Bahan aktif: Anidulafungin
ECALTA 100 mg bubuk untuk konsentrat untuk larutan infus
Indikasi Mengapa Ecalta digunakan? Untuk apa?
ECALTA mengandung zat aktif anidulafungin dan digunakan pada orang dewasa untuk mengobati jenis infeksi jamur pada darah atau organ dalam lainnya yang disebut kandidiasis invasif. Infeksi ini disebabkan oleh sel-sel sejenis jamur (ragi) yang disebut Candida.
ECALTA termasuk dalam kelompok obat yang disebut echinocandins. Obat-obatan ini digunakan untuk mengobati infeksi jamur yang parah.
ECALTA mencegah perkembangan normal dinding sel jamur. Dengan adanya ECALTA, sel jamur memiliki dinding sel yang tidak lengkap atau rusak dan ini membuat mereka rapuh atau tidak dapat tumbuh.
Kontraindikasi Bila Ecalta tidak boleh digunakan
Jangan gunakan ECALTA:
- jika Anda alergi terhadap anidulafungin, echinocandins lainnya (misalnya CANCIDAS) atau salah satu bahan lain dari obat ini.
Kewaspadaan Penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Ecalta
Bicaralah dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda sebelum menggunakan ECALTA. Dokter Anda mungkin memutuskan untuk memantau
- fungsi hati lebih hati-hati jika Anda mengembangkan masalah hati selama perawatan.
- jika Anda diberikan anestesi selama perawatan dengan ECALTA.
Anak-anak
ECALTA tidak boleh diberikan kepada pasien di bawah usia 18 tahun.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Ecalta
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain.
Jangan mulai minum obat lain atau berhenti menggunakannya tanpa persetujuan dokter atau apoteker Anda.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Efek ECALTA pada ibu hamil belum diketahui, oleh karena itu penggunaan ECALTA tidak dianjurkan selama kehamilan. Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan metode kontrasepsi yang memadai. Hubungi dokter Anda segera jika Anda hamil saat dirawat dengan ECALTA.
Efek ECALTA pada wanita menyusui tidak diketahui. Mintalah saran dari dokter atau apoteker Anda sebelum menggunakan.
ECALTA saat menyusui Mintalah saran dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat apa pun.
ECALTA mengandung fruktosa
Obat ini mengandung fruktosa (sejenis gula). Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki "intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi dokter Anda sebelum menggunakan obat ini.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Ecalta: Posology
ECALTA akan selalu disiapkan dan dikelola oleh dokter atau profesional kesehatan (Anda akan menemukan informasi lebih lanjut tentang metode persiapan obat ini di akhir selebaran paket di bagian yang didedikasikan untuk dokter dan profesional kesehatan).
Pengobatan dimulai dengan 200 mg pada hari pertama (loading dose). Ini akan diikuti dengan dosis harian 100 mg (dosis pemeliharaan).
ECALTA diberikan kepada Anda sekali sehari dengan infus lambat (tetes) ke dalam pembuluh darah. Ini akan memakan waktu setidaknya 1,5 jam untuk dosis pemeliharaan dan 3 jam untuk dosis pemuatan.
Dokter Anda akan menentukan durasi perawatan dan jumlah ECALTA yang akan Anda terima setiap hari dan akan memeriksa respons Anda terhadap perawatan dan kondisi Anda.
Secara umum, pengobatan harus dilanjutkan setidaknya 14 hari sejak hari terakhir Candida terdeteksi dalam darah.
Jika Anda lupa menggunakan ECALTA
Karena obat ini akan diberikan kepada Anda di bawah pengawasan medis yang ketat, tidak mungkin ada dosis yang terlewatkan. Namun, beri tahu dokter atau apoteker Anda jika menurut Anda ada dosis yang terlewat.
Anda tidak boleh diberikan dosis ganda oleh dokter Anda.
Jika Anda berhenti mengonsumsi ECALTA
Jika dokter Anda berhenti menggunakan ECALTA seharusnya tidak ada efek.
Dokter Anda mungkin meresepkan obat lain setelah pengobatan dengan ECALTA untuk melanjutkan pengobatan infeksi jamur atau untuk mencegahnya kembali.
Jika gejala awal infeksi kambuh, segera beri tahu dokter atau profesional kesehatan lainnya.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter, apoteker, atau perawat Anda.
Rekonstitusi
Setiap vial harus dilarutkan dalam kondisi aseptik dengan 30 ml air untuk injeksi untuk mendapatkan konsentrasi 3,33 mg/ml. Waktu rekonstitusi dapat bertahan hingga 5 menit. Setelah pengenceran berikutnya, larutan harus dibuang jika ditemukan adanya partikel atau perubahan warna.
Solusi yang dilarutkan dapat disimpan hingga 25 ° C hingga 24 jam sebelum pengenceran berikutnya.
Pengenceran dan infus
Isi vial yang dilarutkan harus dipindahkan dalam kondisi aseptik ke dalam kantong (atau botol) intravena yang mengandung natrium klorida untuk infus 9 mg / ml (0,9%) atau glukosa untuk infus 50 mg / ml (5%) untuk mendapatkan konsentrasi anidulafungin sebesar 0,77 mg/ml. Tabel di bawah ini menunjukkan volume yang dibutuhkan untuk setiap dosis.
Persyaratan pengenceran untuk pemberian ECALTA
A: Natrium klorida untuk infus 9 mg/ml (0,9%) atau glukosa untuk infus 50 mg/ml (5%)
B: Konsentrasi larutan infus adalah 0,77 mg / mL Kecepatan infus tidak boleh melebihi 1,1 mg / menit (setara dengan 1,4 mL / menit bila dilarutkan dan diencerkan sesuai petunjuk).
