Bahan aktif: Sofosbuvir
Sovaldi tablet salut selaput 400 mg
Mengapa Sovaldi digunakan? Untuk apa?
Sovaldi mengandung zat aktif sofosbuvir, yang diberikan untuk mengobati infeksi virus hepatitis C pada orang dewasa berusia 18 tahun ke atas.
Hepatitis C adalah infeksi hati yang disebabkan oleh virus. Obat ini bekerja dengan cara menurunkan jumlah virus hepatitis C dalam tubuh dan membersihkan virus dari darah setelah jangka waktu tertentu.
Sovaldi harus selalu diminum dengan obat lain, karena itu sendiri tidak berpengaruh.
Biasanya diambil dengan:
- ribavirin, atau
- peginterferon alfa dan ribavirin
Sangat penting bahwa Anda juga membaca selebaran paket obat lain yang akan Anda konsumsi bersama Sovaldi.
Jika Anda memiliki pertanyaan tentang obat-obatan Anda, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Kontraindikasi Ketika Sovaldi tidak boleh digunakan
Jangan ambil Sovaldi
- jika Anda alergi terhadap sofosbuvir atau bahan lain dari obat ini
- Jika ini berlaku untuk Anda, segera beri tahu dokter Anda.
Kewaspadaan untuk menggunakan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengambil Sovaldi
Sovaldi harus selalu diminum dengan obat lain (lihat bagian 1 di atas). Bicaralah dengan dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat ini jika:
- memiliki masalah hati selain hepatitis C, misalnya jika Anda sedang menunggu transplantasi hati
- Anda menderita hepatitis B, karena dokter Anda mungkin ingin memantau Anda lebih dekat
- memiliki masalah ginjal. Bicaralah dengan dokter atau apoteker Anda jika Anda memiliki masalah ginjal yang parah atau jika Anda sedang menjalani dialisis ginjal, karena efek Sovaldi pada pasien dengan masalah ginjal yang parah belum sepenuhnya dipelajari.
Analisis darah
Dokter Anda akan melakukan tes darah tertentu sebelum, selama dan setelah perawatan Anda dengan Sovaldi. Dengan cara ini dokter dapat:
- putuskan obat lain mana yang harus Anda minum dengan Sovaldi dan untuk berapa lama;
- konfirmasikan bahwa pengobatan itu efektif dan Anda tidak lagi memiliki virus hepatitis C.
Anak-anak dan remaja
Jangan berikan obat ini kepada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun. Penggunaan Sovaldi pada anak-anak dan remaja belum diteliti.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Sovaldi
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin mengonsumsi obat lain, termasuk obat herbal dan obat yang diperoleh tanpa resep dokter.
Secara khusus, jangan minum Sovaldi jika Anda sedang mengonsumsi obat-obatan berikut ini:
- rifampisin (antibiotik yang digunakan untuk mengobati infeksi seperti tuberkulosis);
- St. John's Wort (Hypericum perforatum, obat herbal yang digunakan untuk mengobati depresi);
- carbamazepine dan phenytoin (obat yang digunakan untuk mengobati epilepsi dan mencegah kejang) karena obat-obatan ini dapat mengurangi efektivitas Sovaldi.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan kontrasepsi
Kehamilan harus dihindari karena penggunaan Sovaldi bersama dengan ribavirin. Ribavirin bisa sangat berbahaya bagi bayi yang belum lahir. Anda dan pasangan harus mengambil tindakan pencegahan khusus dalam aktivitas seksual jika ada kemungkinan kehamilan.
- Sovaldi biasanya digunakan dengan ribavirin. Ribavirin dapat membahayakan bayi yang belum lahir. Oleh karena itu, sangat penting bagi Anda (atau pasangan Anda) untuk menghindari kehamilan selama perawatan.
- Anda atau pasangan Anda harus menggunakan kontrasepsi yang efektif selama dan setelah perawatan. Sangat penting bagi Anda untuk membaca bagian "Kehamilan" dari selebaran paket ribavirin dengan sangat hati-hati. Tanyakan kepada dokter Anda metode kontrasepsi yang efektif yang cocok untuk Anda.
- Jika Anda atau pasangan Anda hamil selama pengobatan dengan Sovaldi atau dalam bulan-bulan berikutnya, Anda harus segera menghubungi dokter Anda.
Waktunya memberi makan
Anda tidak boleh menyusui saat dirawat dengan Sovaldi. Tidak diketahui apakah sofosbuvir, zat aktif dalam Sovaldi, masuk ke dalam ASI.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Saat menggunakan Sovaldi bersama dengan obat lain untuk mengobati infeksi hepatitis C, pasien mengalami kelelahan, pusing, penglihatan kabur dan perhatian berkurang. Jika Anda mendapatkan salah satu dari efek samping ini, jangan mengemudi atau menggunakan alat atau mesin apa pun.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Sovaldi: Posology
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.
Dosis yang direkomendasikan
Dosis yang dianjurkan adalah satu tablet sekali sehari, dengan makanan. Dokter Anda akan memberi tahu Anda berapa lama untuk menggunakan Sovaldi.
Telan tablet utuh, tanpa mengunyah, memecahkan atau menghancurkannya karena rasanya sangat pahit. Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda mengalami kesulitan menelan tablet.
Sovaldi harus selalu diminum bersamaan dengan obat lain yang digunakan untuk mengobati hepatitis C.
Jika Anda muntah dalam waktu 2 jam setelah minum Sovaldi, minum tablet lain. Jika Anda muntah setelah 2 jam minum, Anda tidak boleh minum tablet lain sampai dosis berikutnya pada waktu yang ditentukan.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Sovaldi
Jika Anda mengambil lebih banyak Sovaldi dari yang seharusnya
Jika Anda secara tidak sengaja mengambil dosis yang lebih tinggi dari yang direkomendasikan, segera konsultasikan dengan dokter Anda atau unit gawat darurat terdekat. Bawalah botol yang berisi tablet-tablet itu sehingga Anda dapat dengan mudah menjelaskan apa yang telah Anda minum.
Jika Anda lupa mengonsumsi Sovaldi
Penting untuk tidak melupakan dosis obat ini.
Jika Anda melewatkan satu dosis:
- dan jika Anda melihat dalam waktu 18 jam dari waktu Anda biasanya menggunakan Sovaldi, Anda harus meminum tablet sesegera mungkin. Kemudian ambil dosis Anda berikutnya pada waktu yang biasa.
- dan jika Anda melihat 18 jam atau lebih setelah waktu Anda biasanya menggunakan Sovaldi, tunggu dan ambil dosis berikutnya pada waktu yang biasa.Jangan mengambil dosis ganda (dua dosis berdekatan satu sama lain).
Jangan berhenti mengonsumsi Sovaldi
Jangan berhenti minum obat ini kecuali dokter Anda memberi tahu Anda. Sangat penting untuk menyelesaikan seluruh pengobatan untuk memberikan obat kesempatan untuk melawan infeksi virus hepatitis C.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Efek Samping Apa efek samping Sovaldi
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya. Saat menggunakan Sovaldi dengan ribavirin atau peginterferon alfa dan ribavirin, Anda mungkin mengalami satu atau lebih dari efek samping berikut:
Efek samping yang sangat umum
(dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang)
- demam, menggigil, gejala seperti flu
- diare, mual, muntah
- sulit tidur (insomnia)
- merasa lelah dan jengkel
- sakit kepala
- ruam, gatal
- kehilangan selera makan
- merasa pusing
- nyeri otot dan nyeri, nyeri sendi
- sesak napas, batuk Tes darah mungkin menunjukkan:
- jumlah sel darah merah yang rendah (anemia); tanda-tandanya mungkin termasuk merasa lelah, sakit kepala, sesak napas selama aktivitas fisik
- jumlah sel darah putih yang rendah (neutropenia); Tanda-tandanya mungkin termasuk lebih banyak infeksi dengan demam dan kedinginan atau sakit tenggorokan atau sariawan
- jumlah trombosit yang rendah
- perubahan hati (ditunjukkan oleh jumlah zat yang disebut bilirubin dalam darah yang lebih tinggi)
Efek samping yang umum
(dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang)
- perubahan suasana hati, suasana hati yang tertekan, perasaan cemas dan perasaan gelisah
- penglihatan kabur
- sakit kepala parah (migrain), kehilangan ingatan, kehilangan konsentrasi
- penurunan berat badan
- sesak napas saat melakukan aktivitas fisik
- sakit perut, sembelit, mulut kering, gangguan pencernaan, refluks asam
- rambut rontok dan rambut menipis
- kulit kering
- sakit punggung, kejang otot
- nyeri dada, perasaan lemah
- dingin (nasofaringitis)
- Jika salah satu efek samping menjadi serius, beri tahu dokter Anda.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kadaluwarsa yang tertera pada botol dan karton setelah {EXP}. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Apa isi Sovaldi?
- Bahan aktifnya adalah sofosbuvir. Tiap tablet salut selaput mengandung 400 mg sofosbuvir.
- Komponen lainnya adalah
- Inti dari tablet: manitol, selulosa mikrokristalin, natrium kroskarmelosa, silika anhidrat koloid, magnesium stearat.
- Lapisan film: polivinil alkohol, titanium dioksida, makrogol 3350, bedak, oksida besi kuning.
Deskripsi penampilan Sovaldi dan isi paket
Tablet salut selaput berwarna kuning, tablet berbentuk kapsul dengan huruf "GSI" di satu sisi dan "7977" di sisi lain.
Setiap botol berisi zat pengering silika gel, yang harus tetap berada di dalam botol untuk melindungi tablet. Bahan pengering silika gel terkandung dalam sachet atau wadah terpisah dan tidak boleh ditelan.
Tersedia ukuran kemasan berikut: karton luar berisi 1 botol 28 tablet salut selaput dan 84 (3 botol berisi 28) tablet salut selaput. Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
SOVALDI 400 MG TABLET DILAPIS DENGAN FILM
Produk obat tunduk pada pemantauan tambahan. Ini akan memungkinkan identifikasi cepat informasi keselamatan baru. Profesional perawatan kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan. Lihat bagian 4.8 untuk informasi tentang cara melaporkan reaksi merugikan.
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tiap tablet salut selaput mengandung 400 mg sofosbuvir.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet berlapis film.
