Bahan aktif: asam Zoledronic
Aclasta 5 mg solusi untuk infus
Indikasi Mengapa Aclasta digunakan? Untuk apa?
Aclasta mengandung zat aktif asam zoledronat. Itu milik sekelompok obat yang disebut bifosfonat dan digunakan untuk mengobati wanita pascamenopause dan pria dewasa dengan osteoporosis atau osteoporosis yang disebabkan oleh pengobatan dengan kortikosteroid yang digunakan untuk mengobati peradangan, dan penyakit tulang Paget pada orang dewasa.
Osteoporosis
Osteoporosis adalah penyakit yang menyebabkan penipisan dan melemahnya tulang dan sering terjadi pada wanita setelah menopause tetapi juga dapat terjadi pada pria.Pada saat menopause, ovarium berhenti memproduksi hormon estrogen wanita, yang berkontribusi untuk menjaga keadaan kesehatan tulang. Setelah menopause, terjadi pengeroposan tulang, tulang menjadi lebih lemah dan lebih mudah patah. Osteoporosis juga dapat terjadi pada pria dan wanita karena penggunaan steroid jangka panjang yang dapat mempengaruhi kekuatan tulang. Banyak pasien dengan osteoporosis tidak memiliki gejala, tetapi masih berisiko patah tulang karena osteoporosis telah membuat tulang mereka lebih rapuh. Penurunan kadar hormon seks yang bersirkulasi, terutama estrogen yang diubah dari androgen, juga berperan dalam pengeroposan tulang yang lebih bertahap yang terlihat pada pria. Baik pada wanita maupun pria, Aclasta memperkuat tulang dan membuat risiko patah tulang lebih kecil. Aclasta juga digunakan pada pasien yang baru saja mengalami patah tulang pinggul karena trauma ringan seperti jatuh dan karena itu berisiko mengalami patah tulang.
Penyakit tulang Paget
Adalah normal untuk tulang yang sudah tua untuk diangkat dan diganti dengan tulang baru. Proses ini disebut remodeling tulang. Pada penyakit Paget, remodeling tulang terlalu cepat dan tulang baru terbentuk secara tidak teratur, yang membuatnya lebih lemah dari biasanya. Jika penyakit ini tidak diobati, tulang bisa berubah bentuk dan menjadi sakit, dan bisa patah. Aclasta bekerja untuk mengembalikan proses remodeling tulang kembali normal, memastikan pembentukan tulang normal, sehingga memulihkan kekuatan tulang.
Kontraindikasi Ketika Aclasta tidak boleh digunakan
Ikuti dengan seksama semua instruksi yang diberikan kepada Anda oleh dokter, apoteker atau perawat Anda sebelum Anda diberikan Aclasta.
Aclasta tidak boleh diberikan kepada Anda:
- jika Anda alergi terhadap asam zoledronic, bifosfonat lain atau bahan lain dari obat ini
- jika Anda memiliki hipokalsemia (yaitu jika kadar kalsium darah Anda terlalu rendah)
- jika Anda memiliki masalah ginjal yang parah
- jika Anda hamil.
- jika Anda sedang menyusui.
Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Aclasta
Bicaralah dengan dokter Anda sebelum Anda diberikan Aclasta:
- jika Anda sedang dirawat dengan obat apa pun yang mengandung asam zoledronat, yang juga merupakan zat aktif dalam Aclasta (asam zoledronat digunakan pada pasien dewasa dengan kanker tertentu untuk mencegah komplikasi tulang atau untuk mengurangi jumlah kalsium)
- jika Anda memiliki masalah ginjal, atau pernah mengalaminya
- jika Anda tidak dapat mengonsumsi suplemen kalsium setiap hari
- jika Anda memiliki sebagian atau seluruh kelenjar paratiroid di leher Anda yang diangkat melalui operasi.
- jika Anda memiliki bagian usus yang diangkat.
Efek yang tidak diinginkan yang disebut osteonekrosis rahang (kerusakan tulang rahang) telah dilaporkan dalam pengalaman pasca-pemasaran pada pasien yang diobati dengan Aclasta (asam zoledronic) untuk pengobatan "" osteoporosis. Osteonekrosis rahang. juga dapat terjadi setelah menghentikan pengobatan.
Penting untuk mencoba mencegah timbulnya osteonekrosis rahang karena ini adalah kondisi menyakitkan yang sulit diobati.Untuk mengurangi risiko mengembangkan osteonekrosis rahang, ada beberapa tindakan pencegahan yang harus Anda ambil.
Sebelum menerima perawatan dengan Aclasta, bicarakan dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda jika:
- memiliki masalah dengan mulut atau gigi Anda seperti kesehatan gigi yang buruk, penyakit gusi, atau telah merencanakan "pencabutan gigi
- tidak mendapatkan perawatan gigi secara rutin atau sudah lama tidak melakukan pemeriksaan gigi
- Anda seorang perokok (karena ini dapat meningkatkan risiko masalah gigi)
- sebelumnya telah diobati dengan bifosfonat (digunakan untuk mengobati atau mencegah gangguan tulang);
- sedang minum obat yang disebut kortikosteroid (seperti prednisolon atau deksametason)
- memiliki kanker.
Dokter Anda mungkin meminta Anda untuk menjalani pemeriksaan gigi sebelum memulai perawatan dengan Aclasta.
Selama perawatan dengan Aclasta, Anda harus menjaga kebersihan mulut yang baik (termasuk menyikat gigi secara teratur) dan melakukan pemeriksaan gigi secara rutin. Jika Anda memakai gigi palsu, Anda harus memastikannya terpasang dengan benar. Jika Anda sedang menjalani perawatan gigi atau akan menjalani operasi gigi (misalnya pencabutan gigi), harap beri tahu dokter Anda dan beri tahu dokter gigi Anda bahwa Anda sedang dirawat dengan Aclasta. Beri tahu dokter dan dokter gigi Anda segera jika Anda mengalami masalah dengan mulut atau gigi Anda seperti kendur, nyeri, bengkak atau luka atau cairan yang tidak sembuh-sembuh, karena ini mungkin merupakan tanda osteonekrosis rahang.
Tes pemantauan
Dokter Anda harus mengambil sampel darah untuk memeriksa fungsi ginjal Anda (kadar kreatinin) sebelum setiap infus Aclasta. Adalah penting bahwa Anda minum setidaknya dua gelas cairan (misalnya air) dalam beberapa jam sebelum perawatan Aclasta Anda, sesuai dengan instruksi pengasuh.
Anak-anak dan remaja
Aclasta tidak dianjurkan di bawah usia 18 tahun. Penggunaan Aclasta pada anak-anak dan remaja belum diteliti
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Aclasta
Beri tahu dokter, apoteker, atau perawat Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi, mungkin mengonsumsi obat lain.
Penting bagi dokter untuk mengetahui semua obat yang Anda konsumsi, terutama jika Anda sudah mengonsumsi obat lain yang berpotensi membahayakan ginjal (misalnya aminoglikosida) atau diuretik ('obat untuk buang air kecil') yang dapat menyebabkan dehidrasi.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Anda tidak boleh diberikan Aclasta jika Anda sedang hamil atau menyusui, berpikir Anda mungkin hamil atau berencana untuk hamil.
Mintalah saran dari dokter, apoteker, atau perawat Anda sebelum minum obat ini.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Jika Anda merasa pusing saat mengonsumsi Aclasta, jangan mengemudi atau menggunakan mesin sampai Anda merasa lebih baik.
Aclasta mengandung natrium
Produk obat ini mengandung kurang dari 1 mmol natrium (23 mg) per 100 ml botol Aclasta, sehingga pada dasarnya "bebas natrium".
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Aclasta: Posology
Ikuti dengan cermat semua instruksi yang diberikan oleh dokter atau perawat Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau perawat Anda.
Osteoporosis
Dosis biasa adalah 5 mg, diberikan oleh dokter atau perawat Anda sebagai infus tunggal ke dalam pembuluh darah Anda per tahun.Infus akan berlangsung setidaknya 15 menit.
