan bodi berwarna karamel, dengan tulisan "Pfizer" pada tutupnya dengan tinta putih dan "STN 50 mg" pada bodinya, berisi butiran kuning-oranye. . Ini tersedia dalam botol 30 kapsul dan lepuh dosis unit berlubang berisi 28 x 1 kapsul.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
KAPSUL KERAS SUTENT 12,5 MG
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap kapsul mengandung sunitinib malate, setara dengan 12,5 mg sunitinib.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Kapsul keras.
Kapsul gelatin dengan tutup dan badan jingga, ditandai dengan tinta putih "Pfizer" pada tutup, "STN 12,5 mg" pada badan dan berisi butiran kuning-oranye.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Tumor stroma saluran cerna (GIST)
SUTENT diindikasikan untuk pengobatan kanker stroma gastrointestinal (GIST) yang tidak dapat direseksi dan / atau metastasis pada orang dewasa setelah kegagalan pengobatan imatinib karena resistensi atau intoleransi.
Karsinoma sel ginjal metastatik (MRCC)
SUTENT diindikasikan untuk pengobatan karsinoma sel ginjal stadium lanjut / metastatik (MRCC) pada orang dewasa.
Tumor neuroendokrin pankreas (pNET)
SUTENT diindikasikan untuk pengobatan tumor neuroendokrin pankreas (pNETs) yang berdiferensiasi baik, tidak dapat direseksi, atau metastasis pada penyakit yang sedang berkembang pada orang dewasa.
Pengalaman dengan SUTENT sebagai obat lini pertama terbatas (lihat bagian 5.1).
04.2 Posologi dan cara pemberian
Terapi Sunitinib harus dimulai oleh dokter yang berpengalaman dalam pemberian agen antikanker.
Dosis
Untuk GIST dan MRCC, dosis SUTENT yang direkomendasikan adalah 50 mg untuk diminum sekali sehari, selama 4 minggu berturut-turut, diikuti dengan istirahat 2 minggu (jadwal 4/2) untuk melakukan kursus penuh selama 6 minggu.
Untuk pNET, dosis SUTENT yang direkomendasikan adalah 37,5 mg untuk diminum sekali sehari, tanpa waktu istirahat yang dijadwalkan.
Penyesuaian dosis
Keamanan dan toleransi
Untuk GIST dan MRCC, modifikasi dosis dalam penambahan 12,5 mg dapat dilakukan berdasarkan keselamatan dan toleransi pasien secara individu. Dosis harian tidak boleh melebihi 75 mg atau dikurangi di bawah 25 mg.
Untuk pNET, penyesuaian posologi dalam penambahan 12,5 mg dapat dilakukan berdasarkan keselamatan pasien dan tolerabilitas individu. Dosis maksimum yang diberikan dalam studi pNET fase 3 adalah 50 mg per hari.
Mungkin perlu untuk menangguhkan asupan beberapa dosis berdasarkan keamanan dan tolerabilitas masing-masing pasien.
Inhibitor / penginduksi CYP3A4
Pemberian bersama sunitinib dengan penginduksi CYP3A4 yang kuat, seperti rifampisin, harus dihindari (lihat bagian 4.4. Dan 4.5). Jika hal ini tidak memungkinkan, dosis sunitinib mungkin perlu ditingkatkan secara bertahap 12,5 mg (hingga 87,5 mg / hari untuk GIST dan MRCC atau 62,5 mg / hari untuk pNET) berdasarkan pemantauan tolerabilitas yang cermat.
Pemberian bersama sunitinib dengan inhibitor CYP3A4 kuat, seperti ketoconazole, harus dihindari (lihat bagian 4.4 dan 4.5). Jika ini tidak memungkinkan, dosis sunitinib mungkin perlu dikurangi hingga dosis minimum 37,5 mg per hari untuk GIST dan MRCC atau 25 mg per hari untuk pNET, berdasarkan pemantauan tolerabilitas yang cermat.
Pilihan produk obat alternatif tanpa atau potensi minimal untuk menginduksi atau menghambat CYP3A4 harus dipertimbangkan.
populasi khusus
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran sunitinib pada pasien di bawah usia 18 tahun belum ditetapkan.
Tidak ada data yang tersedia.
Tidak ada indikasi untuk penggunaan spesifik sunitinib pada anak-anak sejak lahir hingga usia 6 tahun dalam pengobatan GIST yang tidak dapat direseksi dan / atau metastasis setelah kegagalan pengobatan imatinib karena resistensi atau intoleransi. Tidak ada indikasi untuk penggunaan spesifik sunitinib pada populasi pediatrik dalam pengobatan MRCC dan dalam pengobatan pNET yang berdiferensiasi baik, tidak dapat direseksi atau metastasis dalam perkembangan penyakit.
Penggunaan sunitinib pada populasi anak tidak dianjurkan.
Pasien lanjut usia (≥ 65 tahun)
Sekitar sepertiga dari pasien yang terdaftar dalam uji klinis yang menerima sunitinib berusia 65 tahun atau lebih tua.Tidak ada perbedaan signifikan dalam keamanan dan kemanjuran yang diamati antara subjek yang lebih muda dan yang lebih tua.
Gangguan hati
Tidak ada penyesuaian dosis awal yang diperlukan ketika sunitinib diberikan kepada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang (Child-Pugh stadium A dan B). Penggunaan sunitinib pada pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh stadium C) belum diteliti, oleh karena itu penggunaannya pada pasien dengan gangguan hati tidak dianjurkan (lihat bagian 5.2).
Gangguan ginjal
Tidak ada penyesuaian dosis awal yang diperlukan ketika sunitinib diberikan kepada pasien dengan gangguan ginjal (sedang sampai berat) atau penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) yang menjalani hemodialisis. Penyesuaian dosis selanjutnya harus dilakukan berdasarkan keamanan dan tolerabilitas masing-masing pasien (lihat bagian 5.2).
Cara pemberian
SUTENT adalah untuk pemberian oral. Itu bisa diambil dengan atau tanpa makanan.
Jika dosis tidak diambil, dosis tambahan tidak boleh diberikan. Pasien harus mengambil dosis yang biasa diresepkan pada hari berikutnya.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Pemberian bersama dengan penginduksi CYP3A4 yang kuat harus dihindari karena dapat mengurangi konsentrasi plasma sunitinib (lihat bagian 4.2 dan 4.5).
Pemberian bersama dengan inhibitor CYP3A4 kuat harus dihindari karena dapat meningkatkan konsentrasi plasma sunitinib (lihat bagian 4.2 dan 4.5).
Gangguan kulit dan jaringan
Perubahan warna kulit, yang mungkin disebabkan oleh warna zat aktif (kuning), adalah reaksi merugikan yang sangat umum terjadi pada sekitar 30% pasien. Pasien harus diberitahu bahwa selama pengobatan dengan sunitinib mereka dapat mengubah warna rambut atau kulit juga dapat terjadi. Efek dermatologis lain yang mungkin termasuk kekeringan, penebalan atau retak pada kulit, lecet atau ruam sesekali pada telapak tangan atau telapak kaki.
Reaksi di atas tidak kumulatif, umumnya reversibel dan biasanya tidak menyebabkan penghentian pengobatan. Kasus pioderma gangren, umumnya reversibel setelah penghentian obat, telah dilaporkan. Reaksi kulit yang serius telah dilaporkan, termasuk kasus eritema multiforme ( EM) dan kasus-kasus yang disebabkan oleh sindrom Stevens-Johnson (SJS) dan nekrolisis epidermal toksik (NET), beberapa di antaranya berakibat fatal.Dengan tanda atau gejala SJS, NET, atau EM (misalnya ruam kulit sering disertai lepuh atau lesi mukosa) pengobatan dengan sunitinib harus dihentikan. Jika diagnosis SJS atau NET dikonfirmasi, pengobatan tidak boleh dilanjutkan. Dalam beberapa kasus yang dicurigai EM, setelah resolusi reaksi pasien memiliki pengenalan kembali terapi sunitinib pada dosis yang lebih rendah yang dapat ditoleransi; beberapa dari pasien ini juga menerima pengobatan bersamaan dengan kortikosteroid atau antiseptik menjinakkan.
Pendarahan dan pendarahan yang disebabkan oleh tumor
Peristiwa perdarahan, beberapa dengan hasil yang fatal, termasuk perdarahan gastrointestinal, pernapasan, kemih dan otak telah dilaporkan dari pengalaman pasca-pemasaran.
Episode perdarahan terjadi pada 18% pasien yang diobati dengan sunitinib dibandingkan dengan 17% pasien dalam kelompok plasebo dalam studi GIST fase 3. Pasien dengan MRCC pada sunitinib yang sebelumnya tidak pernah diobati dengan sunitinib melaporkan kejadian perdarahan pada 39% kasus dibandingkan dengan 11% pasien yang diobati dengan IFN-α. Tujuh belas (4,5%) pasien yang menggunakan sunitinib dibandingkan dengan 5 (1,7%) pasien yang menggunakan IFN-α mengalami episode perdarahan tingkat 3 atau lebih tinggi. Dua puluh enam persen pasien yang menerima sunitinib untuk MRCC refrakter sitokin melaporkan episode perdarahan. Peristiwa perdarahan, tidak termasuk epistaksis, terjadi pada 21,7% pasien yang diobati dengan sunitinib dibandingkan dengan 9,85% pasien pada kelompok plasebo dalam studi pNET Fase 3. Evaluasi rutin acara ini harus mencakup hitung darah lengkap dan pemeriksaan fisik.
Epistaksis adalah reaksi perdarahan merugikan yang paling umum, yang telah dilaporkan pada sekitar setengah dari pasien dengan tumor padat yang melaporkan kejadian perdarahan.Beberapa episode epistaksis ini serius tetapi sangat jarang berakibat fatal.