Tablet berlapis film berwarna kuning berbentuk kapsul, berukuran 20 mm x 9 mm, dengan huruf "GSI" di satu sisi dan "7977" di sisi lainnya.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Sovaldi diindikasikan dalam kombinasi dengan obat lain untuk pengobatan hepatitis C kronis (hepatitis C kronis, CHC) pada orang dewasa (lihat bagian 4.2, 4.4 dan 5.1).
Untuk aktivitas spesifik untuk genotipe virus hepatitis C (HCV), lihat bagian 4.4 dan 5.1.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Pengobatan Sovaldi harus dimulai dan dipantau oleh dokter yang berpengalaman dalam pengelolaan pasien dengan CHC.
Dosis
Dosis yang dianjurkan adalah satu tablet 400 mg per oral sekali sehari untuk diminum bersama makanan (lihat bagian 5.2).
Sovaldi harus digunakan dalam kombinasi dengan obat lain. Monoterapi Sovaldi tidak dianjurkan (lihat bagian 5.1). Silakan juga merujuk ke Ringkasan Karakteristik Produk untuk produk obat yang digunakan dalam kombinasi dengan Sovaldi. Produk obat yang direkomendasikan untuk diberikan bersama dengan Sovaldi dan durasi pengobatan untuk terapi kombinasi ditunjukkan pada Tabel 1.
Tabel 1: Produk obat yang direkomendasikan untuk diberikan bersama dengan Sovaldi dan durasi pengobatan untuk terapi kombinasi
* Termasuk pasien koinfeksi dengan human immunodeficiency virus (HIV).
a Untuk pasien terinfeksi HCV genotipe 1 yang diobati sebelumnya, tidak ada data tentang kombinasi Sovaldi, ribavirin dan peginterferon alfa (lihat bagian 4.4).
b Pertimbangan harus diberikan untuk memperpanjang durasi terapi lebih dari 12 minggu dan hingga 24 minggu, terutama untuk subkelompok dengan satu atau lebih faktor yang secara historis terkait dengan tingkat respons yang rendah terhadap terapi berbasis interferon (misalnya fibrosis lanjut / sirosis, peningkatan konsentrasi virus basal , etnis kulit hitam, genotipe IL28B non-CC, kurangnya respons terhadap peginterferon alfa dan terapi ribavirin sebelumnya).
c Lihat Populasi Pasien Khusus: Pasien yang menunggu transplantasi hati.
Dosis ribavirin, yang digunakan dalam kombinasi dengan Sovaldi, didasarkan pada berat badan (secara oral, dibagi menjadi dua dosis, dengan makanan.
Untuk pemberian bersamaan dengan antivirus kerja langsung HCV lainnya, lihat bagian 4.4.
Modifikasi dosis
Tidak ada pengurangan dosis Sovaldi yang direkomendasikan.
Jika sofosbuvir digunakan dalam kombinasi dengan peginterferon alfa dan pasien mengalami reaksi merugikan serius yang berpotensi terkait dengan obat ini, dosis peginterferon alfa harus dikurangi atau pemberian dihentikan. Untuk informasi lebih lanjut tentang pengurangan dosis dan / atau penghentian pemberian peginterferon alfa, silakan lihat Ringkasan Karakteristik Produk untuk peginterferon alfa.
Jika pasien mengalami reaksi merugikan yang serius yang berpotensi terkait dengan ribavirin, dosis ribavirin harus diubah atau pemberian dihentikan, jika perlu, sampai reaksi merugikan telah teratasi atau kurang parah. Tabel 2 memberikan saran tentang modifikasi dosis dan interupsi dosis berdasarkan konsentrasi hemoglobin dan fungsi jantung pasien.
Tabel 2: Saran tentang modifikasi dosis ribavirin bila diberikan dalam kombinasi dengan Sovaldi
Setelah ribavirin dihentikan karena kelainan laboratorium atau manifestasi klinis, upaya dapat dilakukan untuk melanjutkan ribavirin pada 600 mg per hari dan kemudian meningkatkan dosis menjadi 800 mg per hari. nilai aslinya (1.000 mg-1.200 mg per hari).
Penghentian administrasi
Jika pengobatan dengan produk obat lain yang digunakan dalam kombinasi dengan Sovaldi dihentikan secara permanen, pemberian Sovaldi juga harus dihentikan (lihat bagian 4.4).
Populasi pasien khusus
Warga senior
Penyesuaian dosis pada pasien usia lanjut tidak diperlukan (lihat bagian 5.2).
Gangguan ginjal
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk Sovaldi pada pasien dengan gangguan ginjal ringan atau sedang. Keamanan dan dosis Sovaldi yang tepat belum ditetapkan pada pasien dengan gangguan ginjal berat (perkiraan laju filtrasi glomerulus [perkiraan laju filtrasi glomerulus, eGFR] 2) atau penyakit ginjal stadium akhir (penyakit ginjal stadium akhir, ESRD) yang membutuhkan hemodialisis (lihat bagian 5.2).
Gangguan hati
Pada pasien dengan gangguan hati ringan, sedang atau berat (Child-Pugh-Turcotte [CPT] kelas A, B atau C) tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk Sovaldi (lihat bagian 5.2). Keamanan dan kemanjuran Sovaldi pada pasien dengan sirosis dekompensasi belum ditetapkan.
Pasien menunggu transplantasi hati
Durasi pemberian Sovaldi pada pasien yang menunggu transplantasi hati harus ditentukan berdasarkan penilaian potensi manfaat dan risiko untuk masing-masing pasien (lihat bagian 5.1).
Penerima transplantasi hati
Sovaldi dalam kombinasi dengan ribavirin direkomendasikan selama 24 minggu pada penerima transplantasi hati. Dosis awal ribavirin 400 mg diberikan secara oral, dibagi menjadi dua dosis, dengan makanan dianjurkan. Jika dosis awal ribavirin dapat ditoleransi dengan baik, dosis dapat ditingkatkan secara bertahap hingga maksimum 1.000-1.200 mg per hari (1.000 mg untuk pasien dengan berat kurang dari 75 kg dan 1.200 mg untuk pasien dengan berat kurang dari 75 kg dan 1.200 mg untuk pasien dengan berat badan kurang dari 75 kg). pasien dengan berat badan kurang dari 75 kg) sampai 75 kg). Jika dosis awal ribavirin tidak dapat ditoleransi dengan baik, dosis harus dikurangi sesuai indikasi klinis berdasarkan kadar hemoglobin (lihat bagian 5.1).
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran Sovaldi pada anak-anak dan remaja berusia kurang dari 18 tahun belum ditetapkan.Tidak ada data yang tersedia.
Cara pemberian
Tablet berlapis film adalah untuk penggunaan oral. Pasien harus diinstruksikan untuk menelan seluruh tablet. Tablet salut selaput tidak boleh dikunyah atau dihancurkan, karena bahan aktifnya memiliki rasa pahit. Tablet harus diminum bersama makanan (lihat bagian 5.2).
Pasien harus diberitahu bahwa jika mereka muntah dalam waktu 2 jam setelah minum tablet baru, jika mereka muntah lebih dari 2 jam setelah minum, tidak diperlukan dosis tambahan. Rekomendasi ini didasarkan pada kinetika penyerapan sofosbuvir dan GS-331007, yang menunjukkan bahwa sebagian besar dosis diserap dalam waktu 2 jam setelah pemberian dosis.
Jika dosis terlewat dan ini terjadi dalam waktu 18 jam dari waktu asupan normal, pasien harus disarankan untuk meminum tablet sesegera mungkin; dosis berikutnya harus diminum pada waktu yang biasa.Jika ini terjadi setelah lebih dari 18 jam, pasien disarankan untuk menunggu dan meminum dosis berikutnya pada waktu yang biasa. Pasien harus disarankan untuk tidak mengambil dosis ganda.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Peringatan umum
Sovaldi tidak diindikasikan sebagai monoterapi dan harus diresepkan dalam kombinasi dengan produk obat lain untuk pengobatan infeksi virus hepatitis C. Jika pengobatan dengan produk obat lain yang digunakan dalam kombinasi dengan Sovaldi dihentikan secara permanen, pemberian Sovaldi juga harus dihentikan (lihat bagian 4.2). Konsultasikan Ringkasan Karakteristik Produk dari produk obat yang diresepkan bersama sebelum memulai terapi dengan Sovaldi.
Bradikardia parah dan blok jantung
Kasus bradikardia parah dan blok jantung telah diamati ketika Sovaldi digunakan dalam kombinasi dengan Daklinza dan amiodarone secara bersamaan, dengan atau tanpa obat lain yang mengurangi denyut jantung. Mekanismenya belum ditetapkan.
Penggunaan amiodaron secara bersamaan telah dibatasi oleh perkembangan klinis sofosbuvir plus antivirus kerja langsung (DAA).Kasus dapat berakibat fatal, oleh karena itu amiodaron hanya boleh digunakan pada pasien yang diobati dengan Sovaldi + Daklinza ketika terapi antiaritmia alternatif tidak tersedia.ditoleransi atau dikontraindikasikan. .
Jika penggunaan amiodaron secara bersamaan dianggap perlu, dianjurkan agar pasien dipantau secara hati-hati saat memulai terapi Sovaldi + Daklinza. Pasien yang diidentifikasi berisiko tinggi untuk bradiaritmia harus dipantau terus menerus selama 48 jam dalam pengaturan klinis yang sesuai.
Karena waktu paruh amiodaron yang panjang, pemantauan yang memadai juga harus dipertimbangkan untuk pasien yang telah menghentikan pengobatan amiodaron dalam beberapa bulan terakhir dan harus memulai pengobatan dengan Sovaldi dalam kombinasi dengan Daklinza.
Semua pasien yang diobati dengan Sovaldi + Daklinza dalam kombinasi dengan amiodarone, dengan atau tanpa obat lain yang mengurangi detak jantung, juga harus diperingatkan tentang gejala bradikardia dan blok jantung dan disarankan untuk mencari perhatian medis segera jika muncul.
Pasien yang sebelumnya dirawat dengan infeksi HCV genotipe 1, 4, 5 dan 6
Sovaldi belum diteliti dalam studi fase 3 pada pasien yang sebelumnya diobati dengan infeksi HCV genotipe 1, 4, 5 dan 6. Oleh karena itu, durasi pengobatan yang optimal pada populasi ini belum ditetapkan (lihat juga bagian 4.2 dan 5.1).