Jika terjadi patah tulang pinggul baru-baru ini, direkomendasikan agar Aclasta diberikan dua minggu atau lebih setelah operasi patah tulang pinggul.
Penting untuk mengonsumsi suplemen kalsium dan vitamin D (misalnya tablet) sesuai dengan instruksi dokter Anda.
Untuk osteoporosis, Aclasta bekerja selama satu tahun.Dokter Anda akan memberi tahu Anda kapan harus kembali untuk dosis berikutnya.
penyakit Paget
Untuk pengobatan penyakit Paget, Aclasta hanya boleh diresepkan oleh dokter yang berpengalaman dalam pengobatan penyakit tulang Paget.
Dosis biasa adalah 5 mg, diberikan oleh dokter atau perawat Anda dalam infus awal ke dalam vena. Infus akan berlangsung setidaknya 15 menit.Aclasta dapat bekerja selama lebih dari satu tahun dan dokter Anda akan memberi tahu Anda jika Anda memerlukan perawatan lain.
Dokter Anda mungkin menyarankan Anda untuk mengonsumsi suplemen kalsium dan vitamin D (misalnya tablet) setidaknya selama sepuluh hari pertama setelah mengonsumsi Aclasta. Penting bagi Anda untuk mengikuti saran ini dengan hati-hati agar kadar kalsium darah Anda tidak terlalu rendah pada periode setelah infus. Dokter Anda akan memberi tahu Anda tentang kemungkinan gejala yang terkait dengan hipokalsemia.
Aclasta dengan makanan dan minuman
Pastikan Anda minum cukup cairan (minimal satu atau dua gelas) sebelum dan sesudah perawatan Aclasta seperti yang diarahkan oleh dokter Anda. Ini akan membantu mencegah dehidrasi. Anda dapat makan secara normal pada hari perawatan Aclasta Anda. Hal ini sangat penting pada pasien yang memakai diuretik (pil kencing) dan pada pasien lanjut usia (65 tahun atau lebih).
Jika Anda lupa dosis Aclasta
Hubungi dokter atau rumah sakit Anda sesegera mungkin untuk membuat janji baru.
Sebelum menghentikan pengobatan dengan Aclasta
Jika Anda mempertimbangkan untuk menghentikan pengobatan Aclasta, silakan datang ke pertemuan Anda berikutnya dan diskusikan hal ini dengan dokter Anda. Dokter Anda dapat memberi tahu Anda dan memutuskan berapa lama untuk melanjutkan perawatan.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter, apoteker, atau perawat Anda.
Efek Samping Apa efek samping dari Aclasta
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Efek samping yang berhubungan dengan infus pertama sangat umum (terjadi pada lebih dari 30% pasien) tetapi kurang umum setelah infus berikutnya. Sebagian besar efek samping seperti demam dan menggigil, nyeri pada otot atau persendian dan sakit kepala terjadi pada tiga hari pertama setelah mengonsumsi Aclasta. Gejala biasanya ringan sampai sedang dan hilang dalam tiga hari. Dokter Anda mungkin merekomendasikan pereda nyeri ringan seperti ibuprofen atau asetaminofen untuk mengurangi efek samping ini. Kemungkinan memiliki efek samping berkurang dengan dosis Aclasta berikutnya.
Beberapa efek samping bisa serius
Umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang)
Irama jantung yang tidak teratur (fibrilasi atrium) telah diamati pada pasien yang dirawat dengan Aclasta untuk osteoporosis pascamenopause.Saat ini tidak jelas apakah Aclasta adalah penyebab dari irama jantung yang tidak teratur ini tetapi Anda harus memberi tahu dokter Anda jika setelah pemberian Aclasta menunjukkan gejala-gejala tersebut.
Jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang)
Pembengkakan, kemerahan, nyeri dan gatal pada mata atau kepekaan mata terhadap cahaya.
Sangat jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10.000 orang)
Bicaralah dengan dokter Anda jika Anda mengalami sakit telinga, keluarnya cairan dari telinga dan/atau infeksi telinga, yang bisa jadi merupakan tanda kerusakan tulang di telinga Anda. Tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia) Nyeri pada mulut dan/atau rahang, bengkak atau luka pada mulut atau rahang yang tidak kunjung sembuh, keluarnya cairan, mati rasa atau rasa berat pada rahang atau goyangnya gigi ; ini bisa menjadi tanda degenerasi tulang rahang yang parah (osteonekrosis). Beri tahu dokter dan dokter gigi Anda segera jika Anda mengalami gejala seperti itu saat dirawat dengan Aclasta atau setelah menghentikan perawatan.
Gangguan ginjal (misalnya penurunan jumlah urin) dapat terjadi. Dokter Anda perlu mengambil darah untuk memeriksa fungsi ginjal Anda sebelum setiap infus Aclasta. Penting bahwa Anda minum setidaknya satu atau dua gelas cairan (misalnya air) dalam beberapa jam sebelum perawatan Aclasta Anda, seperti yang diarahkan oleh penyedia layanan kesehatan Anda.
Jika Anda mendapatkan salah satu dari efek samping ini, segera beri tahu dokter Anda.
Aclasta dapat menyebabkan efek samping lain juga
Sangat umum (dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang)
Demam
Umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang)
Sakit kepala, pusing, malaise, muntah, diare, nyeri tubuh, nyeri tulang dan/atau sendi, nyeri pada punggung, lengan atau kaki, gejala seperti flu (misalnya kelelahan, menggigil, nyeri sendi dan otot), menggigil, merasa lelah dan kurang minat, lemah, nyeri, merasa tidak enak badan, bengkak dan/atau nyeri pada tempat pemasangan infus.
Pada pasien dengan penyakit Paget, gejala kalsium darah rendah, seperti kejang otot, atau mati rasa, atau kesemutan terutama di daerah sekitar mulut telah dilaporkan.
Jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang)
Influenza, infeksi saluran pernapasan atas, penurunan jumlah sel darah merah, kehilangan nafsu makan, insomnia, kantuk yang mungkin termasuk penurunan kewaspadaan dan kesadaran, kesemutan atau mati rasa, kelelahan ekstrim, tremor, kehilangan kesadaran sementara, infeksi mata atau iritasi atau peradangan dengan rasa sakit dan kemerahan, merasa pusing, tekanan darah meningkat, muka memerah, batuk, sesak napas, sakit perut, sakit perut, sembelit, mulut kering, mulas, ruam, keringat berlebihan, gatal-gatal, kulit kemerahan, sakit leher, otot, tulang dan/atau kekakuan sendi, pembengkakan sendi, kejang otot, nyeri bahu, nyeri otot dada dan dada, peradangan sendi, kelemahan otot, hasil tes ginjal yang tidak normal, sering ingin buang air kecil yang tidak normal, pembengkakan pada tangan, pergelangan kaki atau kaki, haus, sakit gigi, tinggi jatah rasa.
Langka (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1000 orang)
Jarang, terutama pada pasien yang menjalani pengobatan jangka panjang untuk osteoporosis, patah tulang paha yang tidak biasa dapat terjadi. Hubungi dokter Anda jika Anda mengalami rasa sakit, kelemahan atau ketidaknyamanan di paha, pinggul atau selangkangan karena mungkin merupakan " indikasi awal dari kemungkinan fraktur femur.
Tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia)
reaksi alergi yang parah termasuk pusing dan kesulitan bernafas, pembengkakan terutama pada wajah dan tenggorokan, penurunan tekanan darah, dehidrasi sekunder akibat gejala pasca infus seperti demam, muntah dan diare.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter, apoteker atau perawat Anda. Ini termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. efek samping yang dapat Anda bantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Dokter, apoteker, atau perawat Anda disarankan tentang cara menyimpan Aclasta dengan benar.
- Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
- Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kadaluwarsa yang tertera pada karton dan botol setelah EXP.