Peristiwa perdarahan tumor, kadang-kadang dikaitkan dengan nekrosis tumor, telah dilaporkan; beberapa dari peristiwa pendarahan ini berakibat fatal.
Dalam uji klinis, "perdarahan tumor terjadi pada sekitar 2% pasien dengan GIST. Peristiwa ini dapat terjadi tiba-tiba dan, dalam kasus kanker paru-paru, dapat muncul dalam bentuk" hemoptisis yang parah dan mengancam jiwa atau sebagai perdarahan paru. .Kasus perdarahan paru, beberapa dengan hasil yang fatal, telah diamati dalam uji klinis dan juga telah dilaporkan pasca-pemasaran pada pasien yang diobati dengan sunitinib untuk MRCC, GIST dan kanker paru-paru. SUTENT tidak disetujui untuk digunakan pada pasien dengan kanker paru-paru.
Pasien yang menjalani pengobatan bersamaan dengan antikoagulan (misalnya warfarin, acenocoumarol) dapat dipantau secara berkala dengan hitung darah lengkap (trombosit), faktor koagulasi (PT / INR) dan pemeriksaan fisik.
Gangguan gastrointestinal
Diare, mual/muntah, nyeri perut, dispepsia dan stomatitis/nyeri mulut merupakan reaksi merugikan gastrointestinal yang paling sering dilaporkan; Kasus esofagitis juga telah dilaporkan (lihat bagian 4.8).
Perawatan suportif untuk reaksi merugikan gastrointestinal yang memerlukan pengobatan dapat mencakup produk obat dengan sifat antiemetik, antidiare, atau antasida.
Komplikasi gastrointestinal yang serius, terkadang fatal, termasuk perforasi gastrointestinal, telah terjadi pada pasien dengan keganasan intra-abdominal yang diobati dengan sunitinib. Dalam studi GIST fase 3, perdarahan gastrointestinal yang fatal terjadi pada 0,98% pasien yang diobati dengan plasebo.
Hipertensi
Hipertensi adalah reaksi merugikan yang sangat umum dilaporkan dalam uji klinis. Dosis sunitinib dikurangi atau pemberiannya dihentikan sementara pada sekitar 2,7% pasien yang mengalami hipertensi. Tidak satu pun dari pasien ini, sunitinib dihentikan secara permanen. Hipertensi berat (> 200 mmHg sistolik atau 110 mmHg diastolik) terjadi pada 4,7% pasien dengan tumor padat.Pada MRCC dan pasien yang diobati sebelumnya, kasus hipertensi dilaporkan pada 33,9% pasien yang menggunakan sunitinib dibandingkan dengan 3,6% pasien yang menggunakan IFN-α. hipertensi berat terjadi pada 12% pasien yang sebelumnya tidak diobati pada kelompok sunitinib dan kurang dari 1% pada kelompok IFN-α. Dalam studi pNET Fase 3, hipertensi dilaporkan pada 26,5% pasien yang memakai sunitinib dibandingkan dengan 4,9% pasien pada kelompok plasebo. Episode hipertensi berat terjadi pada pasien dengan pNET pada 10% pasien yang diobati dengan sunitinib dan 3% dari mereka yang diobati dengan plasebo.Pasien harus diskrining untuk hipertensi dan dipantau dengan tepat. Penangguhan pengobatan sementara dianjurkan pada pasien dengan hipertensi berat yang tidak terkontrol dengan pengobatan. Pengobatan dapat dilanjutkan bila hipertensi cukup terkontrol.
Gangguan hematologi
Pengurangan absolut dalam jumlah neutrofil Grade 3 dan 4 diamati pada 10% dan 1,7% pasien yang terdaftar dalam studi GIST fase 3, masing-masing, dan pada 16% dan 1,6% pasien yang termasuk dalam penelitian.MRCC pada fase 3 dan dalam 13% dan 2,4% pasien yang termasuk dalam studi pNET fase 3. Penurunan jumlah trombosit Grade 3 dan 4 dilaporkan masing-masing pada 3,7% dan 0,4% pasien. pasien yang terdaftar dalam studi GIST fase 3, pada 8,2% dan 1,1% pasien termasuk dalam studi MRCC fase 3 dan pada 3,7% dan 1,2% pasien yang termasuk dalam studi fase 3 pada pNET.
Peristiwa di atas tidak kumulatif, umumnya reversibel dan biasanya tidak menyebabkan penghentian pengobatan Tak satu pun dari peristiwa ini dalam studi fase 3 yang fatal, tetapi kejadian hematologis yang jarang telah dilaporkan pada fase pasca pemasaran produk fatal , termasuk perdarahan yang berhubungan dengan trombositopenia dan infeksi neutropenia.
Anemia telah diamati terjadi pada tahap awal dan akhir pengobatan sunitinib; Tingkat 3 dan 4 telah dilaporkan.
Hitung darah lengkap harus dilakukan pada awal setiap siklus pengobatan pada pasien yang menerima sunitinib.
Patologi jantung
Kejadian kardiovaskular, beberapa di antaranya fatal, termasuk gagal jantung, kardiomiopati, iskemia miokard dan infark miokard, telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan sunitinib. Data ini menunjukkan bahwa sunitinib meningkatkan risiko kardiomiopati. Tidak ada faktor risiko tambahan spesifik untuk kardiomiopati yang diinduksi sunitinib selain efek spesifik obat yang telah diidentifikasi pada pasien yang dirawat Sunitinib harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang berisiko untuk kejadian ini atau yang memiliki riwayat kejadian tersebut.
Dalam studi klinis, penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) 20% dan di bawah batas bawah normal terjadi pada sekitar 2% pasien GIST yang diobati dengan sunitinib, pada 4% pasien MRCC yang refrakter terhadap sitokin yang diobati dengan sunitinib dan pada 2 pasien % pasien GIST yang diobati dengan plasebo. Penurunan LVEF ini tampaknya tidak progresif dan sering membaik dengan pengobatan lanjutan. Dalam penelitian yang dilakukan pada pasien dengan MRCC dan belum pernah diobati sebelumnya, 27% pasien yang diobati dengan sunitinib dan 15% dari mereka yang diobati dengan IFN-α memiliki nilai LVEF di bawah batas bawah normal. Untuk dua pasien (
Pada pasien dengan GIST, episode "gagal jantung", "gagal jantung kongestif" atau "gagal ventrikel kiri" dilaporkan pada 1,2% pasien yang diobati dengan sunitinib dan pada 1% pasien yang diobati dengan plasebo. pada GIST (n = 312), reaksi jantung fatal terkait pengobatan terjadi pada 1% pasien di kedua kelompok penelitian (sunitinib dan kelompok plasebo). Dalam studi fase 2 pasien dengan MRCC refrakter sitokin, 0,9% pasien melaporkan infark miokard fatal terkait pengobatan dan dalam studi fase 3 pasien dengan MRCC dan tidak pernah diobati sebelumnya, 0,6% pasien dalam kelompok IFN-α dan 0% pasien dalam kelompok sunitinib melaporkan kejadian jantung yang fatal. Dalam studi pNET Fase 3, satu pasien (1%) yang memakai sunitinib mengalami gagal jantung fatal terkait pengobatan. Kemungkinan korelasi antara penghambatan reseptor tirosin kinase (RTK) dan fungsi jantung tidak jelas.
Pasien yang telah mengalami kejadian jantung dalam 12 bulan sebelum pemberian sunitinib, seperti infark miokard (termasuk angina berat / tidak stabil), operasi bypass koroner / perifer, CHF simtomatik, kejadian serebrovaskular atau serangan iskemik transien atau emboli paru, dikeluarkan dari klinis. percobaan dengan sunitinib. Tidak diketahui apakah pasien dengan kondisi bersamaan seperti itu mungkin berisiko lebih tinggi mengalami disfungsi ventrikel kiri terkait obat.
Pemantauan ketat untuk tanda dan gejala klinis gagal jantung kongestif harus dilakukan, terutama pada pasien dengan faktor risiko jantung dan/atau dengan riwayat penyakit arteri koroner.
Dokter disarankan untuk mempertimbangkan risiko ini terhadap potensi manfaat obat. Pasien-pasien ini harus dipantau secara ketat untuk tanda dan gejala klinis gagal jantung kongestif selama pengobatan dengan sunitinib. Penilaian fraksi ejeksi ventrikel kiri dasar dan periodik juga harus dipertimbangkan ketika pasien dirawat dengan sunitinib. Pada pasien tanpa faktor risiko jantung, penilaian fraksi ejeksi ventrikel pada awal masih harus dipertimbangkan.
Di hadapan manifestasi klinis CHF, penghentian pengobatan sunitinib dianjurkan Pemberian sunitinib harus dihentikan dan / atau dosis dikurangi pada pasien tanpa bukti klinis gagal jantung kongestif tetapi dengan penurunan fraksi ejeksi antara 20% dan 50% dari garis dasar.
Perpanjangan interval QT
Data dari studi praklinis (in vitro Dan in vivo), dilakukan dengan dosis lebih tinggi dari yang direkomendasikan pada manusia, menunjukkan bahwa sunitinib dapat menghambat proses repolarisasi jantung (misalnya perpanjangan interval QT).
Peningkatan interval QTc hingga lebih dari 500 msec terjadi pada kecepatan 0,5%, dan perubahan dari awal lebih dari 60 msec terjadi pada 1,1% dari 450 pasien dengan tumor padat; kedua parameter ini diakui sebagai variasi yang berpotensi signifikan. Pada konsentrasi yang sesuai dengan kira-kira dua kali konsentrasi terapeutik, sunitinib ditemukan memperpanjang interval QTcF (dikoreksi menurut rumus Frederica).