Bilamana larutan dan wadah memungkinkan, produk obat parenteral harus diperiksa secara visual sebelum pemberian untuk keberadaan partikel atau perubahan warna.Jika ditemukan adanya partikel atau perubahan warna, larutan harus dibuang.
Untuk sekali pakai saja. Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda mengonsumsi terlalu banyak Ecalta
Jika Anda khawatir bahwa Anda mungkin telah diberi ECALTA lebih banyak dari yang seharusnya, segera beri tahu dokter Anda atau profesional kesehatan lainnya.
Efek Samping Apa efek samping dari Ecalta
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya. Beberapa dari efek samping ini akan diamati oleh dokter Anda saat ia memantau respons dan kondisi Anda.
Reaksi alergi yang mengancam jiwa, termasuk kesulitan bernapas dengan mengi atau memburuknya ruam yang sudah ada sebelumnya, jarang dilaporkan selama pemberian ECALTA.
Efek samping yang serius - segera beri tahu dokter atau profesional kesehatan lainnya jika Anda mengalami salah satu dari yang berikut:
- Kejang (cocok)
- Kemerahan
- Ruam kulit, gatal
- Hot flash
- Urtikaria
- Kontraksi tiba-tiba dari otot-otot saluran napas yang dapat menyebabkan mengi atau batuk
- Kesulitan dalam bernafas
Efek samping lainnya
Efek samping yang sangat umum (dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang) adalah:
- Rendahnya kadar kalium dalam darah (hipokalemia)
- Diare
- Mual
Efek samping yang umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang) adalah:
- Kejang (cocok)
- Sakit kepala
- Dia muntah
- Perubahan dalam tes fungsi hati
- Ruam kulit, gatal
- Perubahan dalam tes fungsi ginjal
- Perubahan aliran empedu dari kantong empedu ke usus (kolestasis)
- Kadar gula darah tinggi
- Tekanan darah tinggi
- Tekanan darah rendah
- Kontraksi tiba-tiba dari otot-otot saluran napas yang dapat menyebabkan mengi atau batuk
- Kesulitan dalam bernafas
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang) adalah:
- Gangguan koagulasi
- Kemerahan
- Hot flash
- Sakit perut
- Urtikaria
- Sakit di tempat suntikan
Efek yang tidak diinginkan dari frekuensi yang tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia) adalah:
- Reaksi alergi yang mengancam jiwa
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda. Ini termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional V. Dengan melaporkan efek samping, Anda dapat membantu. untuk memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak. Jangan menggunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada label, tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Simpan di lemari es (2°C - 8°C).
Solusi yang dilarutkan dapat disimpan hingga 25 ° C hingga 24 jam. Solusi untuk infus dapat disimpan pada suhu 25 ° C (suhu kamar) hingga 48 jam atau disimpan beku setidaknya selama 72 jam dan harus diberikan pada suhu 25 ° C (suhu kamar) dalam waktu 48 jam.
Jangan membuang obat-obatan melalui air limbah atau limbah rumah tangga.
Informasi lainnya
Apa yang terkandung dalam ECALTA?
Bahan aktifnya adalah anidulafungin. Setiap botol bubuk mengandung 100 mg anidulafungin
Bahan lainnya adalah: fruktosa, manitol, polisorbat 80, asam tartarat, natrium hidroksida (untuk penyesuaian pH), asam klorida (untuk penyesuaian pH).
Seperti apa ECALTA dan isi paketnya
ECALTA tersedia dalam kemasan yang berisi 1 vial bubuk 100 mg untuk konsentrat untuk larutan infus.
Bubuknya berwarna putih hingga putih pudar.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
ECALTA 100 MG POWDER KONSENTRAT UNTUK SOLUSI INFUSI
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap vial mengandung 100 mg anidulafungin.
Larutan yang dilarutkan mengandung 3,33 mg/ml anidulafungin dan larutan encer mengandung 0,77 mg/ml anidulafungin.
Eksipien dengan efek yang diketahui: fruktosa 102,5 mg per vial.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Bubuk untuk konsentrat untuk larutan infus.
Liofilisat padat berwarna putih hingga putih pudar.
Larutan yang dilarutkan memiliki pH 3,5 hingga 5,5.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Pengobatan kandidiasis invasif pada pasien dewasa (lihat bagian 4.4 dan 5.1).
04.2 Posologi dan cara pemberian
Pengobatan ECALTA harus dimulai oleh dokter yang berpengalaman dalam pengobatan infeksi jamur invasif. Sampel kultur jamur harus dikumpulkan sebelum memulai terapi.Terapi dapat dimulai sebelum hasil tes kultur diketahui dan dapat disesuaikan ketika hasil ini tersedia.
Dosis
Dosis pemuatan 200 mg tunggal harus diberikan pada hari pertama pengobatan, diikuti oleh 100 mg per hari sesudahnya. Durasi pengobatan harus didasarkan pada respon klinis pasien. Secara umum, terapi antijamur harus dilanjutkan setidaknya 14 hari setelah kultur positif terakhir.
Durasi pengobatan
Tidak ada data yang cukup untuk mendukung penggunaan dosis 100 mg untuk masa pengobatan yang melebihi 35 hari.
Pasien dengan gangguan ginjal dan hati
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan pada pasien dengan gangguan hati ringan, sedang atau berat. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan pada pasien dengan tingkat kerusakan ginjal, termasuk pasien yang menjalani dialisis. ECALTA dapat diberikan terlepas dari kapan dialisis dilakukan (lihat bagian 5.2).
Populasi pasien khusus lainnya
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan pada pasien dewasa berdasarkan jenis kelamin, berat badan, etnis, HIV positif atau pada pasien lanjut usia (lihat bagian 5.2).