- Botol yang belum dibuka tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
- Setelah membuka botol, produk harus segera digunakan untuk menghindari kontaminasi mikroba. Jika tidak segera digunakan, waktu dan kondisi penyimpanan yang digunakan sebelum digunakan adalah tanggung jawab pengguna dan biasanya tidak lebih dari 24 jam pada 2 ° C - 8 ° C. Tunggu larutan yang diambil dari lemari es mencapai suhu kamar sebelum digunakan.
Informasi lainnya
Apa isi Aclasta
Zat aktifnya adalah asam zoledronat. Setiap botol 100 ml larutan mengandung 5 mg asam zoledronat (sebagai monohidrat). Satu ml larutan mengandung 0,05 mg asam zoledronat (sebagai monohidrat).
Bahan lainnya adalah manitol, natrium sitrat dan air untuk suntikan.
Seperti apa Aclasta dan isi paketnya
Aclasta adalah larutan bening dan tidak berwarna. Muncul dalam botol plastik 100 ml sebagai larutan infus siap pakai, tersedia dalam karton berisi satu botol untuk satu kemasan atau dalam karton multi-dosis yang terdiri dari lima kemasan, masing-masing satu botol. Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
ACLASTA 5 MG SOLUSI UNTUK INFUSI
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap botol dengan 100 ml larutan mengandung 5 mg asam zoledronat (sebagai monohidrat).
Setiap ml larutan mengandung 0,05 mg asam zoledronat (sebagai monohidrat).
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Solusi untuk infus
Larutan jernih dan tidak berwarna.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Pengobatan osteoporosis
• pada wanita pascamenopause
• pada pria dewasa
pada peningkatan risiko patah tulang, termasuk yang baru-baru ini mengalami patah tulang pinggul trauma ringan.
Pengobatan osteoporosis terkait dengan terapi glukokortikoid sistemik jangka panjang
• pada wanita pascamenopause
• pada pria dewasa
pada peningkatan risiko patah tulang.
Pengobatan penyakit Paget tulang pada orang dewasa.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Dosis
Pasien harus cukup terhidrasi sebelum pemberian Aclasta. Ini sangat penting untuk orang tua (≥65 tahun) dan untuk pasien yang menjalani terapi diuretik.
Disarankan untuk menggabungkan pemberian Aclasta dengan suplemen kalsium dan vitamin D yang memadai.
Osteoporosis
Untuk pengobatan osteoporosis pascamenopause, osteoporosis pada manusia dan untuk pengobatan osteoporosis yang berhubungan dengan terapi glukokortikoid sistemik jangka panjang, dosis yang dianjurkan adalah infus intravena tunggal Aclasta 5 mg diberikan sekali sehari.Durasi optimal pengobatan bifosfonat untuk osteoporosis telah belum ditetapkan. Kebutuhan untuk perawatan lanjutan harus dinilai ulang pada setiap pasien secara berkala berdasarkan potensi manfaat dan risiko Aclasta, terutama setelah 5 tahun atau lebih penggunaan.Pada pasien dengan fraktur pinggul trauma ringan baru-baru ini, dianjurkan pemberian melalui infus. Aclasta setidaknya dua minggu setelah penyembuhan patah tulang pinggul (lihat bagian 5.1) Pada pasien dengan trauma ringan baru-baru ini patah tulang pinggul, dosis pemuatan 50.000 sampai 125.000 IU dianjurkan vitamin D, diberikan secara oral atau intramuskular, sebelum infus pertama Aclasta.
penyakit Paget
Untuk pengobatan penyakit Paget, Aclasta hanya boleh diresepkan oleh dokter yang berpengalaman dalam pengobatan penyakit tulang Paget. Dosis yang dianjurkan adalah infus intravena tunggal Aclasta 5 mg. Pasien dengan penyakit Paget sangat disarankan untuk memastikan suplemen kalsium yang memadai sesuai dengan setidaknya 500 mg kalsium elemental dua kali sehari selama setidaknya 10 hari setelah pemberian Aclasta (lihat bagian 4.4).
Pengobatan ulang penyakit Paget: Pada penyakit Paget, periode remisi yang berkepanjangan diamati pada pasien yang merespon setelah pengobatan awal dengan Aclasta. Perawatan ulang pada pasien yang kambuh terdiri dari "infus intravena tambahan Aclasta 5 mg setelah selang waktu satu tahun atau lebih dari pengobatan awal. Data terbatas tersedia pada pengobatan ulang penyakit Paget (lihat bagian 5.1).
populasi khusus
Pasien dengan gangguan ginjal
Aclasta dikontraindikasikan pada pasien dengan klirens kreatinin
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan pada pasien dengan bersihan kreatinin 35 ml / menit.
Pasien dengan gangguan hati
Tidak diperlukan penyesuaian dosis (lihat bagian 5.2).
Lansia (≥65 tahun)
Karena bioavailabilitas, distribusi dan eliminasi serupa pada subjek yang lebih tua dan lebih muda, tidak diperlukan penyesuaian dosis.
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran Aclasta pada anak-anak dan remaja di bawah 18 tahun belum ditetapkan.Tidak ada data yang tersedia.
Cara pemberian
Penggunaan intravena.
Aclasta diberikan melalui jalur infus dengan membran ventilasi dan diberikan perlahan dengan laju infus konstan. Waktu infus tidak boleh kurang dari 15 menit. Untuk informasi tentang bagaimana Aclasta dimasukkan, lihat bagian 6.6.
Pasien yang diobati dengan Aclasta harus diberikan selebaran paket dan kartu pengingat pasien.
04.3 Kontraindikasi
- Hipersensitif terhadap zat aktif, terhadap bifosfonat apa pun atau terhadap salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.
- Pasien dengan hipokalsemia (lihat bagian 4.4).
- Gangguan ginjal berat dengan klirens kreatinin
- Kehamilan dan menyusui (lihat bagian 4.6).
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Fungsi ginjal
Penggunaan Aclasta pada pasien dengan gangguan ginjal berat (insufisiensi ginjal bersihan kreatinin pada populasi ini.
Gangguan ginjal telah diamati setelah pemberian Aclasta (lihat bagian 4.8) terutama pada pasien dengan disfungsi ginjal yang sudah ada sebelumnya atau dengan faktor risiko lain termasuk usia lanjut, penggunaan produk obat nefrotoksik secara bersamaan, terapi diuretik bersamaan (lihat bagian 4.5)., atau dehidrasi setelah pemberian Aclasta. Gangguan ginjal telah diamati pada pasien setelah pemberian tunggal. Gagal ginjal yang melibatkan kebutuhan dialisis atau dengan hasil yang fatal jarang terjadi pada pasien dengan gangguan ginjal yang mendasarinya atau dengan salah satu faktor risiko yang dijelaskan di atas. Untuk meminimalkan risiko efek samping ginjal, tindakan pencegahan berikut harus dipertimbangkan:
• Sebelum setiap infus Aclasta, klirens kreatinin dari berat badan harus dihitung menggunakan rumus Cockcroft-Gault.
• Peningkatan sementara kreatinin serum mungkin lebih nyata pada pasien dengan gangguan ginjal yang mendasarinya.
• Pemantauan kreatinin serum secara berkala harus dipertimbangkan pada pasien yang berisiko.
• Aclasta harus digunakan dengan hati-hati bila diberikan bersamaan dengan produk obat lain yang dapat mempengaruhi fungsi ginjal (lihat bagian 4.5).
• Pasien, terutama pasien usia lanjut dan mereka yang menggunakan diuretik, harus cukup terhidrasi sebelum pemberian Aclasta.
• Infus tunggal Aclasta tidak boleh melebihi 5 mg dan durasi infus minimal 15 menit (lihat bagian 4.2).