Perpanjangan interval QT dipelajari dalam sebuah penelitian yang melibatkan 24 pasien, berusia 20-87 tahun, dengan keganasan lanjut.Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa sunitinib memiliki efek pada interval QTc (didefinisikan sebagai perubahan rata-rata yang disesuaikan plasebo> 10 msec, dengan batas atas 90% CI> 15 msec) pada konsentrasi terapeutik (hari 3) menggunakan metode koreksi dasar 24 jam, dan pada konsentrasi di atas konsentrasi terapeutik (hari 9) menggunakan kedua metode koreksi pada awal. Tidak ada pasien yang melaporkan nilai QTc > 500 msec. Meskipun efek pada interval QTcF diamati pada hari ke 3 24 jam setelah pemberian dosis (yaitu dengan konsentrasi plasma terapeutik yang diharapkan setelah dosis awal yang direkomendasikan 50 mg) dengan metode koreksi dasar 24 jam, signifikansi klinis dari temuan ini tidak jelas.
Menggunakan penilaian EKG serial komprehensif yang sesuai dengan paparan terapeutik atau paparan di atas terapeutik, tidak ada pasien dalam populasi yang dapat dievaluasi atau ITT yang diamati perpanjangan interval QTc "parah" (oleh karena itu sama dengan atau lebih besar dari
Grade 3 dari CTCAE versi 3.0).
Pada konsentrasi plasma terapeutik, perubahan maksimum rata-rata dalam interval QTcF (dikoreksi dengan rumus Frederica) dari baseline adalah 9,6 msec (90% CI 15,1 msec).Pada konsentrasi terapeutik yang sesuai dengan kira-kira dua kali konsentrasi terapeutik, perubahan maksimum interval QTcF dari baseline adalah 15,4 mdtk (90% CI 22,4 mdtk).
Moksifloksasin (400 mg) yang digunakan sebagai kontrol positif menunjukkan perubahan maksimum rata-rata dalam interval QTcF dari awal 5,6 msec. Tidak ada subjek yang melaporkan efek pada interval QTc yang lebih besar dari Grade 2 (CTCAE versi 3.0).
Perpanjangan interval QT dapat menyebabkan peningkatan risiko aritmia ventrikel, termasuk Torsade de Pointes.
Sunitinib harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat pemanjangan interval QT, pada pasien yang diobati dengan antiaritmia, atau dengan produk obat yang dapat memperpanjang interval QT, atau pada pasien dengan penyakit jantung, bradikardia, atau kelainan elektrolit yang sudah ada sebelumnya. Pemberian bersama sunitinib dengan inhibitor CYP3A4 kuat harus dibatasi karena kemungkinan peningkatan konsentrasi plasma sunitinib (lihat bagian 4.2 dan 4.5).
Kejadian tromboemboli vena
Kejadian tromboemboli vena terkait pengobatan diamati pada sekitar 1,0% pasien dengan tumor padat yang diobati dengan sunitinib dalam studi klinis, termasuk studi GIST dan MRCC.
Dalam studi GIST fase 3, tujuh pasien (3%) yang menerima sunitinib dan tidak ada pasien dalam kelompok plasebo yang mengalami kejadian tromboemboli vena; lima dari tujuh pasien memiliki deep vein thrombosis (DVT) grade 3 dan dua memiliki deep vein thrombosis grade 1 atau 2. Empat dari tujuh pasien yang dirawat karena GIST dihentikan setelah observasi DVT.
Tiga belas pasien (3%) yang diobati dengan sunitinib dalam studi fase 3 MRCC dan tidak pernah diobati sebelumnya dan empat pasien (2%) dari dua studi MRCC refrakter sitokin melaporkan kejadian tromboemboli vena.Sembilan pasien ini memiliki kejadian tromboemboli vena. emboli, satu dengan grade 2 dan delapan dengan grade 4. Delapan dari pasien ini memiliki DVT, satu dengan grade 1, dua dengan grade 2, empat dengan grade 3 dan satu dengan grade 4. Pada pasien dengan emboli paru dalam studi MRCC, refrakter terhadap sitokin, dosis dihentikan.
Dari pasien MRCC yang sebelumnya tidak diobati dengan IFN-α, enam (2%) melaporkan kejadian tromboemboli vena, satu pasien (emboli paru, semua derajat 4.
Kejadian tromboemboli vena dilaporkan untuk 1 (1,2%) pasien di kelompok sunitinib dan 5 (6,1%) pasien di kelompok plasebo dalam studi fase 3 pNET. Dua dari subjek yang diobati dengan plasebo ini melaporkan DVT, satu Grade 2 dan satu Grade 3.
Tidak ada kasus fatal yang diamati dalam studi penting GIST, MRCC dan pNET. Kasus dengan hasil yang fatal telah diamati dalam pengaturan pasca-pemasaran produk (lihat peristiwa pernapasan dan bagian 4.8).
Kejadian tromboemboli arteri
Kasus kejadian tromboemboli arteri (ATEs), terkadang fatal, telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan sunitinib. Peristiwa yang paling sering termasuk kecelakaan serebrovaskular, serangan iskemik transien, dan iskemia serebral. Faktor risiko yang terkait dengan kejadian tromboemboli arteri, selain keganasan yang sudah ada sebelumnya dan usia 65 tahun atau lebih, termasuk hipertensi, diabetes mellitus, dan kejadian tromboemboli sebelumnya.
Peristiwa pernapasan
Pasien yang memiliki 'emboli paru dalam 12 bulan sebelumnya dikeluarkan dari uji klinis dengan sunitinib.
Pada pasien yang menerima sunitinib dalam studi fase 3 penting, kejadian paru (dispnea, efusi pleura, emboli paru, atau edema paru) diamati pada sekitar 17,8% pasien dengan GIST, pada sekitar 26,7% pasien dengan MRCC dan pada 12% pasien. pasien dengan pNET.
Sekitar 22,2% pasien dengan tumor padat, termasuk GIST dan MRCC, yang diobati dengan sunitinib dalam studi klinis melaporkan kejadian paru.
Kasus emboli paru diamati pada sekitar 3,1% pasien dengan GIST dan sekitar 1,2% pasien dengan MRCC yang diobati dengan sunitinib dalam studi fase 3 (lihat bagian 4.4. - Kejadian tromboemboli vena).Tidak ada kasus emboli paru yang diamati pada pasien pNET diobati dengan sunitinib dalam studi Tahap 3. Kasus langka dengan hasil fatal telah diamati dalam pengaturan pasca-pemasaran (lihat bagian 4.8).
Disfungsi tiroid
Disarankan agar evaluasi fungsi tiroid dengan mengukur nilai laboratorium dasar pada semua pasien. Pasien dengan hipotiroidisme atau hipertiroidisme yang sudah ada sebelumnya harus dirawat sesuai dengan praktik klinis standar sebelum memulai pengobatan sunitinib. Selama pengobatan dengan sunitinib, pemeriksaan rutin fungsi tiroid harus dilakukan setiap 3 bulan. Selain itu, semua pasien harus dipantau secara ketat selama pengobatan untuk kemungkinan tanda dan gejala disfungsi tiroid dan pasien yang mengembangkan tanda dan/atau gejala yang menunjukkan disfungsi tiroid harus menjalani pengujian laboratorium fungsi tiroid seperti yang diharapkan secara klinis. Pasien yang mengalami disfungsi tiroid harus dirawat sesuai dengan praktik klinis standar.
Hipotiroidisme telah dilaporkan terjadi pada awal atau akhir pengobatan sunitinib.
Hipotiroidisme dilaporkan sebagai reaksi merugikan pada 7 pasien (4%) yang menerima sunitinib dalam dua studi MRCC yang dilakukan pada pasien refrakter sitokin; pada 61 pasien (16%) yang menerima sunitinib dan pada tiga pasien (
Selain itu, peningkatan TSH dilaporkan pada 4 pasien (2%) yang diobati dengan MRCC refrakter sitokin. Secara keseluruhan, 7% dari populasi MRCC melaporkan bukti klinis atau laboratorium dari hipotiroidisme terkait pengobatan. Hipotiroidisme didapat diamati pada 6,2% pasien dalam studi GIST yang menggunakan sunitinib dibandingkan dengan 1% pada kelompok plasebo. Dalam studi pNET Fase 3, hipotiroidisme dilaporkan pada 6 pasien (7,2%) yang menerima sunitinib dan pada satu pasien (1,2%) yang menerima plasebo.
Fungsi tiroid secara prospektif dipantau dalam dua penelitian pada pasien kanker payudara; SUTENT tidak disetujui untuk pengobatan kanker payudara. Dalam satu penelitian, hipotiroidisme dilaporkan pada 15 subjek (13,6%) yang diobati dengan sunitinib dan pada 3 subjek (2,9%) yang diobati dengan terapi standar Peningkatan TSH darah dilaporkan pada 1 subjek (0,9%) yang diobati dengan sunitinib dan tidak ada subjek diobati dengan terapi standar. Hipertiroidisme tidak dilaporkan pada salah satu subjek yang diobati dengan sunitinib dan dilaporkan pada 1 subjek (1,0%) yang menerima terapi standar.Dalam penelitian lain, hipotiroidisme dilaporkan pada total 31 subjek (13%) yang diobati dengan sunitinib dan 2 subjek yang diobati dengan sunitinib. subyek (0,8%) diobati dengan capecitabine Peningkatan TSH darah dilaporkan pada 12 subyek (5,0%) diobati dengan sunitinib dan tidak ada subyek yang diobati dengan capecitabine. Hipertiroidisme dilaporkan pada 4 subjek (1,7%) yang diobati dengan sunitinib dan tidak ada subjek yang diobati dengan capecitabine. Penurunan TSH darah dilaporkan pada 3 subjek (1,3%) yang diobati dengan sunitinib dan tidak ada subjek yang diobati dengan capecitabine. Peningkatan T4 dilaporkan pada 2 subjek (0,8%) diobati dengan sunitinib dan 1 subjek (0,4%) diobati dengan capecitabine. Peningkatan T3 dilaporkan pada 1 subjek (0,8%) yang diobati dengan sunitinib dan tidak ada subjek yang diobati dengan capecitabine.Semua kejadian terkait tiroid yang dilaporkan adalah Grade 1-2.
