Bahan aktif: Dabigatran (dabigatran etexilate)
Pradaxa 75 mg kapsul keras
Sisipan paket Pradaxa tersedia untuk ukuran paket:- Pradaxa 75 mg kapsul keras
- Pradaxa 110 mg kapsul keras
- Pradaxa 150 mg kapsul keras
Mengapa Pradaxa digunakan? Untuk apa?
Pradaxa adalah obat yang mengandung zat aktif dabigatran etexilate. Ini memblokir aksi zat dalam tubuh yang terlibat dalam pembentukan bekuan darah.
Pradaxa digunakan untuk mencegah pembentukan gumpalan darah di pembuluh darah setelah operasi penggantian lutut atau pinggul pada orang dewasa.
Kontraindikasi Bila Pradaxa tidak boleh digunakan
Jangan minum Pradaxa
- jika Anda alergi terhadap dabigatran etexilate atau salah satu bahan lain dari obat ini (tercantum di bagian 6).
- jika fungsi ginjal Anda sangat berkurang
- jika Anda mengalami pendarahan yang berkelanjutan.
- jika Anda memiliki cedera pada organ yang meningkatkan risiko pendarahan parah.
- jika Anda memiliki kecenderungan perdarahan yang meningkat. Ini mungkin bawaan, karena penyebab yang tidak diketahui atau karena obat-obatan lain.
- jika Anda memiliki fungsi hati yang sangat berkurang atau penyakit hati yang dalam beberapa hal dapat menyebabkan kematian.
- jika Anda menggunakan ketoconazole atau itraconazole melalui mulut, obat-obatan untuk mengobati infeksi jamur.
- jika Anda menggunakan siklosporin obat untuk mencegah episode penolakan setelah transplantasi organ.
- jika Anda menggunakan dronedarone, obat yang digunakan untuk mencegah masalah detak jantung yang tidak teratur kembali.
- jika Anda menggunakan obat-obatan untuk mencegah pembekuan darah (misalnya warfarin, rivaroxaban, apixaban atau heparin), kecuali jika Anda beralih dari satu pengobatan antikoagulan ke yang lain atau ketika kateter vena arteri ditempatkan dan mengambil heparin melalui itu untuk tetap terbuka.
- jika Anda telah ditanamkan dengan katup jantung buatan.
Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Pradaxa
Bicaralah dengan dokter Anda sebelum mengambil Pradaxa. Anda mungkin juga perlu menemui dokter Anda selama perawatan dengan Pradaxa jika Anda mengalami gejala atau jika Anda perlu menjalani operasi. Beri tahu dokter Anda jika Anda pernah atau pernah menderita kondisi atau penyakit medis apa pun, terutama yang termasuk dalam daftar berikut:
- jika Anda menderita penyakit hati yang berhubungan dengan tes darah abnormal, penggunaan Pradaxa tidak dianjurkan.
- jika Anda memiliki peningkatan risiko perdarahan seperti dalam situasi berikut:
- jika Anda baru saja mengalami pendarahan.
- jika Anda telah menjalani biopsi (operasi pengangkatan jaringan) pada bulan sebelumnya.
- jika Anda menderita cedera serius (mis. patah tulang, cedera kepala, atau cedera apa pun yang memerlukan pembedahan).
- jika Anda menderita radang kerongkongan atau lambung.
- jika Anda memiliki masalah dengan refluks jus lambung ke kerongkongan.
- jika Anda telah mengonsumsi obat-obatan yang dapat meningkatkan risiko perdarahan seperti aspirin (asam asetilsalisilat), clopidogrel, ticagrelor.
- jika Anda sedang mengonsumsi obat anti inflamasi seperti diklofenak, ibuprofen, piroksikam.
- jika Anda memiliki infeksi jantung (endokarditis bakterial).
- jika Anda tahu bahwa fungsi ginjal Anda terganggu atau Anda menderita dehidrasi (gejalanya termasuk merasa haus dan buang air kecil dalam jumlah urin gelap (konsentrasi) yang berkurang).
