Skizofrenia: Gen yang Terlibat dan Perubahan pada tingkat Sistem Saraf Pusat

Diedit oleh Dr. Sarah Beggiato

Gen yang terlibat dalam skizofrenia

Saat ini gen yang terlibat dalam skizofrenia adalah COMT (cathecol-O-methyltransferase; NRG1 (neuregulin 1) dan DISC 1 (terganggu pada skizofrenia 1). Beberapa fitur utama yang terkait dengan gen yang terlibat akan dijelaskan secara singkat di bawah ini.

• COMT adalah gen yang mengkode enzim yang mendegradasi katekolamin. Hal ini diekspresikan pada konsentrasi tinggi di korteks prefrontal dan di hipokampus, lebih khusus di ruang ekstra-sinaptik.Karena ada beberapa transporter untuk neurotransmitter dopamin di korteks prefrontal, telah dihipotesiskan bahwa COMT memiliki fungsi kompensasi untuk dopamin di korteks Studi Prefrontal juga menunjukkan bahwa polimorfisme nukleotida tunggal pada gen COMT menyebabkan penurunan aktivitas enzim di otak dan limfosit. Penurunan aktivitas enzimatik ini menghasilkan tingkat dopamin yang lebih tinggi di korteks prefrontal.
• NRG1 dan reseptor ERB4-nya memainkan peran yang sangat penting selama perkembangan sistem saraf pusat. Secara khusus mereka tampaknya penting untuk bentuk interneuron GABAergik yang mengandung parvalbumin. Tidak hanya itu, pada periode pascakelahiran, NRG1 telah terlihat memainkan peran penting dalam plastisitas pada sinaps glutamatergik dan juga terlibat dalam diferensiasi oligodendrosit.
• DISC1 adalah protein jangkar, dengan banyak fungsi. Ini terlibat dalam proses seperti proliferasi nenek moyang saraf, diferensiasi dan arborisasi dendritik.Pada tingkat korteks prefrontal, itu mempengaruhi kelancaran verbal.

Kelainan pada sistem saraf pusat

Di samping perubahan genetik yang dijelaskan, juga telah diamati bahwa individu yang terkena skizofrenia memiliki perubahan dalam struktur dan fungsi otak.

Misalnya, telah ditemukan bahwa massa dan ukuran otak pasien skizofrenia berkurang. Perubahan ukuran sistem ventrikel atau lobus frontal juga muncul. Secara khusus, salah satu area otak yang paling rentan terhadap skizofrenia adalah korteks dorsal-latero-prefrontal, yang dalam kondisi patologis menunjukkan perubahan. Secara khusus, populasi neuron yang terpengaruh di area otak ini terutama tiga: neuron piramidal, interneuron GABAergik dan akson yang berasal dari neuron di talamus dan dari neuron dopaminergik.

• Neuron piramidal menyumbang sekitar 75% dari neuron di korteks. Mereka adalah neuron yang menggunakan glutamat, neurotransmitter rangsang, penting untuk pelaksanaan fungsi kognitif yang benar. Sejumlah penelitian telah menunjukkan adanya perubahan anatomi pada tingkat neuron ini; misalnya, pasien skizofrenia telah mengurangi duri dendritik, dendrit yang lebih pendek, dan arborisasi yang lebih buruk daripada subjek yang sehat. Hal ini menyebabkan hipotesis bahwa individu yang terkena skizofrenia mengalami penurunan input rangsang, dan karena itu perubahan dalam sistem glutamat.
• Interneuron GABAergik, menggunakan GABA, neurotransmitter penghambat, mewakili sekitar 25% neuron di korteks. Mereka mengatur aktivitas neuron piramidal. Sekarang diketahui bahwa pada skizofrenia ada perubahan neuron penghambat GABAergik di korteks. Secara khusus, penurunan kadar GAD67, enzim utama yang mensintesis GABA, didokumentasikan.
• Akson yang berasal dari neuron di talamus dan neuron dopaminergik di otak tengah memodulasi aktivitas neuron piramidal dan interneuron GABAergik. Telah ditunjukkan bahwa individu skizofrenia menunjukkan penurunan sinyal dopaminergik yang dapat disebabkan atau pengurangan jumlah akson. atau berkurangnya sintesis dopamin Juga telah dihipotesiskan bahwa berkurangnya ketersediaan dopamin mungkin disebabkan oleh perubahan pada gen COMT, yang bertanggung jawab atas kadar dopamin di korteks.

Karena defisit yang terkait dengan memori kerja tampaknya merupakan karakteristik khusus dari patologi yang sedang diperiksa, adalah logis bahwa mencoba memahami sifat perubahan dalam sirkuit saraf di korteks mungkin berguna untuk mengidentifikasi molekul target baru.
Baru-baru ini, di samping sistem neurotransmitter klasik yang disebutkan di atas, telah ditunjukkan bahwa sistem pensinyalan lain juga dapat diubah pada skizofrenia. Di antaranya, jalur kynurenin, yang bertanggung jawab untuk sintesis asam kynurenic, tampaknya memainkan peran penting. Faktanya telah ditunjukkan bahwa asam kynurenic hadir dalam konsentrasi tinggi di otak individu dengan skizofrenia.

Asam kynurenic

Asam kynurenic adalah produk yang berasal dari metabolisme asam amino triptofan, memiliki tindakan penghambatan saraf pada tingkat sistem saraf pusat dan terlibat dalam beberapa penyakit neurodegeneratif. Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa obat yang mampu mengurangi kadar asam kynurenic yang ditemukan di otak pasien skizofrenia dapat dikombinasikan dengan rejimen antipsikotik saat ini untuk mengobati gangguan kognitif dari gangguan ini.antipsikotik mampu bertindak terhadap gejala positif seperti halusinasi dan delusi, tetapi mereka tidak mampu bertindak atas defisit kognitif. Ada banyak harapan untuk strategi terapi baru yang melibatkan asam kynurenic ini. Faktanya, ada penelitian yang dilakukan pada model hewan di mana kemampuan kognitif diuji setelah pengobatan dengan asam kynurenic. Dari studi ini diketahui bahwa hanya 28% dari hewan di mana kelebihan produksi asam kynurenic diinduksi, belum mampu memecahkan masalah yang diselesaikan dengan tenang oleh hewan kontrol.