Kasus hipertiroidisme, beberapa diikuti oleh hipotiroidisme, dan kasus tiroiditis jarang dilaporkan dalam uji klinis dan fase pemasaran produk.
Pankreatitis
Peningkatan serum lipase dan aktivitas amilase telah diamati pada pasien dengan beberapa tumor padat yang menerima sunitinib. Peningkatan aktivitas lipase serum bersifat sementara dan umumnya tidak terkait dengan tanda dan gejala pankreatitis pada subjek dengan berbagai jenis tumor padat.
Pankreatitis diamati jarang (
Kasus kejadian pankreas yang serius, beberapa dengan hasil yang fatal, telah dilaporkan.
Jika gejala pankreatitis terjadi, pengobatan sunitinib harus dihentikan dan pasien harus diberikan perawatan suportif yang memadai. Tidak ada kejadian pankreatitis terkait pengobatan yang dilaporkan dalam studi pNET Fase 3.
Hepatotoksisitas
Hepatotoksisitas telah diamati pada pasien yang diobati dengan sunitinib. Kasus gagal hati, kadang-kadang dengan hasil yang fatal, telah diamati pada fungsi hati (alanin transaminase [ALT], aspartat transaminase [AST], kadar bilirubin), tanda atau gejala gagal hati, pengobatan sunitinib harus dihentikan dan pasien harus diberikan perawatan medis suportif yang sesuai.
Gangguan Hepatobilier
Pengobatan dengan sunitinib mungkin berhubungan dengan kolesistitis, termasuk kolesistitis alitik dan kolesistitis enfthematous. Dalam studi klinis penting, kejadian kolesistitis adalah 0,5%.
Kasus kolesistitis pasca pemasaran telah dilaporkan.
Fungsi ginjal
Kasus gangguan ginjal, gagal ginjal dan / atau gagal ginjal akut, dalam beberapa kasus dengan hasil yang fatal, telah dilaporkan.
Faktor risiko yang terkait dengan gangguan / gagal ginjal pada pasien yang menerima sunitinib termasuk, selain karsinoma sel ginjal yang sudah ada sebelumnya: usia lanjut, diabetes mellitus, gangguan ginjal yang sudah ada sebelumnya, gagal jantung, hipertensi, sepsis, dehidrasi / hipovolemia, dan rhabdomyolisis.
Keamanan melanjutkan pengobatan sunitinib pada pasien dengan proteinuria sedang sampai berat belum dievaluasi secara sistematis.
Kasus proteinuria dan kasus sindrom nefrotik yang jarang telah dilaporkan. Urinalisis awal direkomendasikan dan pasien harus dipantau untuk kemungkinan perkembangan atau memburuknya proteinuria.
Pengobatan Sunitinib harus dihentikan pada pasien dengan sindrom nefrotik.
Fistula
Jika pembentukan fistula terjadi, pengobatan sunitinib harus dihentikan. Ada informasi terbatas yang tersedia tentang pengobatan sunitinib berkepanjangan pada pasien dengan fistula.
Gangguan proses penyembuhan luka
Kasus gangguan penyembuhan luka telah dilaporkan selama terapi sunitinib. Tidak ada studi klinis formal telah dilakukan pada efek sunitinib pada penyembuhan luka Untuk alasan pencegahan dianjurkan untuk menghentikan sementara terapi sunitinib pada pasien yang menjalani operasi besar Pengalaman klinis mengenai waktu yang diperlukan untuk memulai kembali terapi setelah operasi besar terbatas. Oleh karena itu, keputusan untuk melanjutkan terapi sunitinib setelah operasi besar harus didasarkan pada penilaian klinis pemulihan dari operasi.
Osteonekrosis mandibula / maksila
Kasus osteonekrosis rahang telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan SUTENT. Pada sebagian besar kasus yang dilaporkan, pasien telah menerima pengobatan sebelumnya atau bersamaan dengan bifosfonat intravena, dimana osteonekrosis rahang merupakan risiko yang teridentifikasi.Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan ketika SUTENT dan bifosfonat intravena diberikan secara bersamaan atau dalam kombinasi secara berurutan.
Intervensi gigi invasif juga telah diidentifikasi sebagai faktor risiko. Pemeriksaan gigi dan perawatan gigi pencegahan yang tepat harus dipertimbangkan sebelum perawatan dengan SUTENT. Jika memungkinkan, intervensi gigi invasif harus dihindari pada pasien yang sebelumnya menggunakan atau sedang menggunakan bifosfonat intravena (lihat bagian 4.8).
Hipersensitivitas / angioedema
Jika terjadi edema akibat reaksi hipersensitivitas, pengobatan sunitinib harus dihentikan dan pengobatan standar diberikan.
Gangguan pada sistem saraf
Gangguan rasa
Dysgeusia dilaporkan pada sekitar 28% pasien yang menerima sunitinib selama uji klinis.
Kejang
Dalam uji klinis dengan sunitinib dan pasca-pemasaran, kasus kejang telah diamati pada subjek dengan atau tanpa bukti radiologis metastasis otak. Selain itu, ada beberapa laporan (sakit kepala, penurunan kewaspadaan, gangguan fungsi mental dan kehilangan penglihatan, termasuk kebutaan kortikal, harus dikontrol dengan perawatan medis yang mencakup kontrol hipertensi. Disarankan. penghentian sementara sunitinib; setelah resolusi acara, pengobatan dapat dilanjutkan pada kebijaksanaan dokter yang merawat.
Sindrom Lisis Tumor (TLS)
Kasus sindrom lisis tumor (TLS), beberapa dengan hasil yang fatal, jarang diamati dalam studi klinis dan telah dilaporkan pasca-pemasaran pada pasien yang diobati dengan sunitinib. Faktor risiko TLS termasuk beban tumor yang tinggi, gagal ginjal kronis yang sudah ada sebelumnya, oliguria, dehidrasi, hipotensi, dan urin asam.Pasien-pasien ini harus dipantau dan dirawat dengan hati-hati sesuai indikasi klinis, untuk pasien ini Hidrasi profilaksis harus dipertimbangkan.
Infeksi
Kasus infeksi serius, dengan atau tanpa neutropenia, termasuk beberapa kasus dengan hasil yang fatal, telah dilaporkan.
Infeksi yang paling sering terlihat dengan pengobatan sunitinib adalah infeksi khas pasien kanker, seperti pernapasan, saluran kemih, kulit, dan sepsis.
Kasus necrotizing fasciitis yang jarang, terkadang fatal, termasuk perineum, telah dilaporkan. Terapi Sunitinib harus dihentikan pada pasien yang mengalami necrotizing fasciitis dan pengobatan yang tepat dimulai segera.
Hipoglikemia
Kasus penurunan glukosa darah telah dilaporkan selama pengobatan dengan sunitinib, beberapa di antaranya bergejala klinis dan memerlukan rawat inap karena kehilangan kesadaran. Dalam kasus hipoglikemia simtomatik, pengobatan sunitinib harus dihentikan sementara. Kadar glukosa darah harus diperiksa secara teratur pada pasien diabetes untuk menilai apakah dosis obat diabetes perlu disesuaikan untuk meminimalkan risiko hipoglikemia.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Studi interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
Obat-obatan yang dapat meningkatkan konsentrasi plasma sunitinib
Pada sukarelawan sehat, pemberian bersama sunitinib dosis tunggal dengan ketoconazole, penghambat CYP3A4 yang kuat, menghasilkan peningkatan kombinasi [sunitinib + metabolit primer] Cmax dan AUC0-∞ masing-masing sebesar 49% dan 51%. .
Pemberian sunitinib dengan penghambat CYP3A4 yang kuat (misalnya ritonavir , itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, jus jeruk bali) dapat meningkatkan konsentrasi sunitinib.
Oleh karena itu, kombinasi dengan inhibitor CYP3A4 harus dihindari atau produk obat alternatif tanpa atau potensi minimal untuk menghambat CYP3A4 harus dipertimbangkan.
Jika ini tidak memungkinkan, dosis SUTENT mungkin perlu dikurangi hingga minimal 37,5 mg / hari untuk GIST dan MRCC atau 25 mg / hari untuk pNET, berdasarkan pemantauan tolerabilitas yang cermat (lihat bagian 4.2).
Obat-obatan yang dapat mengurangi konsentrasi plasma sunitinib
Pada sukarelawan sehat, pemberian bersama dosis tunggal sunitinib dan rifampisin penginduksi CYP3A4 menghasilkan pengurangan kombinasi [sunitinib + metabolit primer] Cmax dan AUC0-∞ masing-masing sebesar 23% dan 46%.
Pemberian sunitinib dengan penginduksi CYP3A4 yang kuat (misalnya, deksametason, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital atau preparat herbal yang mengandung St John's wort /Hypericum perforatum) dapat mengurangi konsentrasi sunitinib. Oleh karena itu, asosiasi dengan penginduksi CYP3A4 harus dihindari atau produk obat alternatif tanpa atau potensi minimal untuk menginduksi CYP3A4 harus dipertimbangkan.Jika ini tidak memungkinkan, dosis SUTENT dapat ditingkatkan dengan penambahan 12,5 mg (naik hingga 87,5 mg / hari untuk GIST dan MRCC atau 62,5 mg / hari untuk pNET) berdasarkan pemantauan tolerabilitas yang cermat (lihat bagian 4.2).