- jika Anda berusia di atas 75 tahun.
- jika beratnya 50kg atau kurang.
- jika Anda pernah mengalami serangan jantung atau telah didiagnosis dengan kondisi yang meningkatkan risiko Anda terkena serangan jantung.
- jika Anda menjalani operasi yang direncanakan. Pradaxa perlu dihentikan sementara karena peningkatan risiko perdarahan selama dan segera setelah operasi. Jika memungkinkan Pradaxa harus dihentikan setidaknya 24 jam sebelum operasi.Pada pasien dengan peningkatan risiko perdarahan, dokter dapat memutuskan untuk menghentikan pengobatan lebih awal.
- jika Anda menjalani operasi yang tidak dijadwalkan. Jika memungkinkan, operasi harus ditunda hingga 12 jam setelah dosis terakhir Pradaxa. Jika operasi tidak dapat ditunda, mungkin ada peningkatan risiko pendarahan.Dokter Anda akan menilai risiko pendarahan dan urgensi operasi.
- jika Anda memasang selang (kateter) di punggung Anda: selang dapat dimasukkan di punggung Anda, mis. untuk memberikan anestesi atau obat penghilang rasa sakit, selama atau setelah operasi.Jika Anda diberikan Pradaxa setelah melepas kateter, dokter Anda akan memeriksa Anda secara teratur.
- jika Anda jatuh atau melukai diri sendiri selama perawatan, terutama jika kepala Anda terbentur, segera hubungi dokter Anda. Dokter Anda mungkin merasa perlu menemui Anda karena Anda mungkin berisiko tinggi mengalami pendarahan.
Anak-anak dan remaja
Pradaxa tidak boleh digunakan pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Pradaxa
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain. Misalnya:
- Obat-obatan yang mengurangi pembekuan darah (misalnya warfarin, phenprocoumon, heparin, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban)
- Obat anti-inflamasi dan pereda nyeri (misalnya aspirin)
- St. John's wort, obat herbal untuk mengobati depresi
- Obat antidepresan yang disebut inhibitor reuptake serotonin selektif atau inhibitor reuptake serotonin-norepinefrin selektif
- Rifampisin atau klaritromisin, dua antibiotik
- Obat-obatan untuk mengobati detak jantung yang berubah (misalnya amiodarone, dronedarone, quinidine, verapamil). Jika Anda mengonsumsi obat-obatan yang mengandung amiodarone, quinidine atau verapamil, Anda harus mengurangi dosis Pradaxa 150mg yang diminum sekali sehari sebagai 2 kapsul 75mg, karena risiko perdarahan dapat meningkat. Pradaxa dan obat-obatan ini harus diminum bersamaan. Jika Anda mengonsumsi obat yang mengandung verapamil dan fungsi ginjal Anda menurun lebih dari setengahnya, Anda harus mengurangi dosis Pradaxa sama dengan 75mg karena risiko pendarahan dapat meningkat.
- Obat-obatan untuk mengobati infeksi jamur (misalnya ketoconazole, itraconazole, posaconazole) kecuali hanya dioleskan pada kulit
- Obat-obatan untuk mencegah episode langsung setelah transplantasi organ (misalnya tacrolimus, cyclosporine)
- Obat virus untuk AIDS (misalnya ritonavir)
- Obat-obatan untuk mengobati epilepsi (misalnya karbamazepin, fenitoin)
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Efek Pradaxa pada kehamilan dan janin tidak diketahui. Anda tidak boleh mengonsumsi Pradaxa jika Anda hamil kecuali jika dokter Anda memberi tahu Anda bahwa itu aman untuk dilakukan. Jika Anda seorang wanita yang berpotensi melahirkan anak, Anda harus menghindari kehamilan saat dirawat dengan Pradaxa.
Anda tidak boleh menyusui saat dirawat dengan Pradaxa.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Pradaxa tidak diketahui memiliki efek pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin.
Pradaxa berisi sunset yellow (E110)
Obat ini mengandung zat pewarna yang disebut sunset yellow (E110) yang dapat menyebabkan reaksi alergi
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Pradaxa: Posology
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter Anda.