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran ECALTA pada anak di bawah usia 18 tahun belum ditetapkan.Data yang tersedia saat ini dijelaskan di bagian 5.2 tetapi tidak mungkin untuk menyimpulkan rejimen yang direkomendasikan.
Cara pemberian
Hanya untuk pemberian intravena.
ECALTA harus dilarutkan dengan air untuk injeksi pada konsentrasi 3,33 mg/ml dan selanjutnya diencerkan hingga konsentrasi 0,77 mg/ml. Untuk petunjuk tentang rekonstitusi produk obat sebelum pemberian, lihat bagian 6.6.
Direkomendasikan agar ECALTA diberikan pada kecepatan infus yang tidak melebihi 1,1 mg / menit (setara dengan 1,4 ml / menit ketika bubuk dilarutkan dan diencerkan seperti yang diinstruksikan). Reaksi terkait infus jarang terjadi ketika laju infus anidulafungin tidak melebihi 1,1 mg / menit (lihat bagian 4.4).
ECALTA tidak boleh diberikan sebagai bolus.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.
Hipersensitivitas terhadap obat lain dari kelas echinocandin.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
ECALTA belum diteliti pada pasien dengan endokarditis, osteomielitis atau meningitis dari Kandidat.
Kemanjuran ECALTA hanya dievaluasi pada sejumlah pasien neutropenia yang terbatas (lihat bagian 5.1).
Efek hati
Peningkatan kadar enzim hati telah diamati pada subyek sehat dan pada pasien yang diobati dengan anidulafungin. Perubahan hati yang signifikan secara klinis telah terjadi pada beberapa pasien dengan kondisi medis serius yang mendasari yang diobati dengan beberapa produk obat bersamaan dengan anidulafungin. Episode disfungsi hati yang signifikan, hepatitis dan gagal hati jarang terjadi dalam studi klinis. Pasien dengan peningkatan enzim hati selama pengobatan dengan anidulafungin harus dipantau untuk kemungkinan memburuknya fungsi hati dan menilai keseimbangan risiko-manfaat melanjutkan terapi anidulafungin.
Reaksi anafilaksis
Reaksi anafilaksis, termasuk syok, telah dilaporkan selama penggunaan anidulafungin. Jika reaksi tersebut terjadi, pemberian anidulafungin harus dihentikan dan terapi yang tepat diterapkan.
Reaksi terkait infus
Efek samping terkait infus, termasuk ruam, urtikaria, kemerahan, pruritus, dyspnoea, bronkospasme dan hipotensi, telah dilaporkan selama pengobatan dengan anidulafungin. Reaksi merugikan terkait infus jarang terjadi ketika laju infus tidak melebihi 1, 1 mg / menit.
Memburuknya reaksi terkait infus setelah pemberian anestesi secara bersamaan diamati dalam studi non-klinis (pada tikus) (lihat bagian 5.3). Relevansi klinis dari efek ini tidak diketahui. Namun, diperlukan kehati-hatian. ketika anidulafungin diberikan bersama dengan agen anestesi.
Kandungan fruktosa
Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi fruktosa tidak boleh minum obat ini.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Anidulafungin bukanlah substrat, penginduksi atau penghambat isoenzim sitokrom P450 yang relevan secara klinis (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Penting untuk menunjukkan bahwa studi di dalam vitro mereka tidak sepenuhnya mengesampingkan kemungkinan interaksi dalam hidup.
Studi interaksi telah dilakukan dengan anidulafungin dan produk obat lain yang mungkin digunakan bersama. Tidak ada penyesuaian dosis produk obat ini atau anidulafungin yang direkomendasikan bila yang terakhir diberikan dengan siklosporin, vorikonazol, dan tacrolimus dan tidak ada penyesuaian dosis anidulafungin yang direkomendasikan bila diberikan bersama dengan amfoterisin B atau rifampisin.
Populasi pediatrik
Studi interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Belum ada data yang memadai dari penggunaan anidulafungin pada ibu hamil.
Efek perkembangan ringan diamati pada kelinci yang diobati dengan andidulafungin selama kehamilan dengan adanya toksisitas ibu (lihat bagian 5.3). Potensi risiko bagi manusia tidak diketahui. Oleh karena itu, penggunaan anidulafungin pada kehamilan tidak dianjurkan.
Waktunya memberi makan
Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa anidulafungin diekskresikan dalam ASI. Tidak diketahui apakah anidulafungin diekskresikan dalam ASI manusia. Keputusan untuk melanjutkan/menghentikan pemberian ASI atau terapi anidulafungin harus dilakukan dengan mempertimbangkan manfaat menyusui bagi anak dan manfaat pengobatan anidulafungin bagi ibu.
Kesuburan
Untuk anidulafungin, tidak ada efek pada kesuburan yang terlihat pada penelitian yang dilakukan pada tikus jantan dan betina (lihat bagian 5.3).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Tidak ada studi tentang kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin yang telah dilakukan.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Lima ratus enam puluh lima subjek diobati dengan anidulafungin intravena dosis tunggal atau ganda dalam uji klinis: 1308 pasien dalam uji klinis Fase 2/3 (923 pasien dengan kandidiasis / kandidiasis invasif, 355 pasien dengan kandidiasis oral / esofagus, 30 pasien dengan kandidiasis aspergillosis invasif) dan 257 pasien dalam studi Fase 1.