Hipokalsemia
Hipokalsemia yang sudah ada sebelumnya harus diobati dengan pemberian kalsium dan vitamin D yang memadai sebelum memulai terapi dengan Aclasta (lihat bagian 4.3). Perubahan lain dalam metabolisme mineral juga harus ditangani secara memadai, (misalnya penurunan cadangan paratiroid, malabsorpsi kalsium usus). Untuk pasien ini, dokter harus mengevaluasi kemungkinan pemantauan klinis.
Pergantian tulang yang tinggi adalah ciri penyakit tulang Paget. Karena timbulnya efek asam zoledronat yang cepat pada pergantian tulang, hipokalsemia sementara, kadang-kadang simtomatik dapat berkembang, mencapai tingkat maksimum biasanya dalam 10 hari setelah infus Aclasta (lihat bagian 4.8).
Disarankan untuk menggabungkan pemberian Aclasta dengan suplemen kalsium dan vitamin D yang memadai. Selain itu, pasien yang menderita penyakit Paget sangat disarankan untuk memastikan suplemen kalsium yang memadai sesuai dengan setidaknya 500 mg kalsium dua kali sehari setidaknya dalam 10 hari setelah pemberian Aclasta (lihat bagian 4.2). Pasien harus diberitahu tentang kemungkinan gejala yang disebabkan oleh hipokalsemia dan harus dipantau dengan tepat dari sudut pandang klinis selama periode risiko.Pada pasien dengan penyakit Paget dianjurkan bahwa kalsium serum diukur sebelum infus Aclasta. Nyeri tulang, sendi dan/atau otot yang parah dan terkadang melumpuhkan jarang dilaporkan pada pasien yang menerima bifosfonat, termasuk asam zoledronat (lihat bagian 4.8).
Osteonekrosis mandibula / maksila
Osteonekrosis rahang telah dilaporkan dalam pengalaman pasca-pemasaran pada pasien yang diobati dengan Aclasta (asam zoledronic) untuk osteoporosis (lihat bagian 4.8). Inisiasi pengobatan atau pengobatan baru harus ditunda pada pasien dengan lesi terbuka yang tidak sembuh pada jaringan lunak rongga mulut.Sebelum memulai pengobatan dengan Aclasta pada pasien dengan faktor risiko yang menyertai, pemeriksaan gigi dianjurkan dengan pemeriksaan gigi yang sesuai. prosedur pencegahan gigi dan penilaian risiko manfaat individu Ketika mengevaluasi risiko pasien mengembangkan osteonekrosis rahang, hal-hal berikut harus dipertimbangkan:
- Potensi untuk menghambat resorpsi tulang obat (risiko lebih tinggi untuk molekul yang sangat kuat), rute pemberian (risiko lebih tinggi untuk pemberian parenteral) dan dosis kumulatif.
- Kanker, penyakit penyerta (misalnya: anemia, koagulopati, infeksi), merokok.
- Terapi bersamaan: kortikosteroid, kemoterapi, inhibitor angiogenesis, radioterapi kepala dan leher.
- Kebersihan mulut yang buruk, penyakit periodontal, gigi palsu yang tidak terfiksasi dengan baik, riwayat penyakit gigi, prosedur gigi invasif, misalnya: pencabutan gigi.
Semua pasien harus didorong untuk menjaga kebersihan mulut yang baik, menjalani pemeriksaan gigi rutin, dan segera melaporkan setiap gejala mulut seperti gigi goyang, nyeri, pembengkakan atau luka yang tidak sembuh-sembuh, atau keluarnya cairan selama pengobatan dengan asam zoledronat. Selama perawatan, prosedur gigi invasif harus dilakukan dengan hati-hati dan dihindari di dekat perawatan asam zoledronat.
Program manajemen untuk pasien yang mengalami osteonekrosis rahang harus dibuat dengan kerjasama yang erat antara dokter yang merawat dan dokter gigi atau ahli bedah mulut yang kompeten dalam osteonekrosis rahang. Penghentian sementara pengobatan asam zoledronat harus dipertimbangkan sampai kondisi teratasi dan faktor risiko yang menyertainya dikurangi jika memungkinkan.
Osteonekrosis saluran pendengaran eksternal
Osteonekrosis saluran pendengaran eksternal telah dilaporkan dalam hubungannya dengan penggunaan bifosfonat, terutama dalam kaitannya dengan terapi jangka panjang. Faktor risiko yang mungkin untuk osteonekrosis saluran pendengaran eksternal termasuk penggunaan steroid dan kemoterapi dan / atau faktor risiko lokal seperti sebagai infeksi atau trauma Osteonekrosis saluran pendengaran eksternal harus dipertimbangkan pada pasien yang diobati dengan bifosfonat yang datang dengan gejala telinga, termasuk infeksi telinga kronis.
Fraktur femur atipikal
Fraktur subtrochanteric dan shaft femur atipikal telah dilaporkan, terutama pada pasien yang menjalani terapi bifosfonat jangka panjang untuk osteoporosis. Fraktur transversal atau oblique pendek ini dapat terjadi di mana saja di femur dari tepat di bawah trokanter minor hingga di atas garis supracondylar. Fraktur ini terjadi secara spontan atau setelah trauma minimal dan beberapa pasien mengalami nyeri paha atau selangkangan, sering dikaitkan dengan bukti pencitraan fraktur stres, berminggu-minggu atau berbulan-bulan sebelum fraktur pinggul terjadi. Fraktur sering bilateral; oleh karena itu pada pasien yang diobati dengan bifosfonat yang mengalami fraktur batang femur, femur kontralateral harus diperiksa. Penyembuhan terbatas dari fraktur ini juga telah dilaporkan.Pada pasien dengan dugaan fraktur femur atipikal, penghentian terapi bifosfonat harus dipertimbangkan sambil menunggu penilaian pasien berdasarkan manfaat-risiko individu.
Selama pengobatan dengan bifosfonat, pasien harus disarankan untuk melaporkan nyeri di paha, pinggul atau selangkangan dan setiap pasien yang menunjukkan gejala tersebut harus dievaluasi untuk adanya fraktur femur yang tidak lengkap.
Umum
Insiden gejala pasca infus yang terjadi dalam tiga hari pertama setelah pemberian Aclasta dapat dikurangi dengan pemberian parasetamol atau ibuprofen segera setelah pemberian Aclasta.
Tersedia produk lain yang mengandung asam zoledronat sebagai zat aktif untuk indikasi onkologi.Pasien yang diobati dengan Aclasta tidak boleh diobati secara bersamaan dengan produk ini atau bifosfonat lainnya, karena efek gabungan dari zat ini tidak diketahui. Produk obat ini mengandung kurang dari 1 mmol natrium (23 mg) per 100 ml botol Aclasta, sehingga pada dasarnya "bebas natrium".
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Tidak ada studi interaksi dengan produk obat lain yang telah dilakukan. Asam zoledronic tidak dimetabolisme secara sistemik dan tidak mempengaruhi in vitro aktivitas enzim sitokrom P450 manusia (lihat bagian 5.2) Asam zoledronat tidak berikatan secara ekstensif dengan protein plasma (sekitar 43-55% obat terikat) dan oleh karena itu interaksi yang dihasilkan dari perpindahan produk obat dengan ikatan protein tinggi.
Asam zoledronat dieliminasi melalui ekskresi ginjal.Berhati-hatilah jika asam zoledronat diberikan dalam kombinasi dengan produk obat yang mungkin memiliki dampak signifikan pada fungsi ginjal (misalnya aminoglikosida atau diuretik yang dapat menyebabkan dehidrasi) (lihat bagian 4.4).
Pada pasien dengan gangguan ginjal, paparan sistemik terhadap produk obat yang diberikan secara bersamaan dan diekskresikan terutama melalui ginjal dapat ditingkatkan.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Wanita yang berpotensi melahirkan anak
Aclasta tidak dianjurkan pada wanita usia subur.
Kehamilan
Aclasta dikontraindikasikan selama kehamilan (lihat bagian 4.3). Belum ada data yang memadai dari penggunaan asam zoledronat pada ibu hamil. Penelitian pada hewan dengan asam zoledronat telah menunjukkan toksisitas reproduksi termasuk malformasi (lihat bagian 5.3). Potensi risiko bagi manusia tidak diketahui.