Dosis yang dianjurkan adalah 220mg sekali sehari (diambil sebagai 2 kapsul 110mg).
Jika fungsi ginjal Anda berkurang lebih dari setengahnya atau jika Anda berusia 75 tahun atau lebih, dosis yang dianjurkan adalah 150mg sekali sehari (diminum 2 kapsul 75mg).
Jika Anda sedang mengonsumsi obat-obatan yang mengandung amiodarone, quinidine atau verapamil, dosis yang dianjurkan adalah 150mg sekali sehari (diminum 2 kapsul 75mg).
Jika Anda mengonsumsi obat-obatan yang mengandung verapamil dan fungsi ginjal Anda menurun lebih dari setengahnya, Anda harus mengurangi dosis Pradaxa 75mg karena risiko perdarahan dapat meningkat.
Setelah operasi penggantian lutut
Anda harus memulai pengobatan dengan Pradaxa dalam waktu 1-4 jam setelah menyelesaikan operasi, mengambil satu kapsul, kemudian dua kapsul, sekali sehari, untuk total 10 hari.
Setelah operasi penggantian pinggul
Anda harus memulai pengobatan dengan Pradaxa dalam waktu 1-4 jam setelah menyelesaikan operasi, mengambil satu kapsul, kemudian dua kapsul, sekali sehari, untuk total 28-35 hari.
Untuk kedua operasi, pengobatan tidak boleh dimulai jika terjadi perdarahan di tempat operasi. Jika pengobatan tidak dapat dimulai sampai sehari setelah operasi, pemberian dosis harus dimulai dengan dosis 2 kapsul sekali sehari. .
Pradaxa dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan. Kapsul harus ditelan utuh dengan segelas air, untuk memastikan pelepasan lambung.Jangan memecahkan, mengunyah atau mengeluarkan butiran dari kapsul karena dapat meningkatkan risiko pendarahan.
Saat menggunakan Pradaxa yang dikemas dalam blister, harap perhatikan instruksi berikut:
- keluarkan kapsul dari blister dengan mengangkat aluminium foil di bagian belakang.
- jangan mendorong kapsul melalui blister.
- aluminium foil dari blister hanya boleh diangkat ketika kapsul akan dikeluarkan.
Saat menggunakan Pradaxa yang dikemas dalam botol, harap perhatikan petunjuk berikut:
- botol dibuka dengan menekan dan memutar tutupnya.
Perubahan dalam pengobatan antikoagulan
- Beralih dari pengobatan Pradaxa ke pengobatan dengan antikoagulan yang diberikan melalui suntikan: Jangan memulai pengobatan dengan obat antikoagulan suntik (misalnya heparin) sebelum 24 jam berlalu sejak pemberian Pradaxa terakhir.
- Beralih dari pengobatan dengan antikoagulan yang diberikan melalui suntikan ke pengobatan dengan Pradaxa: Mulailah minum Pradaxa 0-2 jam sebelum injeksi berikutnya jatuh tempo.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Pradaxa
Jika Anda mengambil lebih banyak Pradaxa dari yang seharusnya
Jika Anda mengonsumsi lebih banyak Pradaxa daripada yang direkomendasikan, Anda mungkin berisiko lebih tinggi mengalami pendarahan. Dokter Anda mungkin melakukan tes darah untuk menilai risiko pendarahan.
Beri tahu dokter Anda segera jika Anda mengonsumsi lebih banyak Pradaxa daripada yang ditentukan. Jika episode perdarahan terjadi, pembedahan atau pengobatan dengan transfusi darah mungkin diperlukan.
Jika Anda lupa meminum Pradaxa
Lanjutkan dengan dosis Pradaxa harian yang tersisa pada waktu yang biasa pada hari berikutnya.
Jangan mengambil dosis ganda untuk menebus dosis yang terlupakan.