Profil keamanan anidulafungin didasarkan pada 840 pasien dengan kandidemia / kandidiasis invasif yang diobati dengan dosis harian yang direkomendasikan 100 mg dalam 9 penelitian. Awalnya, dalam 3 studi (satu studi komparatif) melawan flukonazol, dua non-komparatif) 204 pasien diperiksa; durasi rata-rata pengobatan intravena pada pasien ini adalah 13,5 hari (kisaran 1 sampai 38 hari) dan 119 pasien diobati dengan anidulafungin selama 14 hari. Dalam 6 penelitian lain (dua perbandingan melawan caspofungin dan empat non-komparatif), 636 pasien diperiksa, termasuk 53 neutropenia dan 131 dengan infeksi jaringan dalam; durasi rata-rata pengobatan intravena pada pasien neutropenia dan pasien dengan infeksi jaringan dalam dalam studi ini adalah 10,0 (kisaran 1 sampai 42) dan 14,0 (kisaran 1 sampai 42) hari, masing-masing. Reaksi yang merugikan umumnya ringan sampai sedang dalam tingkat keparahan dan jarang menyebabkan penghentian pengobatan.
Reaksi merugikan terkait infus telah dilaporkan selama pengobatan dengan anidulafungin dalam uji klinis, seperti dirangkum dalam Tabel 1, seperti: pembilasan, pembilasan, pruritus, ruam dan urtikaria.
Reaksi merugikan yang ditabulasikan
Tabel di bawah ini mencakup semua penyebab reaksi merugikan (istilah MedDRA) terlihat pada 840 subjek yang diobati dengan 100 mg anidulafungin dengan frekuensi yang sesuai sangat umum (≥ 1/10), umum (≥ 1/100 hingga
Tabel 1. Tabel Efek Samping
* Lihat bagian 4.4.
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat / risiko produk obat. Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional. di "Lampiran V .
04.9 Overdosis
Seperti halnya overdosis, tindakan suportif umum yang diperlukan harus digunakan.
Dalam kasus overdosis, reaksi merugikan yang tercantum di bagian 4.8 dapat terjadi.
Dalam uji klinis, dosis tunggal anidulafungin 400 mg secara tidak sengaja diberikan sebagai dosis pemuatan. Tidak ada reaksi merugikan yang dilaporkan. Tidak ada toksisitas pembatas dosis yang diamati dalam penelitian yang melibatkan 10 sukarelawan sehat. diberikan dosis pemuatan 260 mg, diikuti oleh 130 mg setiap hari; 3 dari 10 subjek melaporkan peningkatan transaminase sementara dan tanpa gejala (≤ 3 x Batas Normal Atas (ULN)).
ECALTA tidak dapat didialisis.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: antijamur untuk penggunaan sistemik, antijamur lain untuk penggunaan sistemik.
Kode ATC: JO2AX06.
Mekanisme aksi
Anidulafungin adalah "echinocandin semi-sintetik, lipopeptida yang disintesis dari produk fermentasi"Aspergillus nidulans.
Anidulafungin secara selektif menghambat beta-D-glucan-synthase, enzim yang ditemukan dalam sel jamur tetapi tidak pada mamalia. Ini melibatkan "penghambatan pembentukan beta-D-glukan, komponen penting dari dinding sel jamur. Anidulafungin telah menunjukkan" aktivitas fungisida terhadap Kandidat sp. dan "aktivitas melawan area pertumbuhan sel aktif hifa" Aspergillus fumigatus.
Kegiatan in vitro
Anidulafungin menunjukkan "aktivitas in vitro menuju C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei Dan C.tropis. Untuk relevansi klinis dari data ini, lihat "Efikasi dan keamanan klinis" Aspergillus fumigatus.
Isolat dengan mutasi di daerah hot spot gen target telah dikaitkan dengan kegagalan klinis atau infeksi jamur onset baru.terobosan). Pengobatan dengan caspofungin terlibat dalam sebagian besar kasus klinis. Namun, dalam percobaan pada hewan, mutasi ini memberikan resistensi silang pada ketiga echinocandin, sehingga hingga pengalaman klinis lebih lanjut diperoleh pada anidulafungin, isolat ini diklasifikasikan sebagai resisten terhadap echinocandin.
Aktivitas in vitro anidulafungin terhadap spesies Kandidat itu tidak seragam. Khusus untuk C.parapsilosis MICs (Minimum Inhibitory Concentrations) anidulafungin lebih tinggi dibandingkan spesies lain dari Kandidat. Komite Eropa untuk Pengujian Kerentanan Antimikroba (EUCAST) telah menetapkan teknik standar untuk uji sensitivitas spesies anidulafungin. Kandidat serta breakpoint interpretatif masing-masing.
Tabel 2. Titik Jeda EUCAST
1 C.parapsilosis memiliki "perubahan intrinsik pada gen target, yang merupakan mekanisme yang mungkin bertanggung jawab atas MIC yang lebih tinggi daripada spesies lain dari Kandidat. Dalam studi klinis hasil untuk anidulafungin dengan C. parapsilosis Namun, penggunaan echinocandins pada kandidemia secara statistik tidak berbeda dari spesies lain C.parapsilosis itu mungkin tidak dianggap sebagai terapi pilihan pertama
2 EUCAST tidak menentukan breakpoint yang tidak terkait dengan spesies untuk Anidulafungin
Kegiatan in vivo
Anidulafungin yang diberikan secara parenteral efektif terhadap spesies Kandidat pada model tikus dan kelinci yang imunokompeten dan immunocompromised. Pengobatan dengan anidulafungin memperpanjang tingkat kelangsungan hidup dan juga mengurangi beban Kandidat sp. pada organ yang bersangkutan, bila ditentukan pada interval antara 24 dan 96 jam dari pengobatan terakhir.