Waktunya memberi makan
Aclasta dikontraindikasikan selama menyusui (lihat bagian 4.3) Tidak diketahui apakah asam zoledronat diekskresikan dalam ASI.
Kesuburan
Asam zoledronat dievaluasi pada tikus untuk potensi efek samping pada kesuburan orang tua dan generasi F1. Hal ini menghasilkan efek farmakologis yang menonjol yang dianggap terkait dengan penghambatan mobilisasi kalsium tulang oleh senyawa tersebut, yang mengakibatkan hipokalsemia selama peripartum, efek kelas bifosfonat , distosia dan penghentian awal penelitian. Oleh karena itu, hasil ini tidak memungkinkan untuk menentukan efek definitif Aclasta pada kesuburan pada manusia.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Reaksi yang merugikan, seperti pusing, dapat mempengaruhi kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Persentase keseluruhan pasien yang mengalami reaksi merugikan masing-masing adalah 44,7%, 16,7% dan 10,2% setelah infus pertama, kedua dan ketiga. Insiden reaksi merugikan individu setelah infus pertama adalah: demam (17,1%), mialgia (7,8%), penyakit seperti flu (6,7%), artralgia (4,8%) dan sakit kepala (5,1%) Insiden reaksi ini menurun nyata dengan dosis tahunan berturut-turut dari Aclasta. Sebagian besar reaksi ini terjadi dalam tiga hari pertama setelah pemberian Aclasta. Sebagian besar reaksi ini ringan sampai sedang dan sembuh dalam waktu tiga hari setelah kejadian.Dalam penelitian yang lebih kecil di mana profilaksis reaksi merugikan dilakukan seperti yang dijelaskan di bawah, persentase pasien yang mengalami reaksi merugikan lebih rendah (19,5%, 10,4 %, 10,7% setelah infus pertama, kedua dan ketiga, masing-masing).
Tabel reaksi merugikan
Reaksi merugikan pada Tabel 1 didaftar berdasarkan kelas organ sistem MedDRA dan kategori frekuensi. Kategori frekuensi didefinisikan menggunakan konvensi berikut: sangat umum (≥1 / 10); umum (≥1 / 100,
Tabel 1
# Diamati pada pasien yang memakai glukokortikoid bersamaan.
* Umum hanya pada penyakit Paget.
** Berdasarkan laporan pasca pemasaran. Frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia.
Diidentifikasi selama pengalaman pasca-pemasaran.
Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih
Fibrilasi atrium
Dalam HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (lihat bagian 5.1), insiden keseluruhan fibrilasi atrium adalah 2,5% (96 dari 3.862) dan 1,9% (75 dari 3.852) pada pasien yang diobati, masing-masing dengan Aclasta dan plasebo Tingkat efek samping yang serius dari fibrilasi atrium meningkat pada pasien yang memakai Aclasta (1,3%) (51 dari 3.862) dibandingkan dengan pasien yang menerima plasebo (0,6%) (22 dari 3.852).Mekanisme di balik peningkatan kejadian fibrilasi atrium adalah tidak dikenal. Dalam studi osteoporosis (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) insiden gabungan fibrilasi atrium sebanding antara Aclasta (2,6%) dan plasebo (2,1%). Untuk efek samping yang serius dari fibrilasi atrium, insiden gabungan adalah 1,3% untuk Aclasta dan 0,8% untuk plasebo.
Efek Kelas:
Gangguan ginjal
Asam zoledronat telah dikaitkan dengan gangguan ginjal yang dibuktikan dengan penurunan fungsi ginjal (yaitu peningkatan kreatinin serum) dan dalam kasus yang jarang terjadi dengan gagal ginjal akut.Setelah pemberian asam zoledronat, terutama pada pasien dengan disfungsi ginjal yang sudah ada sebelumnya atau dengan faktor risiko tambahan ( misalnya usia lanjut, pasien kanker yang menjalani kemoterapi, penggunaan bersama produk obat nefrotoksik, terapi diuretik bersamaan, dehidrasi berat) diamati gangguan ginjal Pada sebagian besar kasus pasien ini diobati dengan dosis 4 mg setiap 3-4 minggu, tetapi perubahan itu juga terdeteksi setelah pemberian tunggal.
Dalam uji klinis pada osteoporosis, perubahan bersihan kreatinin (diukur setiap tahun sebelum pemberian dosis) dan kejadian insufisiensi dan gangguan ginjal sebanding baik pada kelompok perlakuan Aclasta dan plasebo selama tiga tahun. Ada peningkatan sementara kreatinin serum yang diamati dalam 10 hari pertama pada 1,8% pasien yang diobati dengan Aclasta dibandingkan dengan 0,8% pasien yang diobati dengan plasebo.
Hipokalsemia
Dalam uji klinis osteoporosis, sekitar 0,2% pasien menunjukkan penurunan kadar kalsium serum (kurang dari 1,87 mmol / l) setelah pemberian Aclasta. Tidak ada kasus hipokalsemia simtomatik yang diamati. .
Dalam studi penyakit Paget, hipokalsemia simtomatik diamati pada sekitar 1% pasien, dengan penurunan pada semua kasus.
Berdasarkan nilai laboratorium, kadar kalsium transien asimtomatik di bawah kisaran referensi normal (kurang dari 2,10 mmol/L) terjadi pada 2,3% pasien yang diobati dengan Aclasta dalam uji klinis besar dibandingkan 21% pasien yang diobati dengan Aclasta dalam studi penyakit Paget. frekuensi hipokalsemia jauh lebih rendah setelah infus berikutnya.
Suplementasi vitamin D dan kalsium yang memadai diberikan kepada semua pasien yang terdaftar dalam studi osteoporosis pascamenopause, studi pencegahan patah tulang klinis setelah patah tulang pinggul dan penelitian penyakit Paget (lihat juga bagian 4.2) Dalam penelitian pencegahan patah tulang klinis setelah patah tulang pinggul baru-baru ini, kadar vitamin D tidak diukur secara rutin tetapi sebagian besar pasien menerima dosis awal vitamin D sebelum pemberian Aclasta (lihat paragraf 4.2).
Reaksi lokal
Dalam sebuah studi klinis besar, reaksi lokal di tempat infus (0,7%) seperti kemerahan, pembengkakan dan / atau nyeri dilaporkan setelah pemberian asam zoledronat.
Osteonekrosis mandibula / maksila
Kasus osteonekrosis (pada rahang) telah dilaporkan terutama pada pasien kanker yang diobati dengan produk yang menghambat resorpsi tulang, termasuk asam zoledronat (lihat bagian 4.4).Dalam sebuah studi klinis besar pada 7.736 pasien, Osteonekrosis rahang telah dilaporkan di satu pasien diobati dengan Aclasta dan satu diobati dengan plasebo Kasus osteonekrosis rahang telah dilaporkan dalam pengalaman pasca-pemasaran Aclasta.
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat/risiko produk obat.Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional.
04.9 Overdosis
Pengalaman klinis dengan overdosis akut terbatas Pasien yang telah diobati dengan dosis yang lebih tinggi dari yang direkomendasikan harus dipantau dengan hati-hati kalsium oral dan / atau suplemen kalsium glukonat intravena.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: Obat untuk pengobatan penyakit tulang, bifosfonat, kode ATC: M05BA08
Mekanisme aksi
Asam zoledronat termasuk dalam kelas bifosfonat yang mengandung nitrogen dan bekerja terutama pada jaringan tulang.Ini adalah penghambat proses resorpsi tulang yang dimediasi oleh osteoklas.