Jika Anda berhenti menggunakan Pradaxa
Ambil Pradaxa persis seperti yang ditentukan. Jangan berhenti menggunakan Pradaxa tanpa terlebih dahulu memeriksakan diri ke dokter Anda. Menghentikan Pradaxa dapat meningkatkan risiko terjadinya pembekuan darah pada pasien yang dirawat setelah operasi penggantian pinggul atau lutut.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Efek Samping Apa efek samping Pradaxa
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Pradaxa bekerja pada sistem pembekuan darah, sehingga sebagian besar efek samping terkait dengan tanda-tanda seperti hematoma atau perdarahan.
Peristiwa pendarahan besar atau parah dapat terjadi, ini adalah efek samping yang paling serius, yang terlepas dari lokasinya, dapat melumpuhkan, mengancam jiwa atau bahkan menyebabkan kematian. Dalam beberapa kasus, pendarahan ini mungkin tidak terlihat.
Jika Anda mengalami pendarahan yang tidak hilang secara spontan atau jika Anda mengalami gejala pendarahan yang berlebihan (kelemahan yang luar biasa, rasa lelah, kulit pucat, pusing, sakit kepala atau pembengkakan yang tidak dapat dijelaskan), segera temui dokter Anda.
Dokter Anda mungkin memutuskan untuk memeriksakan Anda dengan hati-hati atau mengubah perawatan Anda.
Beri tahu dokter Anda segera jika Anda mengalami reaksi alergi parah yang menyebabkan kesulitan bernapas atau pusing.
Efek samping tercantum di bawah ini, dikelompokkan berdasarkan seberapa sering terjadi.
Umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang):
- Pengurangan jumlah hemoglobin yang ada dalam darah (zat yang terkandung dalam sel darah merah)
- Hasil tes fungsi hati yang tidak normal
Jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang):
- Pendarahan yang dapat terjadi dari hidung, lambung atau usus, penis/vagina atau saluran kemih (termasuk darah dalam urin yang membuatnya berwarna merah muda atau merah), dari wasir, ke dalam dubur, di bawah kulit, di persendian, dari luka atau selanjutnya, setelah operasi
- Pembentukan hematoma atau hematoma yang terjadi setelah "operasi"
- Adanya darah dalam tinja, terdeteksi oleh pemeriksaan laboratorium
- Penurunan jumlah sel darah merah dalam darah
- Penurunan proporsi sel darah merah dalam darah
- Reaksi alergi
- Dia muntah
- Diare dengan tinja yang tidak berbentuk atau cair
- Kurang enak badan
- Eksudasi sejumlah kecil cairan dari sayatan yang dibuat untuk tujuan pembedahan
- Debit luka (eksudasi cairan dari luka operasi)
Langka (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 orang):
- Berdarah
- Pendarahan yang dapat terjadi di otak, dari "sayatan bedah, tempat suntikan, atau tempat pemasangan kateter ke dalam vena
- Keluarnya cairan bernoda darah dari tempat pemasangan kateter ke dalam vena
- Ekspektorasi darah atau dahak bernoda darah
- Penurunan jumlah trombosit dalam darah
- Pengurangan jumlah sel darah merah dalam darah setelah "operasi"
- Reaksi alergi parah yang menyebabkan kesulitan bernafas atau pusing
- Reaksi alergi parah yang menyebabkan pembengkakan pada wajah atau tenggorokan
- Ruam kulit yang terlihat dengan merah tua, bengkak, benjolan gatal yang disebabkan oleh reaksi alergi
- Perubahan mendadak pada kulit yang mengubah warna dan penampilannya
- Gatal
- Ulkus gastrointestinal (termasuk ulkus esofagus)
- Peradangan pada kerongkongan dan lambung
- Refluks cairan lambung di kerongkongan
- Nyeri di perut atau perut
- Gangguan pencernaan
- Kesulitan menelan
- Cairan dari luka
- Cairan yang keluar dari luka setelah operasi
Tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia):
- Kesulitan bernafas atau mengi
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda. Ini termasuk efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional. informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada karton, blister atau botol setelah EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Lepuh: Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi dari kelembapan.