Infeksi yang dipelajari pada hewan laboratorium termasuk infeksi diseminata C. albicans pada kelinci neutropenia, infeksi esofagus / orofaringeal pada kelinci neutropenia dengan C. albicans resisten terhadap flukonazol dan tikus neutropenia infeksi disebarluaskan dengan infeksi C. glabrata resisten terhadap flukonazol.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Kandidemia dan bentuk lain dari Kandidiasis Invasif
Keamanan dan kemanjuran anidulafungin dievaluasi dalam uji klinis penting, acak, double-blind, multicenter, Fase 3 yang dilakukan di beberapa negara terutama pada pasien non-neutropenia, dengan kandidemia dan pada sejumlah pasien dengan infeksi yang dalam. Kandidat terlokalisasi pada jaringan atau berhubungan dengan pembentukan abses. Pasien dengan endokarditis, osteomielitis atau meningitis dari Kandidat, atau mereka yang terinfeksi dari C. krusei, secara khusus dikeluarkan dari penelitian. Pasien diacak untuk menerima anidulafungin (dosis pemuatan 200 mg intravena diikuti oleh 100 mg per hari secara intravena) atau flukonazol (dosis pemuatan intravena 800 mg diikuti oleh 400 mg per hari) dan dikelompokkan dengan skala APACHE II (≤ 20 dan> 20) dan berdasarkan ada atau tidaknya neutropenia. Pengobatan diberikan setidaknya selama 14 hari dan tidak lebih dari 42 hari. Pasien di kedua kelompok pengobatan diizinkan untuk beralih ke flukonazol oral setelah setidaknya 10 hari terapi intravena, asalkan mereka mampu mentolerir pengobatan oral dan tidak demam selama setidaknya 24 jam dan kultur darah yang lebih baru negatif untuk Kandidat sp.
Pasien yang telah menerima setidaknya satu dosis obat studi dan yang memiliki kultur positif untuk Kandidat sp. dari situs yang biasanya steril sebelum pendaftaran studi dimasukkan dalam populasi Modified Intent-To-Treat (MITT).Dalam analisis efikasi primer (respon keseluruhan pada akhir terapi intravena pada populasi MITT) anidulafungin dibandingkan dengan flukonazol dalam pra- perbandingan statistik dua tahap yang ditentukan (non-inferioritas diikuti oleh superioritas). Respon keseluruhan yang berhasil membutuhkan perbaikan klinis dan pemberantasan mikrobiologi.Pasien ditindaklanjuti selama enam minggu setelah selesainya semua terapi.
Dua ratus lima puluh enam pasien, berusia 16 sampai 91 tahun, diacak untuk pengobatan dan menerima setidaknya satu dosis obat studi. Spesies yang paling sering diisolasi pada kunjungan awal adalah C. albicans (63,8% anidulafungin, 59,3% flukonazol), diikuti oleh C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C.parapsilosis (10,2%, 13,6%) e C.tropis (11,8%, 9,3%) - dengan masing-masing 20, 13 dan 15 galur dari 3 spesies terakhir dalam kelompok anidulafungin. Kebanyakan pasien memiliki skor APACHE II 20 dan sejumlah kecil pasien neutropenia.
Data khasiat, baik global maupun terkait dengan berbagai subkelompok, ditunjukkan di bawah ini pada Tabel 3.
a Dihitung sebagai anidulafungin dikurangi flukonazol
b Dengan atau tanpa kandidemia bersamaan
c. Intra abdomen
d Data disajikan untuk pasien dengan patogen tunggal pada awal
dan interval kepercayaan 98,3%, untuk beberapa perbandingan yang dibuat di waktu berikutnya melalui analisis post-hoc.
Tingkat kematian pada kelompok pengobatan anidulafungin dan flukonazol ditunjukkan di bawah ini pada Tabel 4:
Data tambahan pada pasien neutropenia
Kemanjuran anidulafungin (200 mg dosis pemuatan intravena diikuti oleh 100 mg per hari secara intravena) pada pasien neutropenia dewasa (didefinisikan dengan jumlah neutrofil absolut 500 sel / mm3, WBC 500 sel / mm3 atau penyidik yang diklasifikasikan sebagai neutropenia pada awal) dengan kandidiasis invasif yang dikonfirmasi secara mikrobiologis dievaluasi dalam "analisis gabungan dari 5 studi prospektif (1 komparatif) melawan caspofungin dan 4 terbuka, non-komparatif). Pasien dirawat setidaknya selama 14 hari. Pada pasien yang stabil secara klinis, beralih ke terapi azol oral diperbolehkan setelah setidaknya 5-10 hari pengobatan anidulafungin. Sebanyak 46 pasien dilibatkan dalam analisis.Kebanyakan pasien hanya menderita kandidemia (84,8%; 39/46).Patogen yang paling sering diisolasi pada awal adalah C.tropis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C.parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46), dan C. glabrata (15,2%; 7/46). Tingkat respons keberhasilan keseluruhan pada akhir pengobatan intravena (titik akhir primer) adalah 26/46 (56,5%) dan pada akhir semua perawatan adalah 24/46 (52,2%). Semua penyebab kematian hingga akhir penelitian (kunjungan tindak lanjut 6 minggu) adalah 21/46 (45,7%).
Kemanjuran anidulafungin pada pasien neutropenia dewasa (didefinisikan dengan jumlah neutrofil absolut 500 sel / mm3 pada awal) dengan kandidiasis invasif dievaluasi dalam studi prospektif, terkontrol, double-blind, acak.Pasien yang memenuhi syarat diobati dengan anidulafungin (dosis pemuatan 200 mg intravena diikuti dengan 100 mg per hari secara intravena) atau caspofungin (dosis pemuatan 70 mg intravena diikuti dengan 50 mg per hari secara intravena.) (2: 1 pengacakan). Pasien dirawat setidaknya selama 14 hari.