Pertimbangan harus diberikan untuk merawat pasien ini dan memperpanjang durasi terapi dengan sofosbuvir, peginterferon alfa dan ribavirin lebih dari 12 minggu dan hingga 24 minggu, terutama untuk subkelompok dengan satu atau lebih faktor yang secara historis terkait dengan tingkat respons yang rendah terhadap terapi berbasis interferon. (Fibrosis lanjut / sirosis, peningkatan konsentrasi virus basal, etnis kulit hitam, genotipe IL28B non-CC).
Pengobatan pasien dengan infeksi HCV genotipe 5 atau 6
Data klinis untuk mendukung penggunaan Sovaldi pada pasien dengan infeksi HCV genotipe 5 dan 6 sangat terbatas (lihat bagian 5.1).
Terapi bebas interferon untuk infeksi HCV genotipe 1, 4, 5 dan 6
Rejimen Sovaldi bebas interferon untuk pasien terinfeksi HCV genotipe 1, 4, 5 dan 6 belum dievaluasi dalam studi fase 3 (lihat bagian 5.1). Rejimen optimal dan durasi pengobatan belum ditetapkan. Regimen ini hanya boleh digunakan untuk pasien yang tidak toleran atau tidak memenuhi syarat untuk terapi interferon dan yang perlu segera diobati.
Administrasi dalam kombinasi dengan antivirus lain dengan tindakan langsung terhadap HCV
Sovaldi harus diberikan dalam kombinasi dengan produk obat antivirus kerja langsung lainnya hanya jika manfaatnya dianggap lebih besar daripada risikonya berdasarkan data yang tersedia. Tidak ada data yang mendukung pemberian Sovaldi dalam kombinasi dengan telaprevir atau boceprevir. Pemberian bersama semacam itu tidak direkomendasikan (lihat juga bagian 4.5).
Kehamilan dan penggunaan ribavirin secara bersamaan
Ketika Sovaldi digunakan dalam kombinasi dengan ribavirin atau peginterferon alfa / ribavirin, wanita usia subur atau pasangan pria mereka harus menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dan untuk periode pasca pengobatan yang direkomendasikan dalam Ringkasan Karakteristik Produk untuk ribavirin. . Lihat Ringkasan Karakteristik Produk untuk ribavirin untuk informasi lebih lanjut.
Gunakan dengan induktor P-gp yang kuat
Obat-obatan yang merupakan penginduksi kuat P-glikoprotein (P-gp) di usus (misalnya rifampisin, St. John's wort [Hypericum perforatum], karbamazepin dan fenitoin) dapat secara signifikan mengurangi konsentrasi sofosbuvir dalam plasma, yang mengakibatkan penurunan efek terapeutik Sovaldi. Produk obat ini tidak boleh digunakan dengan Sovaldi (lihat bagian 4.5).
Gangguan ginjal
Keamanan Sovaldi belum ditetapkan pada subjek dengan gangguan ginjal berat (eGFR 2) atau ESRD yang membutuhkan hemodialisis. Dosis yang tepat juga belum ditetapkan. Ketika Sovaldi digunakan dalam kombinasi dengan ribavirin atau peginterferon alfa / ribavirin, lihat juga Ringkasan Karakteristik Produk ribavirin untuk pasien dengan klirens kreatinin (CrCl)
Koinfeksi HCV / HBV (virus hepatitis B)
Tidak ada data tentang penggunaan Sovaldi pada pasien koinfeksi HCV / HBV.
Populasi pediatrik
Sovaldi tidak dianjurkan untuk digunakan pada anak-anak dan remaja di bawah 18 tahun karena keamanan dan kemanjuran belum ditetapkan pada populasi ini.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Sofosbuvir adalah prodrug nukleotida. Setelah pemberian oral Sovaldi, sofosbuvir diabsorpsi dengan cepat dan mengalami metabolisme lintas pertama di hati yang ekstensif dan metabolisme usus yang ekstensif. Pemecahan hidrolitik intraseluler dari prodrug yang dikatalisis oleh enzim seperti karboksilesterase 1 dan langkah berurutan dari fosforilasi yang dikatalisis oleh nukleotida kinase menghasilkan pembentukan analog trifosfat dari nukleosida uridin, yang secara farmakologi aktif Metabolit tidak aktif utama yang beredar, GS- 331007, bertanggung jawab atas lebih dari 90% dari paparan sistemik obat dibentuk melalui jalur berurutan dan paralel untuk pembentukan metabolit aktif. Molekul induk sofosbuvir menyumbang sekitar 4% dari paparan obat sistemik (lihat bagian 5.2) Dalam studi farmakologi klinis, baik sofosbuvir dan GS-331007 dipantau untuk analisis farmakokinetik.
Sofosbuvir adalah substrat dari transporter obat P-gp dan protein resistensi kanker payudara (protein resistensi kanker payudara, BCRP), sebagai lawan dari GS-331007. Produk obat yang merupakan penginduksi kuat P-gp di usus (misalnya rifampisin, St. John's wort, karbamazepin dan fenitoin) dapat mengurangi konsentrasi sofosbuvir dalam plasma, yang mengakibatkan penurunan efek terapeutik Sovaldi, dan oleh karena itu tidak boleh digunakan dengan Sovaldi (lihat bagian 4.4).Pemberian Sovaldi dalam kombinasi dengan produk obat yang menghambat P-gp dan / atau BCRP dapat meningkatkan konsentrasi plasma sofosbuvir tanpa meningkatkan konsentrasi plasma GS-331007; Oleh karena itu Sovaldi dapat diberikan dalam kombinasi dengan inhibitor P-gp dan / atau BCRP. Sofosbuvir dan GS-331007 bukan penghambat P-gp dan BCRP dan oleh karena itu peningkatan paparan obat yang merupakan substrat dari transporter ini tidak diharapkan.
Aktivasi metabolik intraseluler dari sofosbuvir dimediasi oleh jalur hidrolase dan fosforilasi nukleotida, yang umumnya memiliki afinitas rendah dan kapasitas tinggi, yang tidak mungkin dipengaruhi oleh produk obat yang diberikan bersama (lihat bagian 5.2).
Interaksi lainnya
Interaksi obat Sovaldi dengan produk obat yang dapat diberikan bersama diringkas dalam Tabel 3 (di mana interval kepercayaan (selang kepercayaan, CI) pada 90% dari rasio rata-rata geometrik dari kuadrat terkecil (rata-rata kuadrat terkecil geometris, GLSM) tetap dalam "↔" atau di atas "↑" atau di bawah "↓" dari batas ekivalensi yang ditetapkan). Tabelnya tidak lengkap.
Tabel 3: Interaksi antara Sovaldi dan produk obat lainnya
NA = tidak tersedia / tidak relevan
Rasio rata-rata (90% CI) farmakokinetik obat yang diberikan dengan / tanpa sofosbuvir dan rasio rata-rata sofosbuvir dan GS-331007 dengan / tanpa obat yang diberikan bersama. Tidak ada efek = 1.00
b Semua studi interaksi dilakukan pada sukarelawan sehat
c Perbandingan berdasarkan kontrol historis
d Dikelola sebagai Atripla
e Batas bioekivalensi 80% -125%
f Batas ekuivalensi 70% -143%
Produk obat yang merupakan penginduksi kuat P-gp di usus (rifampisin, St. John's wort, carbamazepine, dan fenitoin) dapat secara signifikan mengurangi konsentrasi sofosbuvir dalam plasma, menghasilkan efek terapeutik yang berkurang. Untuk alasan ini, sofosbuvir tidak boleh digunakan bersamaan. -diberikan dengan penginduksi P-gp yang diketahui.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Wanita usia subur / kontrasepsi pada pria dan wanita
Ketika Sovaldi digunakan dalam kombinasi dengan ribavirin atau peginterferon alfa / ribavirin, hati-hati harus digunakan untuk menghindari kehamilan pada pasien wanita dan pada pasangan pasien pria. Efek teratogenik dan/atau embriosida yang signifikan telah ditunjukkan pada semua spesies hewan yang terpapar ribavirin (lihat bagian 4.4). Wanita yang berpotensi melahirkan anak atau pasangan pria mereka harus menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dan untuk periode pasca pengobatan seperti yang direkomendasikan dalam Ringkasan Karakteristik Produk untuk ribavirin. Lihat Ringkasan Karakteristik Produk untuk ribavirin untuk informasi lebih lanjut.
Kehamilan
Data penggunaan sofosbuvir pada ibu hamil tidak ada atau terbatas (kurang dari 300 kehamilan terpajan).
Penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek berbahaya langsung atau tidak langsung sehubungan dengan toksisitas reproduksi. Tidak ada efek pada perkembangan janin yang diamati pada tikus dan kelinci pada dosis tertinggi yang diuji. Namun, tidak mungkin untuk secara akurat memperkirakan margin paparan yang dicapai untuk sofosbuvir pada tikus relatif terhadap paparan pada manusia pada dosis klinis yang direkomendasikan (lihat bagian 5.3).
Sebagai tindakan pencegahan, lebih baik menghindari penggunaan Sovaldi selama kehamilan.
Namun, ketika menggunakan ribavirin dalam kombinasi dengan sofosbuvir, kontraindikasi yang terkait dengan penggunaan ribavirin selama kehamilan berlaku (lihat juga Ringkasan Karakteristik Produk untuk ribavirin).
Waktunya memberi makan
Tidak diketahui apakah sofosbuvir dan metabolitnya diekskresikan dalam ASI.
Data farmakokinetik yang tersedia pada hewan telah menunjukkan ekskresi metabolit dalam susu (untuk detailnya lihat bagian 5.3).
Risiko pada bayi baru lahir / bayi tidak dapat dikecualikan. Karena itu, Sovaldi tidak boleh digunakan selama menyusui.
Kesuburan
Tidak ada data tentang efek Sovaldi pada kesuburan pada manusia Penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek berbahaya pada kesuburan.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Sovaldi cukup memengaruhi kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin. Pasien harus diberitahu bahwa kelelahan, gangguan perhatian, pusing dan penglihatan kabur telah dilaporkan selama pengobatan dengan sofosbuvir dalam kombinasi dengan peginterferon alfa dan ribavirin (lihat bagian 4.8).