Efek farmakodinamik
Kerja selektif bifosfonat pada tulang adalah karena afinitasnya yang tinggi terhadap tulang yang termineralisasi.Target molekul utama asam zoledronat adalah enzim farnesil pirofosfat sintetase dalam osteoklas. Durasi kerja asam zoledronat yang lama disebabkan oleh afinitas pengikatannya yang tinggi untuk situs aktif farnesyl pyrophosphate (FPP) sintetase dan afinitasnya yang kuat terhadap tulang yang termineralisasi.
Pengobatan Aclasta dengan cepat mengurangi tingkat pergantian tulang dari tingkat pascamenopause yang tinggi dengan titik nadir penanda resorpsi yang diamati pada hari ke 7 dan penanda pembentukan pada minggu ke 12. Selanjutnya, penanda tulang menjadi stabil pada kisaran pramenopause. Tidak ada pengurangan progresif dalam penanda pergantian tulang dengan dosis tahunan berulang.
Kemanjuran klinis dalam pengobatan osteoporosis pascamenopause (PFT)
Kemanjuran dan keamanan Aclasta 5 mg sekali setahun selama 3 tahun berturut-turut telah dibuktikan pada wanita pascamenopause (7.736 wanita berusia 65-89 tahun) dengan: Bone Mineral Density (BMD) T-score leher femur -1,5 dan setidaknya dua pra - ada patah tulang belakang ringan atau sedang; atau Skor T BMD leher femur -2,5 dengan atau tanpa bukti adanya fraktur vertebra sebelumnya. 85% pasien menjalani pengobatan bifosfonat pertama. Wanita yang dievaluasi untuk kejadian patah tulang belakang tidak menerima terapi osteoporosis bersamaan, yang diberikan kepada wanita yang dievaluasi untuk patah tulang pinggul dan semua patah tulang. Terapi bersamaan untuk osteoporosis termasuk: kalsitonin, raloxifene, tamoxifen, terapi penggantian hormon, tibolone; tetapi tidak termasuk bifosfonat lainnya. Semua wanita menerima 1.000 hingga 1.500 mg kalsium elemental dan 400 hingga 1.200 suplemen IU setiap hari. vitamin D.
Efek pada patah tulang belakang morfometrik
Aclasta secara signifikan mengurangi kejadian satu atau lebih patah tulang belakang baru selama tiga tahun dan sedini survei tahun pertama (lihat Tabel 2).
Tabel 2 Ringkasan khasiat pada patah tulang belakang pada 12, 24 dan 36 bulan
Pasien berusia 75 tahun atau lebih yang diobati dengan Aclasta menunjukkan 60% pengurangan risiko patah tulang belakang dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo (hal.
Efek pada patah tulang pinggul
Aclasta menunjukkan efek yang konsisten selama 3 tahun menghasilkan penurunan 41% dalam risiko patah tulang pinggul (95% CI, 17% menjadi 58%).Laju episode patah tulang pinggul adalah 1,44% pada kelompok Aclasta, dibandingkan dengan 2,49% pada kelompok Aclasta. kelompok plasebo. Pengurangan risiko adalah 51% pada pasien dengan pengobatan bifosfonat pertama dan 42% pada pasien yang diberikan terapi osteoporosis secara bersamaan.
Efek pada semua fraktur klinis
Semua fraktur klinis diperiksa berdasarkan bukti radiografi dan/atau klinis. Rangkuman hasil disajikan pada Tabel 3.
Tabel 3 Perbandingan perawatan dalam kejadian variabel fraktur klinis utama selama 3 tahun
Efek pada kepadatan mineral tulang (BMD)
Aclasta secara signifikan meningkatkan tulang belakang lumbar, pinggul dan radius distal BMD relatif terhadap pengobatan plasebo di semua titik waktu (6, 12, 24 dan 36 bulan). Pengobatan dengan Aclasta menunjukkan peningkatan BMD tulang belakang lumbal 6,7%, pinggul total 6,0%, leher femur 5,1% dan radius distal 3,2% dibandingkan dengan plasebo dalam 3 tahun pengobatan.
Histologi tulang
Pada 152 pasien pascamenopause dengan osteoporosis yang diobati dengan Aclasta (N = 82) dan plasebo (N = 70), biopsi tulang diperoleh dari krista iliaka 1 tahun setelah dosis tahunan ketiga. Analisis histomorfometrik menunjukkan penurunan 63% pada bone turnover, Osteomalacia, cystic fibrosis dan pembentukan tulang anyaman tulang. Dengan pengecualian satu kasus, penanda tetrasiklin ditemukan di semua 82 biopsi yang dilakukan pada pasien yang diobati dengan Aclasta. Microcomputerized tomography (µCT) menunjukkan peningkatan volume tulang trabekular dan pemeliharaan arsitektur tulang trabekular. diobati dengan Aclasta dibandingkan dengan kelompok plasebo.
Penanda pergantian tulang
Evaluasi bone-specific alkaline phosphatase (BALP), serum N-terminal collagen type I propeptide (P1NP), dan serum beta-C telopeptida (b-CTx) pada subkelompok 517 hingga 1.246 pasien secara berkala selama penelitian. Pengobatan dengan dosis tahunan 5 mg Aclasta secara signifikan mengurangi BALP sebesar 30% dari baseline pada 12 bulan, yang dipertahankan pada 28% di bawah baseline pada 36 bulan. P1NP menurun secara signifikan 61% di bawah level baseline 12 bulan dan tetap 52% di bawah level baseline 36 bulan. B-CTx berkurang secara signifikan sebesar 61% dari baseline pada 12 bulan dan tetap 55% di bawah level baseline pada 36 bulan. Sepanjang periode waktu yang diamati, penanda pergantian tulang tetap dalam kisaran pra-menopause pada akhir setiap tahun.Pengulangan dosis tidak menghasilkan pengurangan lebih lanjut pada penanda pergantian tulang.
Efek pada ketinggian
Dalam studi osteoporosis tiga tahun, tinggi berdiri diukur setiap tahun dengan bantuan stadiometer. Kelompok yang diobati dengan Aclasta menunjukkan pengurangan tinggi badan kurang lebih 2,5 mm dibandingkan kelompok plasebo (95% CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p = 0,0001].
Hari-hari cacat
Dibandingkan dengan plasebo, Aclasta secara signifikan mengurangi rata-rata hari pengurangan aktivitas dan hari istirahat di tempat tidur karena nyeri punggung bawah masing-masing sebesar 17,9 hari dan 11,3 hari, sementara juga mengurangi rata-rata hari pengurangan aktivitas dan hari istirahat di tempat tidur karena patah tulang. 2,9 hari dan 0,5 hari, masing-masing, dibandingkan dengan plasebo (p = 0,01).
Kemanjuran klinis dalam pengobatan osteoporosis pada pasien dengan peningkatan risiko patah tulang setelah patah tulang pinggul baru-baru ini (RFT)
Insiden fraktur klinis, vertebral, non-vertebral dan fraktur pinggul termasuk dievaluasi pada 2.127 pria dan wanita berusia 50-95 tahun (usia rata-rata 74,5 tahun) dengan fraktur pinggul baru-baru ini (dalam 90 hari) karena trauma ringan yang telah dialami. diikuti dengan pengobatan studi (Aclasta) selama rata-rata 2 tahun Pada sekitar 42% pasien skor T leher femur kurang dari -2,5 dan pada sekitar 45% pasien memiliki skor T leher femur lebih besar dari -2,5. Aclasta diberikan setiap tahun sampai fraktur klinis dikonfirmasi pada setidaknya 211 pasien dari populasi penelitian. Kadar vitamin D tidak diukur secara rutin tetapi dosis pemuatan vitamin D (50.000 hingga 125.000 IU secara oral atau intramuskular) diberikan kepada sebagian besar pasien 2 minggu sebelum infus.Semua peserta telah mengonsumsi 1.000 hingga 1.500 mg kalsium elemental ditambah 800 hingga 1.200 IU suplemen vitamin D setiap hari. 95% pasien menerima infus dua minggu atau lebih setelah perbaikan patah tulang pinggul dan waktu rata-rata untuk infus adalah sekitar enam minggu setelah perbaikan patah tulang pinggul. Variabel kemanjuran utama adalah kejadian patah tulang klinis di seluruh belajar.