Pada pasien yang stabil secara klinis, peralihan ke terapi azol oral diizinkan setelah setidaknya 10 hari pengobatan studi. Sebanyak 14 pasien neutropenia dengan kandidiasis invasif yang dikonfirmasi secara mikrobiologis (populasi MITT) (11 anidulafungin, caspofungin) terdaftar dalam penelitian ini. Sebagian besar pasien hanya menderita kandidemia. Patogen yang paling sering diisolasi pada awal adalah C.tropis (4 anidulafungin, 0 caspofungin), C.. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 caspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 caspofungin) C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 caspofungin). Tingkat respons yang berhasil secara keseluruhan pada akhir pengobatan intravena (titik akhir primer) adalah 8/11 (72,7%) untuk anidulafungin dan 3/3 (100%) untuk caspofungin (perbedaan -27,3, 95% CI: -80,9, 40,3); tingkat respons keberhasilan keseluruhan pada akhir semua perawatan adalah 8/11 (72,7%) untuk anidulafungin dan 3/100%) untuk caspofungin (selisih -27,3, 95% CI: -80, 9, 40,3). Semua penyebab kematian hingga kunjungan tindak lanjut 6 minggu untuk anidulafungin (populasi MITT) adalah 4/11 (36,4%), dan 2/3 (66,7%) untuk caspofungin.
Pasien dengan kandidiasis invasif yang dikonfirmasi secara mikrobiologis (populasi MITT) dan neutropenia diidentifikasi dalam "analisis gabungan dari 4 studi prospektif non-komparatif yang dirancang serupa, label terbuka,. Kemanjuran anidulafungin (dosis pemuatan 200 mg per intravena diikuti oleh 100 mg per hari intravena) dievaluasi pada 35 pasien dewasa neutropenia yang ditentukan dengan jumlah neutrofil absolut 500 sel / mm3 atau pada 22 pasien dengan WBC 500 sel / mm3 atau pada 13 pasien yang diklasifikasikan sebagai neutropenia pada awal. Pasien dirawat setidaknya selama 14 hari. Pada pasien yang stabil secara klinis, beralih ke terapi azol oral diperbolehkan setelah setidaknya 5-10 hari pengobatan anidulafungin. Sebagian besar pasien hanya menderita kandidemia (85,7%). Patogen yang paling sering diisolasi pada awal adalah C.tropis (12 pasien), C. albicans (7 pasien), C. glabrata (7 pasien), C. krusei (7 pasien) e C.parapsilosis (6 pasien). Tingkat respons yang berhasil secara keseluruhan pada akhir pengobatan intravena (titik akhir primer) adalah 18/35 (51,4%), dan 16/35 (45,7%) pada akhir semua perawatan. Semua penyebab kematian pada hari ke 28 adalah 10/35 (28,6%). Tingkat respons keberhasilan keseluruhan pada akhir pengobatan intravena dan pada akhir semua pengobatan adalah 7/13 (53,8%) untuk kedua dari 13 pasien yang diklasifikasikan oleh peneliti sebagai neutropenia pada awal.
Data tambahan pada pasien dengan infeksi jaringan dalam
Kemanjuran anidulafungin (200 mg dosis pemuatan intravena diikuti oleh 100 mg per hari secara intravena) pada pasien dewasa dengan kandidiasis jaringan dalam yang dikonfirmasi secara mikrobiologis dievaluasi dalam analisis gabungan dari 5 studi prospektif dari desain serupa (1 komparatif dan 4 terbuka). Pasien dirawat setidaknya selama 14 hari. Dalam 4 studi label terbuka, beralih ke terapi azol oral diperbolehkan setelah setidaknya 5-10 hari pengobatan anidulafungin. Sebanyak 129 pasien dilibatkan dalam analisis. Dua puluh satu pasien (16,3%) memiliki kandidemia bersamaan. Rata-rata skor APACHE II adalah 14,9 (kisaran 2-44). Tempat infeksi yang paling sering adalah rongga peritoneum 54,3%, 70/129), saluran hepatobilier (7,0%, 9/129), rongga pleura (5,4%, 7/129) dan ginjal (3,1%, 4/129) Patogen yang paling sering diisolasi dari jaringan dalam pada awal adalah C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C.tropis (11,6%; 15/129) e C. krusei (5,4%; 7/129). Tabel 5 melaporkan tingkat keberhasilan keseluruhan pada akhir pengobatan intravena (titik akhir primer) dan pada akhir semua pengobatan, serta semua penyebab kematian hingga kunjungan tindak lanjut 6 minggu.
a Respon keberhasilan keseluruhan didefinisikan sebagai keberhasilan klinis dan mikrobiologis
b EOIVT, Akhir Perawatan Intravena; EOT, Akhir dari Semua Perawatan
05.2 Sifat farmakokinetik
Karakteristik umum farmakokinetik
Farmakokinetik anidulafungin telah ditandai pada sukarelawan sehat, pada populasi khusus dan pada pasien. Variabilitas antar subjek yang rendah diamati pada paparan sistemik (koefisien variasi? 25%) stabil dicapai pada hari pertama setelah dosis pemuatan (dua kali dosis pemeliharaan).
Distribusi
Farmakokinetik anidulafungin ditandai dengan waktu paruh distribusi yang cepat (0,5-1 jam) dan volume distribusi 30-50 L, yang mirip dengan volume cairan tubuh total.
Anidulafungin terikat secara ekstensif (> 99%) dengan protein plasma. Tidak ada studi spesifik tentang distribusi jaringan anidulafungin yang dilakukan pada manusia.Oleh karena itu, tidak ada informasi yang tersedia tentang penetrasi anidulafungin ke dalam cairan serebrospinal (CSF) dan / atau melalui sawar darah-otak.
Biotransformasi
Metabolisme hati anidulafungin tidak diamati. Anidulafungin bukanlah substrat, penginduksi atau penghambat isoenzim sitokrom P450 yang relevan secara klinis. Anidulafungin tidak mungkin memiliki efek yang relevan secara klinis pada metabolisme obat yang dimetabolisme oleh isoenzim sitokrom P450.