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Selama pengobatan dengan sofosbuvir dalam kombinasi dengan ribavirin atau dengan peginterferon alfa dan ribavirin, reaksi obat merugikan yang paling sering dilaporkan konsisten dengan profil keamanan yang diharapkan untuk pengobatan dengan ribavirin dan peginterferon alfa, tanpa frekuensi atau tingkat keparahan reaksi reaksi obat yang merugikan meningkat .
Penilaian efek samping didasarkan pada data yang dikumpulkan dari lima uji klinis fase 3 (baik terkontrol dan tidak terkontrol).
Persentase subjek yang secara permanen menghentikan pengobatan karena efek samping adalah 1,4% untuk subjek yang menerima plasebo, 0,5% untuk subjek yang menerima sofosbuvir + ribavirin selama 12 minggu, 0% untuk subjek yang menerima sofosbuvir + ribavirin selama 16 minggu, 11,1% untuk subjek yang menerima peginterferon alfa + ribavirin selama 24 minggu dan 2,4% untuk subjek yang menerima sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin selama 12 minggu .
Tabel reaksi merugikan
Sovaldi terutama telah dipelajari dalam kombinasi dengan ribavirin, dengan atau tanpa peginterferon alfa.Tidak ada reaksi obat yang merugikan spesifik untuk sofosbuvir yang ditemukan dalam konteks ini. Efek samping obat yang paling sering dilaporkan pada subjek yang menerima sofosbuvir dan ribavirin atau sofosbuvir, ribavirin dan peginterferon alfa adalah kelelahan, sakit kepala, mual dan insomnia.
Efek samping obat berikut telah dilaporkan dengan sofosbuvir dalam kombinasi dengan ribavirin atau dalam kombinasi dengan peginterferon alfa dan ribavirin (Tabel 4). Reaksi yang merugikan tercantum di bawah ini berdasarkan organ sistem dan frekuensi. Frekuensi didefinisikan sebagai berikut: sangat umum (≥1 / 10), umum (≥1 / 100,
Tabel 4: Reaksi obat yang merugikan diamati dengan sofosbuvir dalam kombinasi dengan ribavirin atau dengan peginterferon alfa dan ribavirin.
SOF = sofosbuvir;
b RBV = ribavirin;
c PEG = peginterferon alfa
Populasi tertentu lainnya
Koinfeksi HIV/HCV
Profil keamanan sofosbuvir dan ribavirin pada subjek koinfeksi HCV/HIV serupa dengan yang diamati pada subjek monoinfeksi HCV yang diobati dengan sofosbuvir dan ribavirin dalam studi klinis fase 3 (lihat bagian 5.1).
Pasien menunggu transplantasi hati
Profil keamanan sofosbuvir dan ribavirin pada subjek terinfeksi HCV sebelum transplantasi hati serupa dengan yang diamati pada subjek yang diobati dengan sofosbuvir dan ribavirin dalam studi klinis Fase 3 (lihat bagian 5.1).
Penerima transplantasi hati
Profil keamanan sofosbuvir dan ribavirin pada penerima transplantasi hati dengan hepatitis C kronis serupa dengan yang diamati pada subjek yang diobati dengan sofosbuvir dan ribavirin dalam studi klinis fase 3 (lihat bagian 5.1). Dalam studi 0126, penurunan hemoglobin selama pengobatan sangat umum, dengan 32,5% subjek (13/40) mengalami penurunan hemoglobin menjadi epoetin dan / atau produk darah. Dalam 5 subjek (12,5%), obat studi ditahan, diubah, atau dihentikan karena efek samping.
Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih
Aritmia jantung
Kasus bradikardia berat dan blok jantung telah diamati ketika Sovaldi digunakan dalam kombinasi dengan Daklinza dan bersamaan dengan amiodaron dan / atau obat lain yang mengurangi denyut jantung (lihat bagian 4.4 dan 4.5).
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat / risiko produk obat Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional:
Badan Obat Italia situs web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Overdosis
Dosis sofosbuvir tertinggi yang didokumentasikan adalah dosis supraterapeutik tunggal 1.200 mg yang diberikan kepada 59 subjek sehat. Tidak ada efek samping yang diamati pada tingkat dosis ini dalam penelitian ini dan reaksi merugikan serupa dalam frekuensi dan tingkat keparahan dengan yang dilaporkan pada kelompok pengobatan plasebo dan sofosbuvir 400 mg. Efek dari dosis yang lebih tinggi tidak diketahui.
Tidak ada obat penawar khusus untuk overdosis Sovaldi. Dalam kasus overdosis, pasien harus dipantau untuk tanda-tanda toksisitas. Pengobatan overdosis Sovaldi terdiri dari tindakan suportif umum, termasuk pemantauan tanda-tanda vital dan pengamatan kondisi klinis pasien Metabolit sirkulasi utama GS-331007 dapat berhasil dihilangkan (tingkat ekstraksi 53%) dengan hemodialisis. Hemodialisis 4 jam dihapus 18 % dari dosis yang diberikan.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: antivirus kerja langsung.
Kode ATC: J05AX15.
Mekanisme aksi
Sofosbuvir adalah inhibitor pan-genotipik RNA polimerase HCV NS5B yang bergantung pada RNA, yang penting untuk replikasi virus. Sofosbuvir adalah prodrug nukleotida yang mengalami metabolisme intraseluler, menghasilkan uridine analog triphosphate (GS-461203) yang aktif secara farmakologis, yang dapat digabungkan ke dalam RNA HCV oleh NS5B polimerase dan bertindak sebagai terminator rantai. Dalam uji biokimia, GS-461203 menghambat aktivitas polimerase NS5B rekombinan HCV genotipe 1b, 2a, 3a dan 4a dengan nilai konsentrasi penghambatan 50% (konsentrasi penghambatan, IC50) antara 0,7 dan 2,6 mcM. GS-461203 (metabolit aktif sofosbuvir) bukanlah penghambat DNA dan RNA polimerase manusia, atau penghambat RNA polimerase mitokondria.
Aktivitas antivirus
Dalam pengujian yang dilakukan dengan replika HCV, nilai konsentrasi efektif (konsentrasi efektif, EC50) sofosbuvir terhadap seluruh replika genotipe 1a, 1b, 2a, 3a dan 4a berturut-turut adalah 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 dan 0,04 mcM dan nilai EC50 sofosbuvir terhadap replika chimerik 1b yang mengkode NS5B genotipe 2b, 5a atau 6a berkisar dari 0,014 hingga 0,015 mcM Sofosbuvir mean ± SD EC50 terhadap replika chimeric yang mengkode urutan NS5B dari isolat klinis adalah 0,068 ± 0,024 mcM untuk genotipe 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM untuk genotipe 1b (n = 29), 0,018 ± 0,05 mcM untuk genotipe 2 (n = 15) dan 0,085 ± 0,034 mcM untuk genotipe 3a (n = 106).Dalam pengujian ini, aktivitas antivirus in vitro sofosbuvir terhadap genotipe 4, 5 dan 6 yang kurang umum serupa dengan yang diamati untuk genotipe 1, 2 dan 3.
Kehadiran 40% serum manusia tidak berpengaruh pada aktivitas anti-HCV sofosbuvir.
Perlawanan
Dalam kultur sel
Replika HCV dengan kerentanan yang lebih rendah terhadap sofosbuvir dipilih dalam kultur sel untuk beberapa genotipe, termasuk 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, dan 6a. Berkurangnya kerentanan terhadap sofosbuvir dikaitkan dengan substitusi NS5B primer S282T di semua genotipe replika yang diuji Mutagenesis spesifik lokasi dari substitusi S282T dalam replika dari 8 genotipe memberikan penurunan kerentanan 2-18 kali terhadap sofosbuvir dan menghasilkan penurunan kerentanan 2-18 kali lipat terhadap sofosbuvir sofosbuvir mengurangi kapasitas replikasi virus sebesar 89-99% dibandingkan dengan tipe liar sesuai. Dalam analisis biokimia, rekombinan NS5B polimerase genotipe 1b, 2a, 3a dan 4a yang mengekspresikan substitusi S282T menunjukkan penurunan kerentanan terhadap GS-461203 dibandingkan dengan tipe liar koresponden.
Dalam uji klinis
Dalam analisis gabungan dari 991 subjek yang menerima sofosbuvir dalam studi fase 3, 226 subjek memenuhi syarat untuk analisis resistensi karena kegagalan virologi atau penghentian awal obat yang diteliti dan karena mereka memiliki kadar HCV.RNA> 1.000 IU/mL. Urutan NS5B tersedia untuk 225 dari 226 subjek, dan data pengurutan besar diperoleh untuk 221 subjek ini (pengurutan yang dalam) (nilai cutoff uji 1%). Substitusi S282T terkait dengan resistensi terhadap sofosbuvir tidak terdeteksi pada subjek mana pun dengan pengurutan masif atau pengurutan populasi. Substitusi NS5B S282T terdeteksi hanya pada satu subjek yang menerima Sovaldi sebagai monoterapi dalam studi fase 2 Subjek ini memiliki HCV S282T kurang dari 1% pada awal dan mengembangkan penggantian S282T (> 99%) 4 minggu setelah pengobatan, menghasilkan perubahan 13,5 kali lipat dari nilai EC50 sofosbuvir dan pengurangan kapasitas replikasi virus. Pengganti S282T kembali ke tipe liar dalam 8 minggu berikutnya dan tidak lagi terdeteksi oleh pengurutan besar-besaran 12 minggu setelah pengobatan.
Dalam studi klinis Fase 3, dua substitusi NS5B, L159F dan V321A, terdeteksi dalam sampel dari banyak subjek yang terinfeksi HCV genotipe 3, kambuh setelah pengobatan. Tidak ada perubahan dalam kerentanan fenotipik terhadap sofosbuvir atau ribavirin dari isolat dengan substitusi ini. Substitusi S282R dan L320F juga terdeteksi selama pengobatan dengan pengurutan besar-besaran pada penerima transplantasi dengan respons parsial terhadap pengobatan. Signifikansi klinis dari temuan ini tidak diketahui.
Pengaruh polimorfisme HCV awal pada hasil pengobatan
Pada 1.292 subjek yang termasuk dalam studi fase 3, sekuens NS5B diperoleh pada awal dengan sekuensing populasi dan substitusi S282T tidak ditemukan pada subjek mana pun dalam sekuens awal yang tersedia. Dalam analisis untuk menentukan pengaruh polimorfisme awal pada hasil pengobatan, tidak ada hubungan yang signifikan secara statistik yang diamati antara adanya varian NS5B HCV dan hasil pengobatan.