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Tidak ada penelitian yang dilakukan pada wanita hamil yang menerima sunitinib. Penelitian pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi, termasuk malformasi janin (lihat bagian 5.3).
SUTENT tidak boleh digunakan selama kehamilan atau pada wanita yang tidak menggunakan kontrasepsi yang efektif, kecuali jika manfaat potensial membenarkan potensi risiko pada janin. Jika SUTENT digunakan selama kehamilan, atau jika pasien hamil selama pengobatan dengan SUTENT, pasien harus diberitahu tentang potensi risiko pada janin.
Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus disarankan untuk menggunakan langkah-langkah kontrasepsi yang efektif dan menghindari kehamilan saat dirawat dengan SUTENT.
Waktunya memberi makan
Sunitinib dan / atau metabolitnya diekskresikan dalam susu tikus. Tidak diketahui apakah sunitinib atau metabolit aktif utamanya diekskresikan dalam ASI. Karena zat aktif umumnya diekskresikan dalam ASI dan mempertimbangkan kemungkinan reaksi merugikan yang serius pada bayi menyusui, wanita tidak boleh menyusui selama pengobatan dengan SUTENT.
Kesuburan
Data praklinis menunjukkan bahwa kesuburan pria dan wanita mungkin terganggu oleh pengobatan sunitinib (lihat bagian 5.3).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Tidak ada penelitian tentang efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin yang telah dilakukan.Pasien harus diberitahu tentang kemungkinan terjadinya pusing selama pengobatan dengan sunitinib.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Reaksi merugikan terkait pengobatan sunitinib yang paling serius, beberapa fatal, adalah gagal ginjal, gagal jantung, emboli paru, perforasi gastrointestinal, dan perdarahan (misalnya, perdarahan pernapasan, gastrointestinal, terkait tumor, urin, dan otak).
Reaksi merugikan yang paling umum dari kelas apapun (dilaporkan oleh pasien dalam uji klinis penting untuk RCC, GIST dan pNET) termasuk penurunan nafsu makan, gangguan rasa, hipertensi, kelelahan, gangguan gastrointestinal (misalnya diare, mual, stomatitis, dispepsia dan muntah), perubahan warna kulit dan sindrom erythrodysaesthesia palmar-plantar. Gejala-gejala ini dapat berkurang dengan perawatan lanjutan. Hipotiroidisme dapat timbul selama pengobatan.Gangguan hematologis (misalnya neutropenia, trombositopenia, dan anemia) termasuk di antara reaksi obat yang merugikan yang paling umum.
Efek samping fatal selain yang tercantum di bagian 4.4. atau di bagian 4.8 dan dianggap mungkin terkait dengan sunitinib termasuk kegagalan organ multipel, koagulasi intravaskular diseminata, perdarahan peritoneal, insufisiensi adrenal, pneumotoraks, syok, dan kematian mendadak.
Tabel reaksi merugikan
Reaksi merugikan yang dilaporkan oleh pasien dengan GIST, MRCC dan pNET dalam kumpulan data 7115 pasien tercantum di bawah ini dan dikategorikan berdasarkan kelas organ sistem, frekuensi dan tingkat keparahan (NCI-CTCAE). Reaksi merugikan pasca pemasaran yang diidentifikasi dalam studi klinis juga dilaporkan. Dalam setiap kelas frekuensi, efek yang tidak diinginkan terdaftar dalam urutan penurunan keparahan.
Frekuensi didefinisikan sebagai berikut: sangat umum (≥1 / 10), umum (≥1 / 100a
Tabel 1 - Efek samping yang dilaporkan dalam studi klinis
Istilah-istilah berikut telah dikelompokkan:
nasofaringitis dan herpes oral
b Bronkitis, infeksi saluran pernapasan bawah, pneumonia dan infeksi saluran pernapasan
c Abses, abses tungkai, abses anal, abses gusi, abses hati, abses pankreas, abses perineum, abses perirektal, abses rektal, abses subkutan dan abses gigi
d Kandidiasis esofagus dan kandidiasis oral
dan Selulitis dan infeksi kulit
f Sepsis dan syok septik
g Abses abdomen, sepsis abdomen, divertikulitis, dan osteomielitis
h Nafsu makan berkurang dan anoreksia
i Dysgeusia, ageusia dan perubahan rasa
j Sindrom koroner akut, angina pektoris, angina tidak stabil, oklusi arteri koroner, iskemia miokard
k Pengurangan / anomali fraksi ejeksi
lInfark miokard akut, infark miokard, infark miokard diam
m Nyeri orofaringeal dan faringolaryngeal
n Stomatitis dan stomatitis aftosa
o Sakit perut, sakit perut bagian bawah dan atas
p Perforasi gastrointestinal dan usus
q Kolesistitis dan kolesistitis alithiasik
rKulit kuning, perubahan warna kulit dan gangguan pigmentasi
s Dermatitis psoriasiform, ruam eksfoliatif, ruam, ruam eritematosa, ruam folikel, ruam umum, ruam makula, ruam makulo-papular, ruam papular dan ruam pruritus
t Reaksi kulit dan patologi kulit
u Patologi kuku dan perubahan warna kuku
v Kelelahan dan asthenia
w Edema wajah, edema dan edema perifer
x Amilase dan peningkatan amilase
* Termasuk peristiwa fatal
Deskripsi reaksi merugikan yang teridentifikasi
Infeksi dan infestasi: Kasus infeksi serius (dengan atau tanpa neutropenia), termasuk kasus dengan hasil yang fatal, telah dilaporkan. Kasus fasciitis nekrotikans, terkadang fatal, yang juga dapat mempengaruhi area perineum telah dilaporkan (lihat juga bagian 4.4).
Gangguan pada sistem darah dan limfatik: Kasus mikroangiopati trombotik telah dilaporkan. Dalam kasus ini, penangguhan sementara SUTENT direkomendasikan; setelah resolusi peristiwa ini, pengobatan dapat dimulai kembali pada kebijaksanaan dokter yang merawat.
Gangguan sistem kekebalan tubuh: Reaksi hipersensitivitas, termasuk angioedema, telah dilaporkan.
Gangguan sistem saraf: Beberapa kasus, beberapa fatal, dari subjek yang mengalami kejang dan bukti radiologis reversibel posterior leukoencephalopathy syndrome (RPLS) telah dilaporkan (lihat juga bagian 4.4).
Gangguan metabolisme dan nutrisi: Insiden kejadian hipoglikemik yang lebih tinggi telah dilaporkan pada pasien dengan pNET dibandingkan dengan pasien dengan MRCC dan GIST. Namun, banyak dari efek samping yang diamati dalam uji klinis tidak dianggap terkait dengan pengobatan studi.
Gangguan Hepatobilier: Disfungsi hati telah dilaporkan dan mungkin termasuk kelainan tes fungsi hati, hepatitis atau gagal hati.
Gangguan kulit dan jaringan subkutan: Kasus pioderma gangren, umumnya reversibel setelah penghentian pengobatan, telah dilaporkan (lihat juga bagian 4.4).
Gangguan muskuloskeletal dan jaringan penghubung: Kasus miopati dan / atau rhabdomyolysis, beberapa terkait dengan gagal ginjal akut, telah dilaporkan. Pasien dengan tanda atau gejala toksisitas otot harus dirawat sesuai dengan standar praktik medis.
Kasus pembentukan fistula, kadang-kadang dikaitkan dengan nekrosis tumor dan regresi, dalam beberapa kasus dengan hasil yang fatal, telah dilaporkan.
Kasus osteonekrosis rahang telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan SUTENT, banyak di antaranya terjadi pada pasien yang telah mengenali faktor risiko osteonekrosis rahang, terutama paparan bifosfonat intravena dan/atau riwayat penyakit gigi yang memerlukan intervensi gigi invasif (lihat juga bagian 4.4).
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat / risiko produk obat. Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional. di "Lampiran V .
04.9 Overdosis
Tidak ada obat penawar khusus untuk overdosis dengan sunitinib dan pengobatan overdosis harus mencakup tindakan suportif umum. Jika diindikasikan, penghapusan zat aktif yang tidak diserap dapat dilakukan dengan muntah atau bilas lambung. Mereka telah dilaporkan. kasus overdosis; di beberapa dari kasus ini reaksi merugikan yang terjadi konsisten dengan profil keamanan sunitinib yang diketahui.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: agen antineoplastik, inhibitor protein kinase.
Kode ATC: LO1XE04.
Mekanisme aksi
Sunitinib menghambat beberapa reseptor tirosin kinase (RTK) yang terlibat dalam pertumbuhan tumor, neoangiogenesis tumor, dan perkembangan metastasis kanker. Sunitinib telah diidentifikasi sebagai penghambat reseptor faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGFRα dan PDGFRβ), reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGFR1, VEGFR2 dan VEGFR3), reseptor faktor sel induk (KIT), reseptor tirosin kinase FLT3 (Seperti Fms tirosin kinase 3), reseptor CSF-1R (reseptor faktor perangsang koloni (CSF-1R .))) dan reseptor faktor neutrofik (RET) yang diturunkan dari glial. Metabolit utama menunjukkan potensi yang sebanding dengan sunitinib dalam tes biokimia dan seluler.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Keamanan dan kemanjuran klinis sunitinib telah dipelajari dalam pengobatan pasien dengan GIST yang resisten terhadap imatinib (yaitu, pasien yang telah mengembangkan penyakit selama atau setelah pengobatan dengan imatinib) atau tidak toleran terhadap imatinib (yaitu, mereka yang memiliki toksisitas signifikan selama pengobatan. dengan imatinib yang mencegah kelanjutan pengobatan), dalam pengobatan pasien dengan MRCC dan dalam pengobatan pasien dengan pNET yang tidak dapat dioperasi.
