Sitokrom P450

Sekarang kami mempertimbangkan keluarga enzim yang merupakan bagian dari reaksi fungsionalisasi (fase I). Keluarga enzim ini adalah sitokrom P450 monooksigenase (disingkat CYP atau P450).Sitokrom adalah "hemoprotein, seperti hemoglobin," karena mengandung gugus -EME. Tugasnya adalah memasukkan oksigen ke dalam molekul obat, membuatnya lebih polar.

Mengapa hemoprotein ini disebut sitokrom P450? Hemoprotein ini, ketika terikat pada karbon monoksida (CO) dan ditempatkan dalam spektrofotometer, memiliki puncak serapan 450 nm. Oleh karena itu nama P450 berasal dari penyerapan yang menghadirkan sitokrom yang terikat dengan karbon monoksida.
Tidak hanya ada satu sitokrom P450, tetapi ada isoenzim lain yang termasuk dalam superfamili ini. Isoenzim ini adalah CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 dan 7. Di antara isoenzim ini, CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 dan 3A4 adalah isoform yang paling bertanggung jawab untuk metabolisme hati obat dan xenobiotik. Tanpa enzim ini, tubuh kita tidak dapat memetabolisme zat endogen atau eksogen. Monooksigenase ini tidak bekerja sendiri, tetapi mereka membutuhkan kontribusi NADPH (memberikan daya reduksi), mereka juga membutuhkan enzim lain yang disebut NADPH-reduktase dan tentu saja mereka membutuhkan oksigen.

Bagaimana siklus ini bekerja?

Pertama-tama, kita berada di membran retikulum endoplasma karena kita berada di tingkat mikrosomal. Pada membran c "adanya Sitokrom P450 dan di sebelah hemoprotein c ini" adalah adanya enzim NADPH-reduktase. Rasionya adalah 1:10 antara sitokrom dan NADPH-reduktase. Kedua enzim ini menggunakan oksigen molekuler untuk memasukkan oksigen ke dalam molekul dan pada saat yang sama menghilangkan molekul air.

Mari kita menganalisis siklus langkah demi langkah.

Molekul awal (RH) pada langkah pertama berikatan dengan Cyt P450 dan dalam kondisi tidak aktif dalam gugus -EME besi berada dalam bentuk 3+ teroksidasi.Molekul RH-CytP450 pada langkah kedua memperoleh elektron yang disuplai oleh kontak dengan flavoprotein, yang berpindah dari bentuk tereduksi ke bentuk teroksidasi, karena NADPH kehilangan hidrogen dan menjadi NADP +. Pada titik ini, besi di dalam gugus -EME tidak lagi dalam bentuk 3+ tetapi dalam bentuk 2 + karena molekul telah memperoleh elektron. Pada langkah ketiga c "adalah" interaksi dengan molekul oksigen dan dengan elektron lain, yang disuplai oleh "reduktase" lain; kompleks yang sangat tidak stabil akan terbentuk dengan adanya oksigen di dalam molekul obat. Pada titik ini ada bentuk kimia tidak stabil yang kaya energi yang perlu dipecah untuk berpindah ke bentuk yang lebih stabil secara energetik. Pada bagian kedua dari belakang, molekul tidak stabil Cyt P450 terdegradasi dan berasal dari besi 3+, sebuah molekul air dilepaskan. Akhirnya, molekul awal kami dibebaskan dengan gugus hidroksil (RH-OH) yang terikat, oleh karena itu jauh lebih polar, dan di sisi lain Cyt P450 dengan besi 3+ Agar reaksi oksidasi berlangsung dalam siklus ini harus ada jarak dekat kolaborasi antara sitokrom P450 dan sitokrom NADPH-reduktase.

Superfamili sitokrom ini merupakan bagian dari enzim mikrosomal, sehingga dapat dihipoaktivasi atau hiperaktif. Dalam kasus hiperaktivitas, hati bertambah berat, mengingat aktivitas enzim-enzim ini lebih besar, juga menyebabkan proliferasi retikulum endoplasma. Selanjutnya, selama induksi enzimatik terjadi peningkatan transkripsi dan translasi protein.Dalam kasus represi aktivitas enzim, kami memiliki pengurangan kemanjuran metabolisme obat, sebaliknya terjadi dengan induksi.

Konsentrasi sitokrom P450, jumlah reduktase dan afinitas obat untuk Cyt P450 adalah karakteristik yang dapat memvariasikan laju biotransformasi, oleh karena itu dapat menginduksi atau menekan aktivitas enzim dengan konsekuensi mempengaruhi laju metabolisme, durasi dan kemanjuran obat. . .

Represi enzimatik lebih jarang terjadi, meskipun beberapa obat dapat menghambat aktivitas enzimatik dari sistem mikrosomal hati Inhibisi enzim menghasilkan perlambatan metabolisme, dengan konsekuensi peningkatan kadar plasma obat induk dan akhirnya peningkatan kejadian Toksisitas. telah dicatat bahwa aktivitas represif adalah proses yang merupakan kebalikan dari induksi enzim dan bahkan dapat menghasilkan efek toksik (terutama efek hepatotoksik). Efeknya bersifat toksik karena obat tidak dimetabolisme dan cepat dikeluarkan dari organisme, akibatnya tetap beredar dalam waktu lama.