Anidulafungin ditransformasikan melalui degradasi kimia lambat pada suhu fisiologis dan pH menjadi peptida loop terbuka tanpa aktivitas antijamur. Waktu paruh degradasi in vitro anidulafungin dalam kondisi fisiologis adalah sekitar 24 jam. Produk loop terbuka in vivoitu kemudian diubah menjadi agen pendegradasi peptida dan dieliminasi terutama oleh ekskresi bilier.
Eliminasi
Pembersihan anidulafungin sekitar 1 l / jam. Anidulafungin memiliki waktu paruh eliminasi dominan sekitar 24 jam yang mencirikan sebagian besar profil waktu konsentrasi plasma dan waktu paruh terminal 40-50 jam yang mencirikan fase eliminasi terminal dari profil.
Dalam studi klinis dosis tunggal, radiolabelled (14C) anidulafungin (≥ 88 mg) diberikan kepada sukarelawan sehat. Sekitar 30% dari dosis radioaktif yang diberikan dihilangkan dalam tinja selama 9 hari dan kurang dari 10% dari dosis ditemukan sebagai obat yang tidak berubah.Kurang dari 1% dari dosis radioaktif yang diberikan diekskresikan dalam urin dan ini menunjukkan pembersihan ginjal yang dapat diabaikan . Konsentrasi anidulafungin turun di bawah batas bawah kuantifikasi 6 hari setelah pemberian. Sejumlah kecil radioaktivitas turunan obat ditemukan dalam darah, urin, dan feses 8 minggu setelah pemberian.
Linearitas
Anidulafungin menunjukkan farmakokinetik linier di berbagai dosis harian tunggal (15-130 mg).
Populasi pasien khusus
Pasien dengan infeksi jamur
Farmakokinetik anidulafungin pada pasien dengan infeksi jamur serupa dengan yang diamati pada subjek sehat berdasarkan analisis farmakokinetik populasi. Dengan rejimen dosis harian 200/100 mg pada laju infus 1,1 mg / menit, Cmax at stabil dan konsentrasi palung (Cmin) masing-masing mencapai 7 dan 3 mg / l, dengan rata-rata AUC at stabil sekitar 110 mg • jam / l.
Berat
Meskipun berat diidentifikasi sebagai sumber variabilitas dalam pembersihan oleh analisis farmakokinetik populasi, berat memiliki kepentingan klinis minimal pada farmakokinetik anidulafungin.
Jenis kelamin milik
Konsentrasi plasma anidulafungin pada sukarelawan pria dan wanita adalah serupa. Dalam studi yang dilakukan pada pasien dosis ganda, pembersihan obat sedikit lebih cepat (sekitar 22%) pada pria.
Warga senior
Analisis farmakokinetik populasi menunjukkan bahwa klirens median sedikit berbeda antara kelompok lansia (usia 65 tahun, median CL = 1,07 l / jam) dan kelompok non-lansia (usia
Balapan
Farmakokinetik anidulafungin serupa pada subjek Kaukasia, Hitam, Asia dan Hispanik.
HIV positif
Penyesuaian dosis tidak diperlukan pada pasien HIV-positif, terlepas dari terapi antiretroviral secara bersamaan.
Insufisiensi hati
Anidulafungin tidak dimetabolisme oleh hati. Farmakokinetik anidulafungin diperiksa pada subyek dengan gangguan hati Child-Pugh grade A, B atau C. Konsentrasi anidulafungin tidak meningkat pada subyek dengan gangguan hati derajat apapun.
Meskipun sedikit penurunan AUC diamati pada pasien dengan gangguan hati grade C Child-Pugh, pengurangan tersebut berada dalam kisaran perkiraan populasi yang diamati untuk subyek sehat.
Gagal ginjal
Anidulafungin memiliki klirens ginjal yang dapat diabaikan (fungsi ginjal normal. Anidulafungin tidak dapat didialisis dan dapat diberikan terlepas dari kapan dialisis dilakukan.
Pasien anak
Farmakokinetik anidulafungin setelah setidaknya 5 dosis harian diperiksa pada 24 subjek pediatrik immunocompromised (usia 2-11 tahun) dan remaja (12-17 tahun) dengan neutropenia. NS stabil dicapai pada hari pertama setelah dosis pemuatan (dua kali dosis pemeliharaan) dan Cmax dan AUCss pada stabil ditingkatkan secara proporsional dosis. Paparan sistemik setelah pemberian dosis pemeliharaan 0,75 mg dan 1,5 mg / kg / hari pada populasi ini sebanding dengan yang diamati pada orang dewasa setelah pemberian masing-masing 50 dan 100 mg / hari.Kedua rejimen dosis ditoleransi dengan baik oleh pasien ini.
05.3 Data keamanan praklinis
Dalam studi 3 bulan, bukti toksisitas hati, termasuk peningkatan enzim dan perubahan morfologi, diamati pada tikus dan monyet yang diobati dengan dosis 4-6 kali paparan terapeutik klinis yang diantisipasi. in vitro Dan in vivo dengan anidulafungin tidak memberikan bukti potensi genotoksik. Studi hewan jangka panjang belum dilakukan untuk mengevaluasi potensi karsinogenik anidulafungin.
Pemberian anidulafungin pada tikus tidak menunjukkan efek pada reproduksi, termasuk fertilitas pada jantan dan betina.
Anidulafungin melintasi penghalang plasenta pada tikus dan terdeteksi dalam plasma janin.
Studi tentang perkembangan embrio-janin dilakukan dengan dosis antara 0,2 dan 2 kali (tikus) dan antara 1 dan 4 kali (kelinci) dosis pemeliharaan terapeutik yang diusulkan 100 mg / hari. Anidulafungin tidak menghasilkan semua jenis toksisitas perkembangan terkait obat pada tikus yang diuji pada dosis maksimum. Efek perkembangan yang diamati pada kelinci (berat badan sedikit berkurang) hanya terjadi pada dosis tertinggi yang diuji, dosis yang juga menghasilkan toksisitas ibu.