Kemanjuran didasarkan pada waktu untuk perkembangan tumor dan peningkatan kelangsungan hidup pada pasien dengan GIST, kelangsungan hidup bebas perkembangan dan tingkat respons objektif pada pasien MRCC dan MRCC yang sebelumnya tidak diobati yang masing-masing refrakter terhadap terapi dengan MRCC, sitokin, dan kelangsungan hidup bebas perkembangan untuk pasien dengan pNET.
Tumor stroma pada saluran pencernaan (GIST)
Sebuah studi peningkatan label terbuka awal dilakukan pada pasien dengan GIST setelah kegagalan imatinib (dosis harian maksimum rata-rata 800 mg) karena resistensi atau intoleransi. 97 pasien dengan dosis dan rejimen dosis yang berbeda terdaftar; 55 pasien diobati dengan SUTENT 50 mg sesuai dengan obat yang direkomendasikan selama 4 minggu dan jadwal penghentian obat dua minggu (jadwal 4/2).
Dalam penelitian ini, median Time To Progression TTP adalah 34,0 minggu (95% CI = 22,0-46,0 minggu).
Sebuah studi Sunitinib Tahap 3 acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo dilakukan pada pasien dengan GIST yang tidak toleran atau memiliki perkembangan penyakit selama atau setelah pengobatan dengan imatinib (dosis harian maksimum rata-rata 800 mg). Dalam penelitian ini, 312 pasien (2: 1) diacak untuk diobati dengan 50 mg sunitinib atau plasebo, secara oral sekali sehari sesuai dengan jadwal 4/2 sampai perkembangan penyakit atau penarikan dari penelitian karena " alasan lain (207 pasien menerima sunitinib dan 105 plasebo).
Titik akhir efikasi utama dari penelitian ini adalah TTP, yang didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan hingga dokumentasi pertama perkembangan tumor objektif.Pada saat analisis sementara yang ditentukan sebelumnya, TTP median dengan sunitinib adalah 28,9 minggu (95% CI = 21,3- 34,1 minggu) ketika dinilai oleh peneliti, dan 27,3 minggu (95% CI = 16,0-32,1 minggu) ketika dinilai oleh Komite Peninjau Independen dan secara statistik lebih unggul dari TTP 5,1 minggu yang diperoleh dengan plasebo (95% CI = 4,4-10,1 minggu, p
Komite Peninjau Independen. Perbedaan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan secara statistik mendukung sunitinib [tingkat bahaya: 0,491 95% (CI 0,290-0,831)]; risiko kematian adalah 2 kali lebih tinggi pada pasien dalam kelompok plasebo dibandingkan pada kelompok sunitinib.
Setelah analisis efikasi dan keamanan sementara, atas rekomendasi dari DSMB independen, penelitian ini dibutakan dan pasien dalam kelompok plasebo ditawarkan untuk beralih ke pengobatan sunitinib label terbuka.
Sebanyak 255 pasien diobati dengan sunitinib dalam fase pengobatan label terbuka dari penelitian ini, termasuk 99 pasien yang awalnya diobati dengan plasebo.
Analisis titik akhir primer dan sekunder dalam fase label terbuka penelitian menegaskan kembali hasil yang diperoleh pada saat analisis sementara, seperti yang ditunjukkan pada tabel di bawah ini.
Tabel 2 - Ringkasan Titik Akhir Efikasi (populasi ITT)
Kelangsungan hidup keseluruhan (OS) rata-rata pada populasi ITT adalah 72,7 minggu dan 64,9 minggu (HR 0,876, 95% CI 0,679 - 1,129, p = 0,306) masing-masing pada kelompok pengobatan sunitinib dan kelompok plasebo. Dalam analisis ini, kelompok plasebo memasukkan pasien yang diacak ke plasebo dan kemudian beralih ke pengobatan sunitinib label terbuka.
Karsinoma sel ginjal metastatik (MRCC) pada pasien yang sebelumnya tidak diobati
Sebuah acak, multisenter, internasional Tahap 3 studi dilakukan untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan sunitinib dibandingkan dengan interferon IFN-α pada pasien MRCC yang sebelumnya tidak diobati.Tujuh ratus lima puluh pasien diacak 1: 1 ke kelompok pengobatan; menerima pengobatan sunitinib di siklus 6 minggu berulang Setiap siklus terdiri dari 4 minggu dengan 50 mg per hari secara oral diikuti dengan 2 minggu tanpa minum obat (jadwal 4/2), atau dengan IFN-α yang diberikan secara oral subkutan dengan dosis 3 juta unit (MU ) minggu pertama, 6 MU pada minggu kedua dan dari minggu ketiga dan seterusnya dengan dosis 9 MU menurut perlakuan 3 hari berturut-turut setiap minggu.
Durasi rata-rata pengobatan adalah 11,1 bulan (kisaran: 0,4 - 46,1) untuk pengobatan sunitinib dan 4,1 bulan (kisaran 0,1 - 45,6) untuk pengobatan IFN-α. . Efek samping serius terkait pengobatan (TRSAEs) dilaporkan pada 23,7% pasien yang menerima sunitinib dan 6,9% pasien yang menerima IFN-α. Namun, tingkat penghentian pengobatan karena efek samping adalah 20% untuk sunitinib dan 23% untuk IFN-α. Penghentian pengobatan terjadi pada 202 pasien (54%) pada kelompok sunitinib dan 141 pasien (39%) pada kelompok IFN-α.
Pengurangan dosis terjadi pada 194 pasien (52%) yang diobati dengan sunitinib dan 98 pasien (27%) yang diobati dengan IFN-α. Pasien dirawat sampai perkembangan penyakit atau penarikan studi. Titik akhir kemanjuran utama adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS).
Analisis sementara yang direncanakan menunjukkan keuntungan yang signifikan secara statistik untuk SUTENT dibandingkan IFN-α. Dalam penelitian ini, PFS median untuk kelompok sunitinib adalah 47,3 minggu dibandingkan dengan 22,0 minggu untuk kelompok IFN-α; rasio bahaya adalah 0,415 (95% CI: 0,320-0,539, nilai-p
Pengobatan Sunitinib dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih lama daripada pengobatan IFN-α. Kelangsungan hidup rata-rata secara keseluruhan adalah 114,6 minggu untuk kelompok sunitinib (95% CI: 100,1 - 142,9 minggu) dan 94,9 minggu untuk kelompok IFN-α (95% CI: 77,7 - 117,0 minggu) dengan tingkat bahaya sebesar 0,821 (95% CI: 0,673-1,001; p = 0,0510 berdasarkan uji log-rank unstratified).
Kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) dan kelangsungan hidup keseluruhan (OS), diamati pada populasi niat untuk mengobati (ITT) dan ditentukan oleh penilaian laboratorium radiologi, diringkas dalam tabel berikut:
Ringkasan titik akhir efikasi (populasi ITT)
Karsinoma sel ginjal metastatik refrakter sitokin (MRCC)
Sebuah studi fase 2 dilakukan dengan SUTENT pada pasien yang refrakter terhadap terapi sitokin sebelumnya yang diobati dengan interleukin-2 atau IFN-α. Enam puluh tiga pasien menerima dosis awal 50 mg sunitinib secara oral sekali sehari selama 4 minggu berturut-turut diikuti dengan periode istirahat 2 minggu untuk menyelesaikan kursus 6 minggu penuh (jadwal pengobatan 4 / 2). Titik akhir kemanjuran utama adalah tingkat respons objektif (Objektif
Tingkat Respon (ORR)) sesuai dengan kriteria RECIST (Kriteria Evaluasi Respon pada Tumor Padat).
Dalam penelitian ini, tingkat respons objektif adalah 36,5% (95% CI 24,7% -49,6%) dan median time to progress (TTP) adalah 37,7 minggu (95% CI 24,0-46,4 minggu).
Sebuah label terbuka, lengan tunggal, multicenter, studi konfirmasi untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan sunitinib dilakukan pada pasien dengan MRCC refrakter terhadap terapi sitokin sebelumnya.Seratus enam pasien menerima setidaknya satu dosis 50 sunitinib.mg di kerangka kerja skema 4/2.
Titik akhir efikasi primer dari penelitian ini adalah tingkat ORR. Titik akhir sekunder termasuk TTP, durasi respon (DR), dan kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS).
Dalam penelitian ini, ORR adalah 35,8% (95% CI 26,8% -47,5%). DR dan median OS belum tercapai.
Tumor neuroendokrin pankreas (pNET)
Sebuah studi suportif fase 2 label terbuka, multisenter, mengevaluasi kemanjuran dan keamanan monoterapi sunitinib pada dosis harian 50 mg dengan jadwal 4/2 [4 minggu pengobatan, 2 minggu libur] pada pasien dengan pNET yang tidak dapat dioperasi Dalam kohort 66 pasien dengan kanker sel pulau pankreas titik akhir respon primer adalah 17%.
Sebuah fase penting 3, multisenter, internasional, acak, double-blind, studi terkontrol plasebo monoterapi sunitinib pada pasien dengan pNET yang tidak dapat dioperasi dilakukan.
Pasien yang diharuskan telah mendokumentasikan perkembangan penyakit berbasis RECIST dalam 12 bulan sebelumnya diacak (1: 1) untuk menerima 37,5 mg sunitinib sekali sehari tanpa periode penarikan yang dijadwalkan (n = 86) atau plasebo (n = 85) .
Titik akhir utama adalah penilaian kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) pada pasien yang memakai sunitinib versus mereka yang menerima plasebo. Titik akhir lainnya adalah OS, persentase ORR, hasil yang dilaporkan pasien ) dan keamanan.