Efek pada semua fraktur klinis
Tingkat kejadian variabel fraktur klinis utama disajikan pada Tabel 4.
Tabel 4 Perbandingan antara perawatan dalam kejadian variabel fraktur klinis utama
Penelitian ini tidak dirancang untuk mengukur perbedaan yang signifikan pada patah tulang pinggul tetapi tren diamati dalam mendukung pengurangan patah tulang pinggul baru. Pada kelompok perlakuan Aclasta, semua penyebab kematian adalah 10% (101 pasien) dibandingkan dengan 13% (141 pasien) pada kelompok plasebo. Hal ini sesuai dengan penurunan risiko semua penyebab kematian sebesar 28% (p = 0,01).
Insiden penyembuhan patah tulang pinggul yang tertunda sebanding antara Aclasta (34 [3,2%]) dan plasebo (29 [2,7%]).
Efek pada kepadatan mineral tulang (BMD)
Dalam studi HORIZON-RFT, pengobatan Aclasta secara signifikan meningkatkan BMD total pinggul dan leher femur relatif terhadap pengobatan plasebo di semua titik waktu. Pengobatan Aclasta menunjukkan peningkatan 5,4%.total BMD pinggul dan 4,3% leher femur selama 24 bulan pengobatan dibandingkan dengan plasebo .
Kemanjuran klinis pada manusia
Dalam studi HORIZON-RFT, 508 pria diacak dan 185 pasien dievaluasi untuk BMD pada bulan ke 24. Peningkatan signifikan serupa sebesar 3,6% pada total BMD pinggul yang sebanding diamati pada bulan ke 24 pada pasien yang diobati dengan Aclasta. dalam studi HORIZON-PFT. Studi ini tidak berukuran untuk menunjukkan pengurangan fraktur klinis pada manusia; insiden fraktur klinis adalah 7,5% pada pria yang diobati dengan Aclasta dibandingkan dengan 8,7% pada plasebo. BMD pada bulan ke 24 relatif terhadap baseline tidak lebih rendah setelah infus "tahunan" Aclasta dibandingkan dengan alendronate yang diberikan setiap minggu.
Kemanjuran klinis pada osteoporosis yang diinduksi oleh terapi glukokortikoid sistemik jangka panjang Kemanjuran dan keamanan Aclasta dalam pengobatan dan pencegahan osteoporosis yang diinduksi oleh terapi glukokortikoid sistemik jangka panjang dievaluasi secara acak, studi multisenter di double-blind, bertingkat, dengan aktif kontrol pada 833 pria dan wanita berusia 18-85 tahun (usia rata-rata untuk pria 56,4 tahun; untuk wanita 53,5 tahun) yang diobati dengan prednison oral >7,5 mg/hari (atau setara) Pasien dikelompokkan berdasarkan durasi pengobatan glukokortikoid sebelum pengacakan (≤3 bulan versus> 3 bulan). Durasi penelitian adalah satu tahun. Pasien diacak untuk Aclasta 5 mg infus tunggal atau risedronate oral 5 mg setiap hari selama satu tahun. Semua telah menerima 1.000 mg kalsium elemental setiap hari ditambah suplemen 400 sampai 1.000 IU vitamin D. cia didemonstrasikan dengan desain non-inferioritas untuk risedronate dengan secara berurutan menunjukkan persentase perubahan BMD tulang belakang pada bulan ke 12 dari baseline dalam subpopulasi pengobatan dan pencegahan, masing-masing. Sebagian besar pasien melanjutkan penggunaan glukokortikoid selama satu tahun penelitian.
Efek pada kepadatan mineral tulang (BMD)
Peningkatan BMD di tulang belakang dan leher femur pada bulan ke-12 secara signifikan lebih besar pada kelompok perlakuan Aclasta dibandingkan dengan risedronate (hal.
Kemanjuran klinis dalam pengobatan penyakit tulang Paget Aclasta telah dipelajari pada pasien pria dan wanita di atas usia 30 tahun dengan penyakit tulang Paget ringan hingga sedang (rata-rata kadar alkali fosfatase serum 2, 6-3,0 kali lebih tinggi dari spesifik usia). batas normal pada pendaftaran studi) dikonfirmasi oleh pemeriksaan radiologis.
Kemanjuran infus asam zoledronat 5 mg versus risedronat 30 mg setiap hari yang diberikan selama 2 bulan ditunjukkan dalam dua studi pembanding dengan durasi 6 bulan. Setelah 6 bulan, Aclasta menunjukkan tingkat respon terapeutik 96% (169/176) dan 89% (156/176) dan normalisasi serum alkaline phosphatase (SAP) dibandingkan dengan 74% (127/171) dan 58% (99/ 171) diperoleh dengan risedronate (selalu p
Dengan hasil yang dikumpulkan, penurunan serupa dalam keparahan nyeri dan skor gangguan nyeri selama 6 bulan dari awal terlihat untuk Aclasta dan risedronate.
Pasien yang telah diklasifikasikan sebagai responden pengobatan pada akhir studi dasar 6 bulan dianggap memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam periode evaluasi yang diperpanjang. Dari 153 pasien yang diobati dengan Aclasta dan 115 pasien yang diobati dengan risedronate yang memasuki periode pengamatan diperpanjang penelitian, setelah periode tindak lanjut rata-rata 3,8 tahun setelah pemberian, proporsi pasien yang menyelesaikan penelitian diperpanjang pengamatan karena kebutuhan untuk perawatan ulang (penilaian klinis) lebih besar untuk risedronate (48 pasien, 41,7%) dibandingkan untuk asam zoledronic (11 pasien, 7,2%). Waktu rata-rata untuk penghentian periode pengamatan yang berkepanjangan karena perlunya penarikan kembali Paget dari dosis awal lebih lama untuk asam zoledronat (7,7 tahun) daripada untuk risedronat (5,1 tahun).
Enam pasien yang mencapai respons terapeutik 6 bulan setelah pengobatan dengan Aclasta dan yang kemudian mengalami kekambuhan penyakit selama periode evaluasi yang berkepanjangan, dipulangkan dengan Aclasta setelah waktu rata-rata 6,5 tahun antara awal dan pemrosesan ulang. Lima dari 6 pasien memiliki kadar alkaline phosphatase serum dalam kisaran normal pada bulan ke-6 (Last Observation Carried Forward, LOCF).
Histologi tulang dievaluasi pada 7 pasien dengan penyakit Paget 6 bulan setelah pengobatan dengan asam zoledronat 5 mg.Hasil biopsi tulang menunjukkan kualitas tulang normal tanpa bukti gangguan remodeling tulang dan tanpa bukti defek mineralisasi. Hasil ini sesuai dengan penanda biokimia dari bukti normalisasi pergantian tulang.
European Medicines Agency telah melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan Aclasta di semua subset populasi pediatrik untuk penyakit tulang Paget, osteoporosis pada wanita pascamenopause dengan peningkatan risiko patah tulang, osteoporosis pada pria dengan peningkatan risiko patah tulang dan pencegahan patah tulang klinis setelah patah tulang pinggul pada pria dan wanita (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).
05.2 Sifat farmakokinetik
Infus tunggal dan ganda 5 dan 15 menit asam zoledronat 2, 4, 8 dan 16 mg pada 64 pasien menunjukkan data farmakokinetik berikut, terlepas dari dosisnya.
Distribusi
Setelah dimulainya infus asam zoledronat, konsentrasi plasma zat aktif meningkat dengan cepat, memuncak pada akhir periode infus, diikuti dengan penurunan yang cepat.