Resistensi silang
Replika HCV yang mengekspresikan substitusi S282T terkait resistensi sofosbuvir sepenuhnya rentan terhadap obat anti-HCV kelas lain. Sofosbuvir tetap aktif melawan substitusi NS5B L159F dan L320F yang terkait dengan resistensi terhadap inhibitor nukleosida lainnya. Sofosbuvir sepenuhnya aktif melawan substitusi terkait resistensi terhadap antivirus kerja langsung lainnya dengan mekanisme aksi yang berbeda, seperti NS5B non-nucleoside inhibitor, NS3 protease inhibitor dan NS5A inhibitor.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Kemanjuran sofosbuvir ditentukan dalam lima studi Fase 3 dengan total 1.568 subjek dengan hepatitis C kronis genotipe 1 hingga 6. Satu studi dilakukan pada subjek yang belum pernah menggunakan pengobatan dengan hepatitis C kronis genotipe 1, 4, 5 atau 6 dalam kombinasi dengan peginterferon alfa 2a dan ribavirin dan empat penelitian lainnya dilakukan pada subjek dengan hepatitis C kronis genotipe 2 atau 3 dalam kombinasi dengan ribavirin, yang satu pada subjek yang belum pernah menggunakan pengobatan, satu subjek yang tidak toleran, tidak memenuhi syarat atau tidak menyetujui pengobatan dengan interferon , satu pada subjek yang sebelumnya diobati dengan rejimen berbasis interferon dan satu dari semua subjek, terlepas dari pengobatan sebelumnya atau kemampuan mereka untuk menerima pengobatan berbasis interferon. pasien yang termasuk dalam penelitian ini memiliki penyakit hati kompensasi, termasuk sirosis. Sofosbuvir diberikan di dosis 400 mg sekali sehari Dosis ribavirin a adalah 1.000-1.200 mg per hari berdasarkan berat badan, diberikan dalam dua dosis terbagi, dan dosis peginterferon alfa 2a, jika berlaku, adalah 180 mcg per minggu. Dalam setiap penelitian, durasi pengobatan telah ditentukan sebelumnya dan tidak tergantung pada tingkat RNA HCV subjek (tidak ada algoritma yang bergantung pada respons).
Nilai RNA HCV plasma diukur dalam studi klinis dengan uji COBAS TaqMan HCV (versi 2.0), yang digunakan dengan Sistem Murni Tinggi. Tes memiliki batas kuantifikasi yang lebih rendah (batas bawah kuantifikasi, LLOQ) sebesar 25 IU / mL. Dalam semua penelitian, tanggapan virologi bertahan (tanggapan virologi berkelanjutan, SVR) adalah titik akhir utama untuk menentukan tingkat kesembuhan HCV, dan didefinisikan sebagai tingkat RNA HCV di bawah LLOQ 12 minggu setelah akhir pengobatan (SVR12).
Studi klinis pada subjek dengan hepatitis C kronis genotipe 1, 4, 5 dan 6
Subjek naif pengobatan - NEUTRIN (penelitian 110)
NEUTRINO adalah penelitian berlabel terbuka, satu lengan yang mengevaluasi pengobatan 12 minggu dengan sofosbuvir dalam kombinasi dengan peginterferon alfa 2a dan ribavirin pada subjek yang belum pernah menggunakan pengobatan dengan infeksi HCV genotipe 1, 4, 5 atau 6.
Subjek yang diobati (n = 327) memiliki usia rata-rata 54 tahun (kisaran: 19 hingga 70); 64% subjek adalah laki-laki; 79% berkulit putih, 17% hitam; 14% keturunan Hispanik atau Amerika Latin; tubuh rata-rata indeks massa adalah 29 kg / m2 (kisaran: 18 hingga 56 kg / m2); 78% memiliki tingkat RNA HCV awal lebih besar dari 6 log10 IU / mL; 17% menderita sirosis; 89% memiliki HCV genotipe 1 dan 11% memiliki HCV genotipe 4, 5, atau 6. Tabel 5 melaporkan tingkat tanggapan untuk kelompok pengobatan sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin.
Tabel 5: Tingkat respons dalam studi NEUTRINO
a Penyebut untuk kekambuhan adalah jumlah subjek dengan RNA HCV
b "Lainnya" mencakup subjek yang tidak mencapai SVR12 dan tidak memenuhi kriteria kegagalan virologi (misalnya mangkir).
Tingkat respons untuk subkelompok yang dipilih ditunjukkan pada Tabel 6.
Tabel 6: Persentase SVR12 untuk subkelompok terpilih di NEUTRINO
Tingkat SVR12 juga meningkat pada subjek dengan alel IL28B C / C [94/95 (99%)] dan alel non-C / C (C / T atau T / T) [202/232 (87%)] pada awal.
27/28 pasien dengan infeksi HCV genotipe 4 mencapai SVR12. Hanya satu subjek yang terinfeksi HCV genotipe 5 dan semua 6 subjek yang terinfeksi HCV genotipe 6 dalam penelitian ini mencapai SVR12.
Studi klinis pada subjek dengan hepatitis C kronis genotipe 2 dan 3
Orang dewasa yang naif pengobatan - FISSION (studi 1231)
FISSION adalah penelitian acak, label terbuka, terkontrol aktif yang mengevaluasi pengobatan 12 minggu dengan sofosbuvir dan ribavirin dibandingkan dengan pengobatan 24 minggu dengan peginterferon alfa 2a dan ribavirin pada subjek yang belum pernah menggunakan pengobatan dengan HCV genotipe 2 atau 3. Dosis ribavirin yang digunakan dalam kelompok sofosbuvir + ribavirin dan peginterferon alfa 2a + ribavirin adalah 1.000-1.200 mg / hari berdasarkan berat badan dan 800 mg / hari terlepas dari berat badan, masing-masing. Subyek diacak 1: 1 dan dikelompokkan berdasarkan sirosis (keberadaan melawan tidak ada), ke genotipe HCV (2 melawan 3) dan tingkat RNA HCV awal (dibandingkan 6 log10 IU / mL). Subjek dengan HCV genotipe 2 atau 3 didaftarkan dengan rasio sekitar 1: 3.
Subyek yang diobati (n = 499) memiliki usia rata-rata 50 tahun (kisaran: 19 hingga 77), 66% subjek adalah laki-laki, 87% berkulit putih, 3% hitam; 14% adalah keturunan Hispanik atau Amerika Latin; indeks massa tubuh rata-rata adalah 28 kg / m2 (kisaran: 17 hingga 52 kg / m2); 57% memiliki tingkat RNA HCV awal lebih besar dari 6 log10 IU / mL; 20% memiliki sirosis; 72% memiliki HCV genotipe 3. Tabel 7 melaporkan tingkat tanggapan untuk kelompok pengobatan sofosbuvir + ribavirin dan peginterferon alfa + ribavirin.
Tabel 7: Tingkat respons dalam studi FISI
a Analisis efikasi mencakup 3 subjek dengan infeksi HCV genotipe 2/1 rekombinan.
b Penyebut untuk kekambuhan adalah jumlah subjek dengan RNA HCV
c "Lainnya" mencakup subjek yang tidak mencapai SVR12 dan tidak memenuhi kriteria kegagalan virologi (misalnya mangkir).
Perbedaan persentase SVR12 secara keseluruhan antara kelompok pengobatan sofosbuvir + ribavirin dan peginterferon alfa + ribavirin adalah 0,3% (interval kepercayaan 95%: -7,5% hingga 8,0%) dan penelitian memenuhi kriteria non-inferioritas yang telah ditentukan sebelumnya.
Tingkat respons untuk subjek dengan sirosis pada awal ditunjukkan pada Tabel 8 menurut genotipe HCV.
Tabel 8: Tingkat SVR12 berdasarkan sirosis dan genotipe dalam studi FISI
genotipe 3ke. Analisis efikasi mencakup 3 subjek dengan infeksi HCV genotipe 2/1 rekombinan.
Orang dewasa yang tidak toleran, tidak memenuhi syarat atau tidak mau menerima pengobatan interferon - POSITRON (studi 107)
POSITRON adalah uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo yang mengevaluasi 12 minggu pengobatan dengan sofosbuvir dan ribavirin (n = 207) dibandingkan dengan plasebo (n = 71) pada pasien yang tidak toleran, tidak memenuhi syarat, atau tidak menyetujui pengobatan dengan interferon. Subyek diacak dengan rasio 3:1 dan distratifikasi berdasarkan sirosis (adanya melawan ketiadaan).
Subyek yang diobati (n = 278) memiliki usia rata-rata 54 tahun (kisaran: 21 hingga 75), 54% subjek adalah laki-laki, 91% berkulit putih, 5% hitam, 11% keturunan Hispanik atau Amerika Latin; indeks massa tubuh rata-rata adalah 28 kg / m2 (kisaran: 18 hingga 53 kg / m2); 70% memiliki tingkat RNA HCV awal lebih besar dari 6 log10 IU / mL; 16% memiliki sirosis; 49% memiliki HCV genotipe 3. Persentase subyek intoleran, tidak memenuhi syarat atau tidak menyetujui pengobatan dengan interferon masing-masing adalah 9%, 44% dan 47%.Sebagian besar subyek tidak pernah diobati untuk "HCV (81,3%). Tabel 9 melaporkan tingkat tanggapan untuk kelompok pengobatan sofosbuvir + ribavirin dan plasebo.
Tabel 9: Tingkat respons dalam studi POSITRON
a Penyebut untuk kekambuhan adalah jumlah subjek dengan RNA HCV
b "Lainnya" mencakup subjek yang tidak mencapai SVR12 dan tidak memenuhi kriteria kegagalan virologi (misalnya mangkir).
Persentase SVR12 pada kelompok sofosbuvir + ribavirin signifikan secara statistik dibandingkan dengan plasebo (p
Tabel 10 melaporkan analisis subkelompok berdasarkan genotipe berdasarkan sirosis dan pengobatan dengan interferon pada subjek yang tidak memenuhi syarat, tidak toleran, dan tidak menyetujui.