Dari sudut pandang karakteristik demografi, kelompok pasien yang diobati dengan sunitinib dan plasebo sebanding. Selain itu, 49% pasien yang diobati dengan sunitinib dan 52% pasien yang menerima plasebo memiliki tumor yang tidak berfungsi dan 92% pasien di kedua lengan memiliki metastasis hati. Studi ini memungkinkan penggunaan analog somatostatin. 66% pasien yang diobati dengan sunitinib dan 72% pasien yang diobati dengan plasebo sebelumnya diobati dengan terapi sistemik. Selain itu, 24% pasien dalam kelompok sunitinib dan 22% pasien dengan plasebo kelompok menerima analog somatostatin. Keuntungan bermakna secara klinis dari sunitinib PFS dibandingkan dengan plasebo diamati pada penilaian peneliti. Median PFS adalah 11,4 bulan pada kelompok sunitinib dibandingkan dengan 5, 5 bulan pada kelompok plasebo [rasio bahaya: 0,418 (95% CI 0,263) , 0,662), p-value = 0,0001]; hasil serupa diamati ketika penilaian respon tumor, berdasarkan penerapan RECIST untuk pengukuran tumor yang dilakukan oleh para peneliti, digunakan untuk menentukan perkembangan penyakit seperti yang ditunjukkan pada Tabel 3. A tingkat bahaya mendukung sunitinib diamati di semua subkelompok yang dinilai untuk karakteristik dasar, termasuk analisis dengan jumlah terapi sistemik sebelumnya. Sebanyak 29 pasien di kelompok sunitinib dan 24 di kelompok plasebo tidak menerima terapi sistemik sebelumnya; pada pasien ini ada "tingkat bahaya untuk PFS adalah 0,365 (95% CI 0,156, 0,857), p = 0,0156.
Demikian pula, di antara 57 pasien dalam kelompok sunitinib (termasuk 28 dengan 1 terapi sistemik sebelumnya dan 29 dengan 2 atau lebih terapi sistemik) dan 61 pasien dalam kelompok plasebo (termasuk 25 dengan 1 terapi sistemik sebelumnya dan 36 dengan 2 atau lebih terapi sistemik ) aku "tingkat bahaya untuk PFS adalah 0,456 (95% CI 0,264, 0,787), p = 0,0036.
Analisis sensitivitas PFS dilakukan ketika PFS didasarkan pada pengukuran tumor oleh penyelidik dan ketika semua subjek, disensor untuk alasan selain penghentian studi, dianggap sebagai kejadian PFS. Analisis ini memberikan perkiraan konservatif dari efek pengobatan sunitinib dan mengkonfirmasi analisis utama, menunjukkan "tingkat bahaya 0,507 (95% CI 0,350, 0,733), p = 0,000193. Studi penting dalam NET pankreas dihentikan sebelum waktunya berdasarkan rekomendasi dari Komite Evaluasi Obat independen, dan titik akhir primer didasarkan pada penilaian penyidik: kedua kondisi tersebut mungkin telah mempengaruhi perkiraan efek pengobatan.
Untuk mengesampingkan bias dalam penilaian peneliti terhadap PFS, dilakukan tinjauan sentral yang independen terhadap pencitraan diagnostik; tinjauan ini mendukung penilaian penyidik, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 3.
Tabel 3 - Hasil efikasi dari studi pNET fase 3
CI = interval kepercayaan, HR = Rasio bahaya, NA = Tidak berlaku, NR = tidak tercapai
tes non-stratified log-rank 2 sisi
b Tes eksak Fisher
Angka kelangsungan hidup keseluruhan tidak matang ketika analisis dilakukan Ada 9 kematian di kelompok sunitinib dan 21 kematian di kelompok plasebo Perbedaan yang signifikan secara statistik diamati pada tingkat respon objektif sunitinib dibandingkan dengan plasebo.
Dalam kasus perkembangan penyakit, pasien diberitahu tentang pengobatan yang mereka terima dan pasien yang memakai plasebo ditawarkan pilihan untuk terdaftar dalam studi ekstensi label terbuka yang berbeda dengan sunitinib. Karena penutupan awal penelitian, pasien yang tersisa diberitahu tentang pengobatan yang mereka terima dan ditawarkan akses ke penelitian ekstensi label terbuka dengan sunitinib.Sebanyak 59 pasien dalam kelompok plasebo diobati dengan sunitinib dalam penelitian. dari ekstensi.
Hasil Kuesioner Kualitas Hidup Organisasi Eropa untuk Penelitian dan Perawatan Kanker (EORTC QLQ-C30) menunjukkan bahwa kualitas hidup terkait kesehatan secara keseluruhan dan lima domain fungsional (fisik, peran, kognitif, emosional dan sosial) dilestarikan pada pasien yang menerima sunitinib, bila dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo, dengan sedikit efek samping simtomatik.
Populasi pediatrik
European Medicines Agency telah menunda kewajiban untuk menyerahkan hasil studi dengan SUTENT dalam satu atau lebih subset populasi pediatrik untuk pengobatan GISTs (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).
European Medicines Agency telah melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil studi dengan SUTENT di semua subset populasi anak untuk pengobatan karsinoma ginjal dan pelvis ginjal (dengan pengecualian nephroblastoma, nephroblastomatosis, sarkoma clear cell, nefroma mesoblastik, medula ginjal karsinoma dan tumor rhabdoid ginjal) (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).
European Medicines Agency telah melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan SUTENT di semua subset populasi anak untuk pengobatan tumor neuroendokrin gastroenteropankreatik (dengan pengecualian neuroblastoma, neuroganglioblastoma, pheochromocytoma) (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik ).
05.2 "Sifat farmakokinetik
Farmakokinetik sunitinib dievaluasi pada 135 sukarelawan sehat dan pada 266 pasien dengan tumor padat. Farmakokinetik serupa pada semua populasi pasien tumor padat yang diuji dan pada sukarelawan sehat.
Dalam rejimen dosis 25-100 mg, area di bawah kurva (AUC) dan Cmax meningkat secara proporsional dosis. Dengan pemberian harian berulang, sunitinib terakumulasi 3-4 kali lipat dan metabolit aktif utama terakumulasi 7-10 kali lipat. Konsentrasi stabil sunitinib dan metabolit aktif utamanya dicapai dalam 10-14 hari. Pada hari ke-14, konsentrasi plasma gabungan sunitinib dan metabolit aktif utamanya adalah 62,9 - 101 ng / mL dan mewakili konsentrasi target yang diprediksi berdasarkan data pra-klinis untuk menghambat fosforilasi reseptor. in vitro dan mengarah pada pengurangan stasis / pertumbuhan tumor in vivo.
Metabolit aktif utama menyumbang 23-37% dari total paparan obat.Tidak ada perubahan signifikan dalam farmakokinetik sunitinib atau metabolit aktif utama yang diamati dengan kursus sekali sehari atau berulang pada rejimen dosis yang diuji.
Penyerapan
Setelah pemberian oral sunitinib, konsentrasi puncak (Cmax) umumnya diamati dalam waktu 6-12 jam (Tmax) dari asupan obat.
Makanan tidak berpengaruh pada ketersediaan hayati sunitinib.
Distribusi
Pengikatan sunitinib dan metabolit aktif utamanya dengan protein plasma manusia dalam pengujian di dalam vitro mereka adalah 95% dan 90%, masing-masing, tanpa "ketergantungan yang jelas pada konsentrasi.
Volume distribusi yang jelas (Vd) dari sunitinib besar - 2.230 l - dan menunjukkan distribusi jaringan.
Interaksi metabolik
Nilai Ki yang dihitung in vitro untuk semua isoform sitokrom (CYP) yang diperiksa (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 dan CYP4A9 / 11) menunjukkan bahwa metabolit aktif utamanya kecil kemungkinannya metabolisme zat aktif lain yang dapat dimetabolisme oleh enzim ini.
Biotransformasi
Sunitinib dimetabolisme terutama oleh CYP3A4, isoform sitokrom P450, yang menghasilkan metabolit aktif utamanya, desethyl sunitinib, yang selanjutnya dimetabolisme oleh isoenzim yang sama.
Pemberian bersama sunitinib dan penginduksi atau penghambat CYP3A4 yang kuat harus dihindari karena kadar sunitinib dalam plasma dapat berubah (lihat bagian 4.4 dan 4.5).
Eliminasi
Ekskresi terjadi terutama melalui feses (61%) dan eliminasi ginjal dari zat aktif yang tidak berubah dan metabolitnya mewakili 16% dari dosis yang diberikan. Sunitinib dan metabolit aktif utamanya adalah senyawa utama yang diidentifikasi dalam plasma, urin dan feses dan masing-masing menyumbang 91,5%, 86,4%, dan 73,8%, dari radioaktivitas yang terdeteksi dalam sampel yang dikumpulkan. Metabolit minor diidentifikasi dalam urin dan feses, tetapi umumnya tidak terdeteksi dalam plasma. Total oral clearance (CL/F) adalah 34-62 L/h.
Setelah pemberian oral pada sukarelawan yang sehat, waktu paruh eliminasi sunitinib dan metabolit aktif utama desethyl kira-kira 40-60 jam dan 80-110 jam, masing-masing.
populasi khusus
Gangguan hati: Sunitinib dan metabolit utamanya terutama dimetabolisme oleh hati. Paparan sistemik setelah dosis tunggal sunitinib serupa pada subyek dengan gangguan hati ringan atau sedang (Child-Pugh stadium A dan B) dibandingkan dengan subyek dengan fungsi hati normal. SUTENT belum diteliti pada subjek dengan gangguan hati berat (tahap C Child-Pugh).