Konsentrasi anidulafungin otak rendah (rasio otak / plasma sekitar 0,2) pada tikus dewasa dan tikus neonatus yang tidak terinfeksi setelah dosis tunggal. Namun, konsentrasi otak meningkat pada tikus neonatus yang tidak terinfeksi setelah 5 dosis harian (rasio otak / plasma sekitar 0,7). Dalam studi dosis ganda pada kelinci dengan kandidiasis diseminata dan pada tikus dengan infeksi SSP yang disebabkan oleh Kandidat, anidulafungin mengurangi beban jamur di otak.
Tikus diobati dengan tiga dosis anidulafungin dan dibius dalam waktu satu jam menggunakan kombinasi ketamin dan xylazine. Tikus dalam kelompok dosis yang lebih tinggi melaporkan reaksi terkait infus yang diperparah oleh anestesi. Beberapa Tikus dalam kelompok dosis menengah melaporkan reaksi yang serupa, tetapi hanya setelah pemberian anestesi.
Tidak ada reaksi merugikan yang dilaporkan pada hewan yang diobati dengan dosis rendah dengan ada atau tidak adanya anestesi dan pada kelompok dosis menengah tanpa anestesi, tidak ada reaksi terkait infus yang terjadi.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Fruktosa
Manitol
Polisorbat 80
Asam tartarat
Natrium hidroksida (untuk penyesuaian pH)
Asam klorida (untuk penyesuaian pH)
06.2 Ketidakcocokan
Produk obat ini tidak boleh dicampur dengan produk lain kecuali yang disebutkan dalam bagian 6.6.
06.3 Masa berlaku
3 tahun.
Ekskursi suhu selama 96 jam hingga 25 ° C diperbolehkan, dan bubuk dapat dikembalikan ke kondisi penyimpanan berpendingin.
Solusi yang dilarutkan:
Solusi yang dilarutkan dapat disimpan hingga 25 ° C hingga 24 jam.
Stabilitas kimia-fisik dari larutan yang dilarutkan yang digunakan telah ditunjukkan selama 24 jam pada 25 ° C.
Dari sudut pandang mikrobiologis, mengamati kondisi aseptik yang optimal, larutan yang dilarutkan dapat digunakan hingga 24 jam kemudian jika disimpan pada suhu 25 ° C.
Solusi untuk infus:
Solusi untuk infus dapat disimpan pada suhu 25 ° C selama 48 jam atau disimpan beku setidaknya selama 72 jam.
Stabilitas kimia-fisik dari larutan infus yang digunakan telah dibuktikan selama 48 jam pada 25 ° C.
Dari sudut pandang mikrobiologis, mengamati kondisi aseptik yang optimal, larutan infus dapat digunakan untuk jangka waktu 48 jam setelah persiapan jika disimpan pada suhu 25 ° C.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Simpan di lemari es (2°C - 8°C).
Untuk kondisi penyimpanan setelah rekonstitusi dan pengenceran produk obat, lihat bagian 6.3.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Botol kaca Tipe I 30 ml dengan sumbat elastomer (karet butil dengan lapisan polimer inert di permukaan yang bersentuhan dengan produk dan dengan pelumas di permukaan atas untuk memfasilitasi produksi) dan segel aluminium dengan penutup flip-off.
Paket 1 botol.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Tidak ada instruksi khusus untuk pembuangan.
ECALTA harus dilarutkan dengan air untuk injeksi dan kemudian diencerkan dengan larutan natrium klorida 9 mg / ml (0,9%) untuk injeksi dengan glukosa 50 mg / ml (5%) HANYA untuk infus. Kompatibilitas ECALTA yang dilarutkan dengan zat intravena, aditif atau produk obat selain natrium klorida 9 mg / ml (0,9%) atau glukosa 50 mg / ml (5%) belum ditetapkan.
Rekonstitusi
Setiap vial harus dilarutkan dalam kondisi aseptik dengan 30 ml air untuk injeksi untuk mendapatkan konsentrasi 3,33 mg/ml. Waktu rekonstitusi dapat bertahan hingga 5 menit. Setelah pengenceran berikutnya, larutan harus dibuang jika ditemukan adanya partikel atau perubahan warna.
Pengenceran dan infus
Isi vial yang dilarutkan harus dipindahkan dalam kondisi aseptik ke dalam kantong (atau botol) intravena yang mengandung natrium klorida untuk infus 9 mg / ml (0,9%) atau glukosa untuk infus 50 mg / ml 5%) sehingga diperoleh konsentrasi anidulafungin sebesar 0,77 mg/ml. Tabel di bawah ini menunjukkan volume yang dibutuhkan untuk setiap dosis.
Persyaratan pengenceran untuk pemberian ECALTA
Natrium klorida untuk infus 9 mg / ml (0,9%) atau glukosa untuk infus 50 mg / ml (5%)
B Konsentrasi larutan infus adalah 0,77 mg / ml
Kecepatan infus tidak boleh melebihi 1,1 mg / menit (setara dengan 1,4 ml / menit ketika dilarutkan dan diencerkan seperti yang diinstruksikan) (lihat bagian 4.2, 4.4 dan 4.8).
Bilamana larutan dan wadah memungkinkan, produk obat parenteral harus diperiksa secara visual sebelum pemberian untuk keberadaan partikel atau perubahan warna.Jika ditemukan adanya partikel atau perubahan warna, larutan harus dibuang.
Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Pfizer Terbatas
Jalan Ramsgate, Sandwich
Kent, CT13 9NJ, Inggris Raya.
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/07/416/002
038382026
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 20 September 2007
Tanggal pembaruan terakhir: 23 Agustus 2012
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
26 Agustus 2014
.jpg)