Botol: Setelah dibuka, obat harus digunakan dalam waktu 4 bulan. Jaga agar botol tetap tertutup rapat. Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi obat dari kelembapan.
Jangan membuang obat-obatan ke dalam air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana membuang obat-obatan yang tidak lagi Anda gunakan. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Komposisi dan bentuk farmasi
Apa yang terkandung dalam Pradaxa?
- Zat aktifnya adalah dabigatran, yang diberikan dalam bentuk dabigatran etexilate sebagai dabigatran etexilate mesylate, dengan dosis 75mg.
- Bahan lainnya adalah asam tartarat, gum arabic, hypromellose, dimethicone 350, talc dan hydroxypropylcellulose.
- Cangkang kapsul mengandung karagenan, kalium klorida, titanium dioksida, nila carmine, sunset yellow (E110), hypromellose, dan air murni.
- Tinta cetak hitam mengandung lak, N-butil alkohol, alkohol isopropil, etanol terdenaturasi industri, oksida besi hitam, air murni dan propilen glikol.
Deskripsi seperti apa Pradaxa dan isi paketnya
Pradaxa adalah kapsul keras.
Kapsul keras Pradaxa 75mg memiliki tutup biru muda buram dan badan krim buram. Logo Boehringer Ingelheim tercetak pada tutup dan kode "R75" pada badan kapsul.
Kapsul keras Pradaxa 75mg tersedia dalam kemasan yang berisi kapsul 10x1, 30x1 atau 60x1 dalam lepuh dosis unit aluminium berlubang.
Kapsul keras Pradaxa 75mg juga tersedia dalam kemasan yang berisi kapsul keras 60x1 dalam lepuh aluminium dosis unit berlubang putih.
Kapsul keras Pradaxa 75mg juga tersedia dalam botol polipropilen (plastik) yang berisi 60 kapsul keras.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
PRADAXA 75 MG KAPSUL KERAS
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap kapsul keras mengandung 75 mg dabigatran etexilate (sebagai mesylate).
Eksipien dengan efek yang diketahui:
Setiap kapsul keras mengandung 2 mcg sunset yellow (E110).
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Kapsul keras.
Kapsul dengan tutup biru muda buram dan ukuran 2 badan krim buram diisi dengan pelet kekuningan. Logo Boehringer Ingelheim tercetak di kepala, "R75" di bodi.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Pencegahan primer episode tromboemboli pada pasien dewasa yang menjalani operasi penggantian panggul atau lutut total elektif.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Dosis
Pencegahan primer episode tromboemboli vena dalam bedah ortopedi
Pasien yang menjalani operasi penggantian lutut elektif
Dosis Pradaxa yang dianjurkan adalah 220 mg sekali sehari, diminum sebagai 2 kapsul 110 mg. Pengobatan harus dimulai secara oral dalam 1-4 jam setelah selesai operasi dengan satu kapsul 110 mg dan dilanjutkan dari hari berikutnya dengan 2 kapsul sekali sehari selama total 10 hari.
Pasien yang menjalani operasi penggantian pinggul elektif
Dosis Pradaxa yang dianjurkan adalah 220 mg sekali sehari, diminum sebagai 2 kapsul 110 mg. Pengobatan harus dimulai secara oral dalam 1-4 jam setelah selesai operasi dengan kapsul 110 mg dan dilanjutkan dari hari berikutnya dengan 2 kapsul sekali sehari selama total 28-35 hari.
Untuk kelompok berikut, dosis harian Pradaxa yang direkomendasikan adalah 150 mg sekali sehari, diminum sebagai 2 kapsul 75 mg.