Eliminasi
Setelah pemberian intravena, asam zoledronat dieliminasi melalui proses tiga langkah: menghilang dengan cepat dengan perjalanan bifasik dari sirkulasi sistemik, dengan waktu paruh t½a 0,24 dan t½b 1,87 jam, diikuti oleh fase eliminasi yang panjang dengan waktu paruh eliminasi terminal dari t½g 146 jam Tidak ada akumulasi zat aktif yang diamati dalam plasma setelah beberapa dosis diberikan setiap 28 hari penyerapan tulang dan ekskresi ginjal. Asam zoledronic tidak dimetabolisme dan diekskresikan tidak berubah melalui ginjal Selama 24 jam pertama, 39 ± 16% dari dosis yang diberikan dipulihkan dalam urin, sedangkan sisanya terutama terikat pada jaringan tulang. Penyerapan ke dalam tulang ini umum untuk semua bifosfonat dan mungkin merupakan konsekuensi dari analogi struktural dengan pirofosfat. Seperti bifosfonat lainnya, waktu retensi asam zoledronat dalam tulang sangat lama. Dari tulang obat dilepaskan dengan sangat lambat ke dalam sirkulasi sistemik dan kemudian dieliminasi melalui ginjal. Total pembersihan tubuh adalah 5,04 ± 2,5 l / jam, terlepas dari dosis, dan tidak dipengaruhi oleh jenis kelamin, usia, ras atau berat badan.Variasi dalam plasma clearance asam zoledronic antara dan dalam individu adalah 36% dan 34%, masing-masing. Peningkatan waktu infus dari 5 menjadi 15 menit mengakibatkan penurunan 30% konsentrasi asam zoledronat pada akhir infus, tetapi tidak berpengaruh pada area di bawah kurva konsentrasi plasma versus waktu.
Hubungan farmakokinetik / farmakodinamik
Tidak ada studi interaksi telah dilakukan dengan produk obat lain dan asam zoledronat Karena asam zoledronat tidak dimetabolisme pada manusia dan zat tersebut telah ditemukan memiliki sedikit atau tidak ada kapasitas sebagai penghambat metabolisme kerja langsung dan / atau ireversibel, bergantung pada enzim P450 , asam zoledronat tidak mungkin mengurangi pembersihan metabolik zat yang dimetabolisme melalui sistem enzim sitokrom P450. Asam zoledronat tidak terikat secara ekstensif dengan protein plasma (sekitar 43-55% terikat ) dan ikatannya tidak tergantung pada konsentrasi. Oleh karena itu, interaksi yang dihasilkan dari perpindahan produk obat yang sangat terikat protein tidak mungkin terjadi.
Populasi khusus (lihat bagian 4.2)
Gangguan ginjal
Klirens ginjal asam zoledronat berkorelasi dengan klirens kreatinin, karena klirens ginjal menyumbang 75 ± 33% dari klirens kreatinin, yang rata-rata 84 ± 29 ml / menit pada 64 pasien yang diteliti (kisaran 22 hingga 143 mL / menit). peningkatan diamati pada AUC (0-24 jam), antara sekitar 30% dan 40% pada gangguan ginjal ringan sampai sedang, dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal, dan tidak adanya akumulasi obat setelah beberapa dosis terlepas dari fungsi ginjal, menunjukkan bahwa tidak ada dosis penyesuaian asam zoledronat diperlukan pada gangguan ginjal ringan (Clcr = 50-80 ml / menit) dan sedang hingga pembersihan kreatinin 35 ml / menit. Penggunaan Aclasta pada pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin)
05.3 Data keamanan praklinis
Toksisitas akut
Dosis non-mematikan maksimum untuk pemberian intravena tunggal adalah 10 mg / kg berat badan pada tikus dan 0,6 mg / kg pada tikus. Dalam studi infus dosis tunggal anjing, 1,0 mg / kg (6 kali paparan terapeutik manusia yang direkomendasikan berdasarkan AUC) yang diberikan selama 15 menit ditoleransi dengan baik tanpa efek ginjal.
Toksisitas subkronis dan kronis
Dalam studi infus intravena, tolerabilitas ginjal asam zoledronat didirikan pada tikus dengan pemberian 0,6 mg / kg sebagai infus 15 menit pada interval 3 hari, dengan total enam infus (untuk dosis kumulatif yang sesuai dengan tingkat AUC sekitar 6 kali paparan terapeutik manusia) sementara lima infus 15 menit 0,25 mg / kg diberikan pada interval 2-3 minggu (dosis kumulatif yang sesuai dengan 7 kali l " paparan terapi manusia) ditoleransi dengan baik pada anjing. Dalam studi bolus intravena, dosis yang ditoleransi dengan baik menurun dengan meningkatnya durasi studi: dosis 0,2 dan 0,02 mg / kg per hari ditoleransi dengan baik selama 4 minggu pada tikus dan anjing, masing-masing, tetapi hanya dosis 0,01 mg / kg dan 0,005 mg / kg yang ditoleransi dengan baik di tikus dan anjing, masing-masing, bila diberikan selama 52 minggu.
Pemberian berulang jangka panjang, pada paparan kumulatif yang cukup melebihi paparan maksimum yang diharapkan pada manusia, menghasilkan efek toksikologi pada organ lain, termasuk saluran pencernaan dan hati, dan di tempat pemberian intravena. Relevansi klinis dari temuan ini tidak diketahui. Temuan yang paling sering dalam studi dosis berulang adalah peningkatan jaringan tulang spons di metafisis tulang panjang pada hewan yang sedang berkembang pada hampir semua dosis, yang mencerminkan aktivitas farmakologis anti-resorptif produk.
Toksisitas reproduksi
Studi teratologi dilakukan pada dua spesies, keduanya menggunakan pemberian subkutan. Teratogenisitas diamati pada tikus pada dosis 0.2 mg / kg dan mengakibatkan malformasi eksternal, visceral dan skeletal. Distosia diamati pada dosis terendah yang diuji pada tikus (0,01 mg / kg berat badan). Tidak ada efek teratogenik atau embrio / janin yang diamati pada kelinci, meskipun toksisitas ibu ditandai pada dosis 0,1 mg / kg karena kadar kalsium serum yang rendah.
Mutagenisitas dan potensi karsinogenik
Asam zoledronic tidak bersifat mutagenik dalam uji mutagenisitas yang dilakukan dan uji karsinogenisitas tidak memberikan bukti potensi karsinogenik.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Manitol
Natrium sitrat
Air untuk injeksi
06.2 Ketidakcocokan
Produk obat ini tidak boleh bersentuhan dengan larutan yang mengandung kalsium. Aclasta tidak boleh dicampur atau diberikan secara intravena dengan produk obat lain.
06.3 Masa berlaku
Botol yang belum dibuka: 3 tahun
Setelah dibuka: 24 jam pada 2 ° C - 8 ° C
Dari sudut pandang mikrobiologis, produk harus segera digunakan. Jika tidak segera digunakan, waktu dan kondisi penyimpanan yang digunakan sebelum digunakan adalah tanggung jawab pengguna dan biasanya tidak lebih dari 24 jam pada 2 ° C - 8 ° C.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
Untuk kondisi penyimpanan produk obat setelah pembukaan pertama, lihat bagian 6.3.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
100 ml larutan dalam botol plastik bening (polimer sikloolefin) ditutup dengan sumbat karet bromobutil berlapis fluoropolimer dan tutup aluminium / polipropilen dengan elemen flip off.
Aclasta tersedia dalam kemasan tunggal yang berisi satu botol atau multipak yang terdiri dari lima kemasan, masing-masing berisi satu botol.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Untuk sekali pakai saja.
Solusinya hanya boleh digunakan jika jernih, bebas dari partikel atau perubahan warna.
Jika disimpan di lemari es, biarkan larutan mencapai suhu kamar sebelum diberikan. Teknik aseptik harus diikuti selama persiapan infus Produk obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari produk obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Novartis Europharm Limited
Taman Bisnis Frimley
Camberley GU16 7SR
Inggris
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/05/308/001
UE / 1/05/308/002
037105018
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 15 April 2005
Tanggal perpanjangan terakhir: 19 April 2015