Studi kanker mengecualikan pasien dengan ALT atau AST> 2,5 x ULN (Batas Normal) atau jika nilai ini> 5,0 x ULN karena metastasis hati.
Gangguan ginjal: Analisis farmakokinetik populasi menunjukkan bahwa pembersihan semu sunitinib (CL / F) tidak terpengaruh oleh pembersihan kreatinin selama rentang yang dipertimbangkan (42-347 mL / menit).Paparan sistemik setelah satu dosis tunggal sunitinib serupa pada subjek dengan gangguan ginjal berat ( CLcr80 ml / menit) Meskipun sunitinib dan metabolit utamanya tidak dibersihkan dengan hemodialisis pada subjek dengan ESRD, paparan sistemik total adalah 47% lebih rendah untuk sunitinib dan 31% untuk metabolit utamanya dibandingkan dengan subjek dengan fungsi ginjal normal.
Berat, status kinerja: Analisis farmakokinetik populasi menunjukkan bahwa tidak diperlukan penyesuaian dosis awal untuk berat badan dan status kinerja Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Jenis kelamin milik: Data yang tersedia menunjukkan bahwa perempuan mungkin memiliki izin sunitinib (CL / F) 30% lebih rendah daripada laki-laki; perbedaan ini, bagaimanapun, tidak memerlukan penyesuaian dosis awal.
05.3 Data keamanan praklinis
Studi toksisitas dosis berulang pada tikus dan monyet yang berlangsung hingga 9 bulan menunjukkan bahwa efek organ target utama adalah pada saluran pencernaan (emesis dan diare pada monyet); kelenjar adrenal (kongesti kortikal dan / atau perdarahan pada tikus dan monyet, dengan nekrosis diikuti oleh fibrosis pada tikus); darah dan sistem limfatik (hiposelularitas sumsum tulang dan penipisan limfoid timus, limpa dan kelenjar getah bening); pankreas eksokrin (degranulasi sel asinar dengan nekrosis sel tunggal); kelenjar ludah (hipertrofi asinar); sendi tulang (penebalan pelat pertumbuhan); rahim (atrofi) dan ovarium (pengurangan perkembangan folikel). Semua hasil terjadi dengan tingkat paparan plasma sunitinib yang relevan secara klinis. Efek lain yang diamati dalam penelitian termasuk: pemanjangan interval QTc, pengurangan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) dan testis atrofi tubulus, peningkatan sel mesangial di ginjal, perdarahan saluran cerna dan mukosa mulut, dan hipertrofi sel hipofisis anterior. endometrium) dan lempeng pertumbuhan tulang (penebalan epifisis atau displasia kartilago) terkait dengan aksi farmakologis sunitinib. Sebagian besar kejadian ini reversibel setelah penghentian pengobatan selama 2-6 minggu.
Genotoksisitas
Potensi genotoksik sunitinib dievaluasin vitro dan in vivo. Sunitinib tidak menunjukkan efek mutagenik pada bakteri menggunakan aktivasi metabolik yang disediakan oleh hati tikus. Sunitinib tidak menginduksi penyimpangan kromosom struktural pada limfosit perifer manusia in vitro. Poliploidi (penyimpangan dalam jumlah kromosom) telah diamati pada limfosit perifer manusia di dalam vitro, baik di hadapan dan tanpa adanya aktivasi metabolik. Sunitinib tidak menunjukkan potensi klastogenik pada sumsum tulang tikus dalam hidup. Metabolit aktif utama belum dievaluasi untuk potensi genotoksik.
Karsinogenisitas
Dalam studi 1 bulan untuk menemukan kisaran dosis (0, 10, 25, 75, atau 200 mg / kg / hari) di mana tikus transgenik rasH2 diberi makan probe oral dengan dosis harian dan dosis terus menerus diberikan, pada dosis tertinggi (200 mg / kg / hari) karsinoma dan hiperplasia kelenjar Brunner duodenum diamati.
Sebuah studi 6 bulan dilakukan untuk mengevaluasi karsinogenisitas pada tikus transgenik rasH2 yang diberi makan dengan tabung oral dengan dosis dosis yang diberikan setiap hari (0, 8, 25, 75 [dikurangi menjadi 50] mg / kg / hari). Pada dosis 25 mg / kg / hari yang diberikan selama 1 atau 6 bulan (≥7,3 kali AUC terlihat pada pasien yang menerima dosis harian yang direkomendasikan [RDD]), karsinoma gastroduodenal, peningkatan insiden latar belakang diamati. mukosa lambung.
Dalam studi 2 tahun untuk mengevaluasi karsinogenisitas pada tikus (0, 0,33, 1 atau 3 mg / kg / hari) ketika sunitinib diberikan dalam siklus 28 hari diikuti dengan periode non-dosis 7 hari, ditemukan peningkatan insiden pheochromocytoma dan hiperplasia medula kelenjar adrenal pada tikus jantan yang telah menerima dosis 3 mg / kg / hari selama lebih dari 1 tahun (≥ 7,8 kali AUC pada pasien yang menerima RDD). Karsinoma kelenjar Brunner terjadi di duodenum pada dosis 1 mg / kg / hari pada wanita, pada dosis 3 mg / kg / hari pada pria dan hiperplasia sel mukosa terlihat pada kelenjar lambung pada dosis yang sama, pada 3 mg / kg / hari pada laki-laki; peristiwa ini terjadi pada dosis 0,9, 7,8 dan 7,8 kali AUC pada pasien yang menerima RDD, masing-masing. Relevansi temuan neoplastik yang diamati pada tikus (rasH2 transgenik) dan studi karsinogenisitas tikus dengan manusia yang diobati dengan sunitinib tidak pasti.
Toksisitas reproduksi dan perkembangan
Tidak ada efek pada kesuburan pria atau wanita yang diamati dalam studi toksisitas reproduksi.Namun, studi toksisitas dosis berulang yang dilakukan pada tikus dan monyet telah menunjukkan efek pada kesuburan wanita dalam bentuk atresia folikel, degenerasi korpus luteum, perubahan endometrium dalam rahim dan pengurangan berat rahim dan ovarium ke tingkat yang relevan secara klinis. paparan sistemik. Efek pada kesuburan tikus jantan diamati dalam bentuk atrofi tubulus di testis, penurunan spermatozoa di epididimis dan penipisan koloid di prostat dan vesikula seminalis pada tingkat paparan plasma 25 kali paparan sistemik manusia.
Pada tikus, kematian embrio-janin mengakibatkan penurunan yang signifikan dalam jumlah janin hidup, peningkatan jumlah resorpsi, peningkatan kerugian pasca-implantasi dan kerugian total keturunan pada 8 dari 28 wanita hamil pada tingkat paparan plasma 5,5 kali paparan sistemik pada manusia. . Pada kelinci, penurunan berat rahim hamil dan jumlah janin hidup disebabkan oleh peningkatan resorpsi janin, kehilangan pasca-implantasi dan kehilangan keturunan total pada 4 dari 6 betina hamil pada tingkat paparan plasma 3 kali lipat. pada manusia. Pengobatan dengan sunitinib pada tikus selama organogenesis menghasilkan efek perkembangan pada dosis 5 mg / kg / hari, terdiri dari peningkatan insiden malformasi kerangka janin, terutama ditandai dengan keterlambatan osifikasi vertebra toraks / lumbar dan terjadi pada tingkat paparan plasma 5.5 kali paparan sistemik manusia. Pada kelinci, efek perkembangan terdiri dari peningkatan insiden bibir sumbing pada tingkat paparan plasma kira-kira sama dengan yang diamati di klinik, dan bibir sumbing dan langit-langit mulut sumbing pada tingkat paparan plasma 2,7 kali paparan sistemik pada manusia.
Efek sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg / kg / hari) pada perkembangan sebelum dan sesudah melahirkan dievaluasi dalam sebuah penelitian pada tikus betina hamil. Pertambahan berat badan ibu selama kehamilan dan menyusui berkurang pada dosis> 1 mg / kg / hari, tetapi tidak ada toksisitas reproduksi ibu yang diamati hingga dosis 3 mg / kg / hari (perkiraan paparan> 2 , 3 kali AUC ditemukan pada pasien menerima RDD). Penurunan berat badan anak diamati pada dosis 3 mg / kg / hari pada periode sebelum dan sesudah penyapihan. Tidak ada toksisitas perkembangan yang diamati pada dosis 1 mg / kg / hari (paparan sekitar 0,9 kali lipat AUC terlihat pada pasien yang menerima RDD).
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Isi kapsul
Manitol (E421)
Natrium kroskarmelosa
Povidon (K-25)
Magnesium Stearate
Cangkang kapsul
Jeli
Oksida besi merah (E172)
Titanium dioksida (E171)
Tinta
Lak
Propilen glikol
Natrium hidroksida
povidone
Titanium dioksida (E171)
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
3 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Produk obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Botol polietilen densitas tinggi (HDPE), dengan penutup polipropilen, berisi 30 kapsul keras.
Poli (chlorotrifluoroethylene) / blister PVC transparan dengan dosis satuan berlubang dan dengan aluminium foil dengan lacquer segel panas yang berisi 28 x 1 kapsul keras.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Tidak ada instruksi khusus.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Pfizer Ltd
Jalan Ramsgate
Sandwich, Kent CT13 9NJ
Inggris
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/06/347/001
037192022
UE / 1/06/347/004
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 19 Juli 2006
Tanggal pembaruan terakhir: 09 Januari 2012
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
11.0 UNTUK OBAT RADIO, DATA LENGKAP PADA DOSIMETRI RADIASI INTERNAL
12.0 UNTUK OBAT RADIO, PETUNJUK RINCI TAMBAHAN TENTANG PERSIAPAN DAN PENGENDALIAN KUALITAS EKSPOR