Tabel 10: Persentase SVR12 menurut subkelompok terpilih genotipe dalam studi POSITRON
Orang dewasa yang sebelumnya dirawat - FUSION (studi 108)
FUSION adalah penelitian double-blind acak yang mengevaluasi 12 atau 16 minggu pengobatan dengan sofosbuvir dan ribavirin pada subjek yang tidak mencapai SVR dengan pengobatan berbasis interferon sebelumnya (kambuh atau non-penanggap). Subyek diacak dengan rasio 1:1 dan distratifikasi berdasarkan sirosis (adanya melawan tidak adanya) dan genotipe HCV (2 melawan 3).
Subyek yang diobati (n = 201) memiliki median usia 56 tahun (kisaran: 24 hingga 70), 70% subjek adalah laki-laki, 87% berkulit putih, 3% berkulit hitam; 9% adalah keturunan Hispanik atau Amerika Latin; indeks massa tubuh rata-rata adalah 29 kg / m2 (kisaran: 19 hingga 44 kg / m2); 73% memiliki tingkat RNA HCV awal lebih besar dari 6 log10 IU / mL; 34% memiliki sirosis; 63% memiliki HCV genotipe 3; 75% memiliki sudah kambuh. Tabel 11 melaporkan tingkat tanggapan untuk kelompok pengobatan sofosbuvir + ribavirin selama 12 minggu dan 16 minggu.
Tabel 11: Tingkat respons dalam studi FUSION
a Analisis efikasi mencakup 6 subjek dengan infeksi HCV genotipe 2/1 rekombinan.
b Penyebut untuk kekambuhan adalah jumlah subjek dengan RNA HCV
c "Lainnya" mencakup subjek yang tidak mencapai SVR12 dan tidak memenuhi kriteria kegagalan virologi (misalnya mangkir).
Tabel 12 melaporkan analisis subkelompok berdasarkan genotipe dalam hal sirosis dan respons terhadap pengobatan anti-HCV sebelumnya.
Tabel 12: Persentase SVR12 berdasarkan subkelompok terpilih genotipe dalam studi FUSION
Orang dewasa yang naif pengobatan dan sebelumnya pernah diobati - VALENCE (penelitian 133)
VALENCE adalah studi Fase 3 yang mengevaluasi sofosbuvir dalam kombinasi dengan ribavirin berbasis berat badan untuk pengobatan infeksi HCV genotipe 2 atau 3 pada subjek yang belum pernah menggunakan pengobatan atau pada subjek yang tidak mencapai SVR dengan pengobatan berbasis interferon sebelumnya, termasuk subjek dengan kompensasi sirosis. Penelitian ini melibatkan perbandingan langsung sofosbuvir dan ribavirin versus plasebo selama 12 minggu. Namun, berdasarkan data yang muncul, penelitian ini tidak lagi dilakukan secara buta. dan semua subjek dengan HCV genotipe 2 terus menerima sofosbuvir dan ribavirin selama 12 minggu, sedangkan pengobatan subjek dengan HCV genotipe 3 diperpanjang hingga 24 minggu.Sebelas subjek dengan HCV genotipe 3 telah menyelesaikan pengobatan dengan sofosbuvir dan ribavirin selama 12 minggu pada saat perubahan.
Subyek yang diobati (n = 419) memiliki usia rata-rata 51 tahun (kisaran: 19 hingga 74), 60% subjek adalah laki-laki, indeks massa tubuh rata-rata adalah 25 kg / m2 (kisaran: dari 17 hingga 44 kg / m2); rata-rata tingkat RNA HCV awal adalah 6,4 log10 IU / mL; 21% menderita sirosis; 78% memiliki HCV genotipe 3; 65% telah melaporkan kekambuhan. Tabel 13 melaporkan tingkat tanggapan untuk kelompok pengobatan sofosbuvir + ribavirin selama 12 minggu dan 24 minggu.
Subyek yang menerima plasebo tidak dimasukkan dalam tabel, karena tidak satupun dari mereka mencapai SVR12.
Tabel 13: Tingkat respons dalam studi VALENCE
a Penyebut untuk kekambuhan adalah jumlah subjek dengan RNA HCV
b "Lainnya" mencakup subjek yang tidak mencapai SVR12 dan tidak memenuhi kriteria kegagalan virologi (misalnya mangkir).
Tabel 14 melaporkan analisis subkelompok berdasarkan genotipe dalam hal sirosis dan paparan pengobatan anti-HCV sebelumnya.
Tabel 14: Persentase SVR12 menurut subkelompok terpilih genotipe dalam studi VALENCE
Konkordansi SVR12-SVR24
Kesesuaian antara SVR12 dan SVR24 (SVR 24 minggu setelah akhir pengobatan) setelah terapi dengan sofosbuvir dalam kombinasi dengan ribavirin atau ribavirin dan interferon pegilasi menunjukkan nilai prediksi positif 99% dan nilai prediksi negatif 99%.
Kemanjuran dan keamanan klinis pada populasi khusus
Pasien dengan koinfeksi HCV / HIV - PHOTON-1 (penelitian 123)
Sofosbuvir dievaluasi dalam studi klinis label terbuka untuk menentukan kemanjuran dan keamanan klinis dari 12 atau 24 minggu pengobatan dengan sofosbuvir dan ribavirin pada subjek dengan hepatitis C kronis genotipe 1, 2 atau 3 dan koinfeksi dengan HIV-1. dengan genotipe 2 dan 3 belum pernah diobati atau pernah diobati, sedangkan subjek dengan genotipe 1 sebelumnya belum pernah pengobatan.Durasi pengobatan adalah 12 minggu pada subjek yang belum pernah pengobatan yang terinfeksi HIV-1.HCV genotipe 2 atau 3, dan 24 minggu di subjek yang diobati sebelumnya, terinfeksi HCV genotipe 3, serta pada subjek dengan infeksi HCV genotipe 1. Subjek menerima 400 mg sofosbuvir dan ribavirin setiap hari berdasarkan berat badan (1.000 mg untuk subjek dengan berat kurang dari 75 kg atau 1.200 mg untuk subjek dengan berat 75 kg atau lebih). Subyek tidak menggunakan terapi antiretroviral dan memiliki jumlah sel dan CD4+ lebih besar dari 500 sel/mm3, atau memiliki penekanan virologi HIV-1 dan jumlah CD4+ lebih besar dari 200 sel/mm3. Sembilan puluh lima persen pasien menerima terapi antiretroviral pada saat pendaftaran penelitian.Data SVR12 awal tersedia untuk 210 subjek.
Tabel 15 menyajikan tingkat respons berdasarkan genotipe dan paparan terhadap pengobatan anti-HCV sebelumnya.
Tabel 15: Tingkat respons dalam studi PHOTON-1
a Penyebut untuk kekambuhan adalah jumlah subjek dengan RNA HCV
b "Lainnya" mencakup subjek yang tidak mencapai SVR12 dan tidak memenuhi kriteria kegagalan virologi (misalnya mangkir).
Tabel 16 melaporkan analisis subkelompok berdasarkan genotipe dalam hal sirosis.
Tabel 16: Persentase SVR12 menurut subkelompok terpilih genotipe dalam studi PHOTON-1
NT = naif pengobatan; PT = sebelumnya dirawat.
Pasien menunggu transplantasi hati - Studi 2025
Sofosbuvir dipelajari pada subjek terinfeksi HCV yang menunggu transplantasi hati dalam studi klinis label terbuka untuk menentukan keamanan dan kemanjuran sofosbuvir dan ribavirin yang diberikan sebelum transplantasi untuk mencegah infeksi ulang HCV pasca transplantasi. tanggapan virologi transplantasi (tanggapan virologis pasca-transplantasi, pTVR, RNA HCV Tabel 17: Respon virologi pasca transplantasi pada subjek dengan RNA HCV a Subyek yang dapat dinilai, menurut definisi, adalah mereka yang telah mencapai interval pengamatan yang ditentukan pada saat analisis pendahuluan. b pTVR: tanggapan virologis pasca-transplantasi (HCV RNA
Pada pasien yang menghentikan terapi setelah 24 minggu, menurut protokol, tingkat kekambuhan adalah 11/15. Penerima transplantasi hati - Studi 0126 Sofosbuvir dipelajari dalam studi klinis label terbuka untuk menentukan keamanan dan kemanjuran pengobatan selama 24 minggu dengan sofosbuvir dan ribavirin pada penerima transplantasi hati dengan hepatitis C kronis. Subjek yang memenuhi syarat berusia 18 tahun ke atas dan telah menjalani transplantasi hati 6 sampai 150 bulan sebelum skrining. Subjek memiliki RNA HCV 104 IU / mL pada saat skrining dan bukti terdokumentasi infeksi HCV kronis sebelum transplantasi. Dosis awal ribavirin adalah 400 mg , dibagi menjadi dua dosis harian. Jika subjek mempertahankan kadar hemoglobin 12 g / dL, dosis ribavirin ditingkatkan pada interval minggu ke-2, ke-4 dan hingga ke-4 sampai dosis yang sesuai berdasarkan berat badan tercapai (1.000 mg per hari untuk subjek dengan berat kurang dari 75 kg, 1.200 mg per hari untuk subjek dengan berat badan 75 kg atau lebih). Dosis rata-rata ribavirin adalah 600 mg-800 mg per hari per septa. surai 4-24. Empat puluh subjek terdaftar (33 dengan infeksi HCV genotipe 1, 6 dengan infeksi HCV genotipe 3 dan 1 dengan infeksi HCV genotipe 4), di mana 35 di antaranya terapi berbasis interferon sebelumnya telah gagal sementara 16 dari mereka menderita sirosis. Dua puluh delapan dari 40 subjek (70%) mencapai SVR12: 22/33 (73%) dengan infeksi HCV genotipe 1, 6/6 (100%) dengan genotipe 3 dan infeksi HCV 0/1 (0%) terinfeksi dengan genotipe HCV 4. Semua subjek yang mencapai SVR12 mencapai SVR24 dan SVR48. Ikhtisar hasil berdasarkan rejimen pengobatan dan durasi pengobatan, perbandingan antara studi Tabel berikut (Tabel 18 hingga Tabel 21) menyajikan data dosis dari studi Fase 2 dan Fase 3 untuk membantu dokter menentukan rejimen terbaik untuk masing-masing pasien. Tabel 18: Hasil menurut rejimen terapeutik dan durasi pengobatan, perbandingan antara penelitian pada infeksi HCV genotipe 1 n = jumlah subjek dengan respon SVR12; N = jumlah total mata pelajaran per kelompok. a Untuk pasien yang sebelumnya diobati dengan infeksi HCV genotipe 1, tidak ada data tentang kombinasi sofosbuvir, peginterferon alfa dan ribavirin. Pertimbangan harus diberikan untuk merawat pasien ini dan memperpanjang durasi terapi dengan sofosbuvir. peginterferon alfa dan ribavirin lebih dari 12 minggu dan hingga 24 minggu, terutama untuk subkelompok dengan satu atau lebih faktor yang secara historis terkait dengan tingkat respons yang rendah terhadap terapi berbasis interferon (sebelumnya kurangnya respons terhadap terapi peginterferon alfa dan ribavirin, fibrosis / sirosis lanjut, peningkatan konsentrasi virus basal, etnis kulit hitam, genotipe IL28B non-CC). b Studi eksplorasi atau fase 2. Hasil harus ditafsirkan dengan hati-hati, karena jumlah subjek kecil dan tingkat SVR dapat dipengaruhi oleh pilihan pasien. c Ringkasan data dari kedua studi. Tabel 19: Hasil menurut rejimen terapi dan durasi pengobatan, perbandingan antara penelitian pada infeksi HCV genotipe 2 n = jumlah subjek dengan respon SVR12; N = jumlah total mata pelajaran per kelompok. a Data ini adalah awal. b Studi eksplorasi atau fase 2. Hasil harus ditafsirkan dengan hati-hati, karena jumlah subjek kecil dan tingkat SVR dapat dipengaruhi oleh pilihan pasien. Dalam penelitian ELECTRON (N = 11), durasi pengobatan dengan peginterferon alfa dalam kombinasi dengan sofosbuvir + ribavirin berkisar antara 4 hingga 12 minggu. c Dalam dua penelitian ini, semua pasien tidak sirosis. Tabel 20: Hasil menurut rejimen terapi dan durasi pengobatan, perbandingan antara penelitian pada infeksi HCV genotipe 3 n = jumlah subjek dengan respon SVR12; N = jumlah total mata pelajaran per kelompok. a Data ini adalah awal. b Studi eksplorasi atau fase 2. Hasil harus ditafsirkan dengan hati-hati, karena jumlah subjek kecil dan tingkat SVR dapat dipengaruhi oleh pilihan pasien. Dalam penelitian ELECTRON (N = 11), durasi pengobatan dengan peginterferon alfa dalam kombinasi dengan sofosbuvir + ribavirin berkisar antara 4 hingga 12 minggu. C. Dalam dua penelitian ini, semua pasien tidak sirosis. Tabel 21: Hasil menurut rejimen terapi dan durasi pengobatan, perbandingan studi pada infeksi HCV genotipe 4, 5 atau 6 n = jumlah subjek dengan respon SVR12; N = jumlah total mata pelajaran per kelompok. Populasi pediatrik European Medicines Agency telah menunda kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan sofosbuvir pada satu atau lebih subset populasi anak untuk pengobatan hepatitis C kronis (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pada anak). Sofosbuvir adalah prodrug nukleotida yang dimetabolisme secara ekstensif. Metabolit aktif terbentuk di hepatosit dan tidak diamati dalam plasma. Metabolit utama (> 90%), GS-331007, tidak aktif dan dibentuk melalui jalur sekuensial dan paralel untuk pembentukan metabolit aktif. Penyerapan Sifat farmakokinetik sofosbuvir dan metabolit sirkulasi utama GS-331007 ditentukan pada subjek dewasa yang sehat dan pada subjek dengan hepatitis C kronis. Setelah pemberian oral, sofosbuvir cepat diserap dan konsentrasi plasma puncak diamati 0,5-2 jam setelah pemberian, terlepas dari tingkat dosis. Konsentrasi plasma puncak GS-331007 diamati 2 sampai 4 jam setelah pemberian. Berdasarkan analisis farmakokinetik populasi genotipe 1 sampai 6 subjek yang terinfeksi HCV (n = 986), AUC0-24 sofosbuvir dan GS-331007 adalah 1.010 ng • h / mL dan 7.200 ng • h / mL. Dibandingkan dengan subyek sehat (n = 284), AUC0-24 sofosbuvir dan GS-331007 masing-masing adalah 57% lebih tinggi dan 39% lebih rendah, pada subyek yang terinfeksi HCV. Efek asupan makanan Dibandingkan dengan puasa, pemberian sofosbuvir dosis tunggal dengan makanan tinggi lemak standar memperlambat laju penyerapan sofosbuvir. Tingkat penyerapan sofosbuvir meningkat sekitar 1,8 kali lipat, dengan efek terbatas pada konsentrasi puncak. Paparan GS- 331007 tidak berubah dengan adanya makanan tinggi lemak. Distribusi Sofosbuvir bukan substrat untuk pengangkut ambilan hati, polipeptida pengangkut anion organik (polipetida pengangkut anion organik, OATP) 1B1 atau 1B3 dan pengangkut kation organik (pengangkut kation organik, OCT) 1. Meskipun tunduk pada sekresi tubular aktif, GS-331007 bukanlah substrat transporter ginjal seperti transporter anion organik (pengangkut anion organik, OAT) 1 atau 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP atau MATE1. Sofosbuvir dan GS-331007 bukan penghambat transporter obat P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 dan OCT1. GS-331007 bukan penghambat OAT1, OCT2 dan MATE1. Sofosbuvir kira-kira 85% terikat pada protein plasma manusia (data ex vivo) dan pengikatannya tidak tergantung pada konsentrasi obat dalam kisaran 1 mcg / mL hingga 20 mcg / mL. Pengikatan protein GS-331007 dalam plasma manusia minimal. Setelah dosis tunggal 400 mg [14C] -sofosbuvir pada subyek sehat, rasio darah-ke-plasma radioaktivitas 14C adalah sekitar 0,7. Biotransformasi Sofosbuvir dimetabolisme secara ekstensif di hati untuk membentuk nukleosida analog trifosfat GS-461203 yang aktif secara farmakologis. Jalur aktivasi metabolik meliputi hidrolisis berurutan dari residu ester karboksilat, yang dikatalisis oleh enzim manusia cathepsin A (CatA) atau karboksilesterase 1 (CES1). dan pembelahan fosforamidate oleh protein HINT1 (protein pengikat nukleotida triad histidin) diikuti oleh fosforilasi oleh jalur biosintesis nukleotida pirimidin. Defosforilasi menginduksi pembentukan metabolit nukleosida GS-331007, yang tidak dapat difosforilasi ulang secara efektif dan tidak memiliki aktivitas anti-HCV. in vitro. Sofosbuvir dan GS-331007 bukanlah substrat atau penghambat enzim UGT1A1 atau CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 dan CYP2D6. Setelah dosis tunggal 400 mg oral [14C] -sofosbuvir, sofosbuvir dan GS-331007 bertanggung jawab, masing-masing, untuk sekitar 4% dan> 90% dari paparan sistemik terkait obat (jumlah AUC sofosbuvir dan metabolitnya yang disesuaikan dengan berat badan) ). Eliminasi Setelah dosis tunggal 400 mg oral [14C] -sofosbuvir, pemulihan dosis total rata-rata lebih besar dari 92% dan masing-masing terdiri sekitar 80%, 14% dan 2,5%, melalui pemulihan dalam urin, feses dan udara yang dihembuskan. Sebagian besar dosis sofosbuvir yang ditemukan dalam urin adalah GS-331007 (78%), sedangkan 3,5% ditemukan sebagai sofosbuvir. Data ini menunjukkan bahwa pembersihan ginjal adalah rute utama eliminasi GS-331007 dan persentase yang tinggi disekresikan secara aktif. Waktu paruh terminal median sofosbuvir dan GS-331007 masing-masing adalah 0,4 dan 27 jam. Linearitas / Non-linearitas Linearitas dosis sofosbuvir dan metabolit utamanya, GS-331007, ditentukan pada subjek sehat yang berpuasa. AUC sofosbuvir dan GS-331007 kira-kira sebanding dengan dosis dalam kisaran 200 mg hingga 400 mg. Sifat farmakokinetik pada populasi tertentu Gender dan etnis Tidak ada perbedaan farmakokinetik yang relevan secara klinis karena jenis kelamin atau etnis yang ditemukan untuk sofosbuvir dan GS-331007. Warga senior Analisis farmakokinetik populasi pada subjek yang terinfeksi HCV menunjukkan bahwa, pada kelompok usia yang dianalisis (19-75 tahun), usia tidak memiliki efek yang relevan secara klinis pada paparan sofosbuvir dan GS-331007.Studi klinis yang dilakukan dengan sofosbuvir melibatkan 65 subjek berusia 65 tahun ke atas. Tingkat respons yang diamati pada subjek berusia di atas 65 tahun serupa dengan subjek yang lebih muda di semua kelompok perlakuan. Gangguan ginjal Farmakokinetik sofosbuvir dipelajari pada subjek HCV negatif dengan gangguan ginjal ringan (eGFR 50 dan 2), sedang (eGFR 30 dan 2) dan berat (eGFR 2) dan pada subjek dengan ESRD dan perlu hemodialisis setelah dosis tunggal. mg sofosbuvir. Dibandingkan dengan subjek dengan fungsi ginjal normal (eGFR> 80 mL / menit / 1,73 m2), sofosbuvir AUC0-inf masing-masing 61%, 107% dan 171% lebih tinggi pada gangguan ginjal ringan, sedang dan berat, sedangkan AUC0-inf GS-331007 adalah 55%, 88% dan 451% lebih tinggi. Pada subjek dengan ESRD, dibandingkan dengan subjek dengan fungsi ginjal normal, AUC0-inf sofosbuvir adalah 28% lebih tinggi ketika sofosbuvir diberikan 1 jam sebelum hemodialisis dan 60% lebih tinggi ketika sofosbuvir diberikan 1 jam setelah hemodialisis. andal menentukan AUC0-inf dari GS-331007 pada subjek dengan ESRD. Namun, data menunjukkan setidaknya 10 kali lipat dan 20 kali lipat lebih tinggi terkena GS-331007 pada subjek dengan ESRD dibandingkan dengan subjek sehat ketika Sovaldi diberikan masing-masing 1 jam sebelum atau 1 jam setelah hemodialisis. Dengan hemodialisis adalah mungkin untuk berhasil menghilangkan (53% tingkat ekstraksi) metabolit utama GS-331007 yang bersirkulasi. "Hemodialisis" 4 jam menghilangkan sekitar 18% dari dosis yang diberikan. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan pada pasien dengan gangguan ginjal ringan atau sedang. Keamanan Sovaldi belum ditetapkan pada pasien dengan gangguan ginjal berat atau ESRD (lihat bagian 4.4 ). Gangguan hati Farmakokinetik sofosbuvir dipelajari setelah pemberian sofosbuvir 400 mg selama 7 hari pada pasien dengan infeksi HCV dan gangguan hati sedang atau berat (CPT kelas B dan C). Dibandingkan dengan subjek dengan fungsi hati normal, sofosbuvir AUC0-24 masing-masing 126% dan 143% lebih tinggi pada gangguan hati sedang dan berat, sedangkan GS-331007 AUC0-24 lebih tinggi dari 18% dan 9%. Analisis farmakokinetik populasi pada subjek yang terinfeksi HCV menunjukkan bahwa sirosis tidak memiliki efek yang relevan secara klinis pada pajanan sofosbuvir dan GS-331007. Tidak ada penyesuaian dosis yang direkomendasikan pada pasien dengan gangguan hati ringan, sedang atau berat (lihat bagian 4.2). Populasi pediatrik Farmakokinetik sofosbuvir dan GS-331007 pada pasien anak belum ditetapkan (lihat bagian 4.2). Hubungan farmakokinetik (yang) / farmakodinamik (yang) Kemanjuran, dalam hal tanggapan virologi cepat, telah terbukti berkorelasi dengan paparan sofosbuvir serta GS-331007. Namun, entitas ini belum terbukti sebagai penanda kemanjuran pengganti umum (SVR12) pada dosis terapi 400 mg. Dalam studi toksikologi dosis berulang pada tikus dan anjing, dosis tinggi campuran diastereoisomer 1: 1 menyebabkan efek hati (anjing) dan jantung (tikus) yang merugikan dan reaksi gastrointestinal (anjing). Paparan sofosbuvir tidak dapat dideteksi dalam penelitian pada hewan pengerat mungkin karena aktivitas esterase yang tinggi; namun, paparan metabolit utama GS-331007 pada dosis yang merugikan adalah 29 kali (tikus) dan 123 kali (anjing) lebih tinggi daripada paparan klinis pada 400 mg sofosbuvir. Temuan hati dan jantung tidak diamati dalam studi toksisitas kronis pada paparan 9 kali (tikus) dan 27 kali (anjing) lebih tinggi dari paparan klinis. Sofosbuvir tidak genotoksik dalam serangkaian tes in vitro atau in vivo termasuk mutagenisitas bakteri, penyimpangan kromosom dengan limfosit darah tepi manusia dan uji mikronukleus tikus in vivo. Studi karsinogenisitas pada tikus dan tikus menunjukkan tidak ada potensi karsinogenik sofosbuvir yang diberikan pada dosis hingga 600 mg / kg / hari pada tikus dan 750 mg / kg / hari pada tikus. Paparan GS-331007 dalam penelitian ini hingga 30 kali (tikus) dan 15 kali (tikus) lebih tinggi daripada paparan klinis pada 400 mg sofosbuvir. Sofosbuvir tidak berpengaruh pada kelangsungan hidup embrio-janin atau kesuburan pada tikus dan tidak teratogenik dalam studi perkembangan pada tikus dan kelinci. Tidak ada efek buruk pada perilaku, reproduksi atau perkembangan keturunan yang dilaporkan pada tikus. Dalam penelitian kelinci, paparan sofosbuvir adalah 9 kali paparan klinis yang diharapkan. Paparan sofosbuvir tidak dapat ditentukan dalam penelitian tikus tetapi margin paparan berdasarkan metabolit utama manusia berkisar antara 8 hingga 28 kali paparan klinis pada 400 mg sofosbuvir. Bahan turunan sofosbuvir dipindahkan melalui plasenta pada tikus hamil dan ke dalam susu tikus menyusui. Inti dari tablet Manitol (E421) Selulosa mikrokristalin (E460 (i)) Natrium kroskarmelosa Silika anhidrat koloid (E551) Magnesium stearat (E470b) Film pelapis Polivinil alkohol (E1203) Titanium dioksida (E171) Makrogol 3350 (E1521) Bedak (E553b) Oksida besi kuning (E172) Tidak berhubungan. 3 tahun. Obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus. Tablet Sovaldi tersedia dalam botol polietilen densitas tinggi (HDPE) dengan penutup tahan anak, berisi 28 tablet berlapis film dengan zat pengering gel silika dan spiral poliester. Tersedia ukuran kemasan berikut: karton luar berisi 1 botol 28 tablet salut selaput dan karton luar berisi 84 (3 botol 28) tablet salut selaput. Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan. Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat. Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT Inggris UE / 1/13/894/001 043196017 UE / 1/13/894/002 043196029 Tanggal otorisasi pertama: 16 Januari 2014 10/2015
Minggu 12 pasca transplantasi (pTVR) b
Respons virologis pada subjek yang dapat dievaluasi 23/37 (62%)
Populasi pasien (Nomor / nama studi) Skema / Durasi Subgrup Persentase SVR12 (n / N) Pengobatan Naif (NEUTRIN) SOF + PEG + RBV 12 minggu Global 90% (262/292) Genotipe 1a 92% (206/225) Genotipe 1b 83% (55/66) Tidak sirosis 93% (253/273) sirosis 80% (43/54) Belum pernah pengobatan dan koinfeksi HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 minggu Global 76% (87/114) Genotipe 1a 82% (74/90) Genotipe 1b 54% (13/24) Tidak sirosis 77% (84/109) sirosis 60% (3/5) Perawatan naif (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 minggu Globalec 65% (104/159) Genotipe 1ac 69% (84/121) Genotipe 1bc 53% (20/38) Tidak sirosis 68% (100/148)
Sirosis 36% (4/11)
Populasi pasien (Nomor / nama studi) Skema / Durasi Subgrup Persentase SVR12 (n / N) Pengobatan Naif (FISSION) SOF + RBV 12 minggu Global 95% (69/73) Tidak sirosis 97% (59/61) sirosis 83% (10/12) Tidak toleran, tidak memenuhi syarat atau tidak mau pengobatan dengan interferon (POSITRON) SOF + RBV 12 minggu Global 93% (101/109) Tidak sirosis 92% (85/92) sirosis 94% (16/17) Sebelumnya dirawat (FUSION) SOF + RBV 12 minggu Global 82% (32/39) Tidak sirosis 90% (26/29) sirosis 60% (6/10) Pengobatan Naif (VALENCE) SOF + RBV 12 minggu Global 97% (31/32) Tidak sirosis 97% (29/30) sirosis 100% (2/2) Sebelumnya dirawat (VALENCE) SOF + RBV 12 minggu Global 90% (37/41) Tidak sirosis 91% (30/33) sirosis 88% (7/8) Sebelumnya dirawat (FUSION) SOF + RBV 16 minggu Global 89% (31/35) Tidak sirosis 92% (24/26) sirosis 78% (7/9) Belum pernah pengobatan dan koinfeksi HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 minggu Global 88% (23/26) Tidak sirosis 88% (22/25) sirosis 100% (1/1) Sebelumnya diobati dan koinfeksi HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 minggu Globalea 93% (14/15) Bukan sirosis 92% (12/13) Sirosis 100% (2/2) Perawatan-naif (ELEKTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 minggu Global 96% (25/26) c Sebelumnya dirawat (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 minggu Global 96% (22/23) Tidak sirosis 100% (9/9)
sirosis 93% (13/14)
Populasi pasien (Nomor / nama studi) Skema / Durasi Subgrup Persentase SVR12 (n / N) Pengobatan Naif (FISSION) SOF + RBV 12 minggu Global 56% (102/183) Tidak sirosis 61% (89/145) sirosis 34% (13/38) Tidak toleran, tidak memenuhi syarat atau tidak mau pengobatan dengan interferon (POSITRON) SOF + RBV 12 minggu Global 61% (60/98) Tidak sirosis 68% (57/84) sirosis 21% (3/14) Sebelumnya dirawat (FUSION) SOF + RBV 12 minggu Global 30% (19/64) Tidak sirosis 37% (14/38) sirosis 19% (5/26) Sebelumnya dirawat (FUSION) SOF + RBV 16 minggu Global 62% (39/63) Tidak sirosis 63% (25/40) sirosis 61% (14/23) Pengobatan Naif (VALENCE) SOF + RBV 24 minggu Global 93% (98/105) Tidak sirosis 94% (86/92) sirosis 92% (12/13) Sebelumnya dirawat (VALENCE) SOF + RBV 24 minggu Global 77% (112/145) Tidak sirosis 85% (85/100) sirosis 60% (27/45) Belum pernah pengobatan dan koinfeksi HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 minggu Global 67% (28/42) Tidak sirosis 67% (24/36) sirosis 67% (4/6) Sebelumnya diobati dan koinfeksi HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 minggu Globalea 92% (12/13) Bukan sirosis 100% (8/8) Sirosis 80% (4/5) Perawatan-naif (ELEKTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 minggu Globalec 97% (38/39) Sebelumnya dirawat (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 minggu Global 83% (20/24) Tidak sirosis 83% (10/12)
sirosis 83% (10/12)
Populasi pasien (Nomor / nama studi) Skema / Durasi Subgrup Persentase SVR12 (n / N) Pengobatan Naif (NEUTRIN) SOF + PEG + RBV 12 minggu Global 97% (34/35) Tidak sirosis 100% (33/33)
sirosis 50% (1/2)
05.2 Sifat farmakokinetik
05.3 Data keamanan praklinis
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
06.2 Ketidakcocokan
06.3 Masa berlaku
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
11.0 UNTUK OBAT RADIO, DATA LENGKAP PADA DOSIMETRI RADIASI INTERNAL
12.0 UNTUK OBAT RADIO, PETUNJUK RINCI TAMBAHAN TENTANG PERSIAPAN DAN PENGENDALIAN KUALITAS EKSPOR