Pengobatan harus dimulai secara oral dalam 1-4 jam setelah selesai operasi dengan satu kapsul 75 mg dan dilanjutkan dari hari berikutnya dengan 2 kapsul sekali sehari selama total 10 hari (operasi penggantian lutut) atau 28 hari.-35 hari (penggantian pinggul) operasi):
• Pasien dengan gangguan ginjal sedang (klirens kreatinin, CrCL 30-50 ml / menit [lihat Gangguan ginjal (pencegahan primer episode tromboemboli vena pada bedah ortopedi)]
• Pasien yang menerima verapamil, amiodarone, quinidine secara bersamaan [lihat Penggunaan Pradaxa secara bersamaan dengan inhibitor P-glikoprotein (P-gp) lemah hingga sedang, seperti amiodarone, quinidine, atau verapamil (pencegahan utama tromboemboli vena pada bedah ortopedi) ]
• Pasien berusia 75 tahun ke atas [lihat Pasien usia lanjut (pencegahan primer episode tromboemboli vena pada bedah ortopedi)]
Untuk kedua intervensi, jika hemostasis tidak normal, dimulainya pengobatan harus ditunda. Jika pengobatan tidak dimulai pada hari operasi, itu harus dimulai dengan 2 kapsul sekali sehari.
Penilaian fungsi ginjal (pencegahan utama episode tromboemboli vena pada bedah ortopedi):
Pada semua pasien:
• Fungsi ginjal harus dinilai dengan menghitung klirens kreatinin (CrCL) sebelum memulai pengobatan Pradaxa untuk menyingkirkan pasien dengan gangguan ginjal berat (yaitu CrCL
• Fungsi ginjal juga harus dievaluasi bila diduga terjadi penurunan fungsi ginjal selama pengobatan (misalnya hipovolemia, dehidrasi, dan dalam kasus penggunaan produk obat tertentu secara bersamaan).
Metode yang digunakan untuk memperkirakan fungsi ginjal (CrCL dalam mL / menit) selama perkembangan klinis Pradaxa adalah metode Cockgroft-Gault. Rumusnya adalah sebagai berikut:
• Untuk kreatinin yang dinyatakan dalam mcmol / l:
• Untuk kreatinin yang dinyatakan dalam mg/dl:
Metode ini direkomendasikan untuk mengevaluasi CrCL pasien sebelum dan selama pengobatan dengan Pradaxa.
populasi khusus
Gangguan ginjal (pencegahan utama episode tromboemboli vena pada bedah ortopedi)
Pengobatan dengan Pradaxa pada pasien dengan gangguan ginjal berat (CrCLr
Pengalaman klinis pada pasien dengan gangguan ginjal sedang (CrCL 30-50 ml / menit) terbatas. Pasien-pasien ini harus diperlakukan dengan hati-hati. Dosis yang dianjurkan adalah 150 mg diminum sekali sehari sebagai 2 kapsul 75 mg (lihat bagian 4.4 dan 5.1).
Penggunaan Pradaxa secara bersamaan dengan inhibitor P-glikoprotein (P-gp) lemah hingga sedang, seperti amiodaron, quinidine atau verapamil (pencegahan utama tromboemboli vena pada bedah ortopedi)
Dosis pradaxa harus dikurangi menjadi 150 mg, diminum sekali sehari sebagai dua kapsul 75 mg, pada pasien yang menerima dabigatran etexilate dan amiodarone, quinidine atau verapamil secara bersamaan (lihat bagian 4.4 dan 4.5). Dalam hal ini Pradaxa dan obat-obatan ini harus diminum bersamaan.
Pada pasien dengan gangguan ginjal sedang yang secara bersamaan diobati dengan dabigatran etexilate dan verapamil, pengurangan dosis Pradaxa menjadi 75 mg per hari harus dipertimbangkan (lihat bagian 4.4 dan 4.5).
Lansia (pencegahan utama episode tromboemboli vena pada bedah ortopedi)
Pengalaman klinis terbatas pada pasien usia lanjut (> 75 tahun). Pasien-pasien ini harus diperlakukan dengan hati-hati. Dosis yang dianjurkan adalah 150 mg diminum sekali sehari sebagai dua kapsul 75 mg (lihat bagian 4.4 dan 5.1).
Karena gangguan ginjal mungkin sering terjadi pada orang tua (usia> 75 tahun), fungsi ginjal harus dinilai dengan menghitung CrCL sebelum memulai pengobatan Pradaxa untuk mengecualikan pasien dengan gangguan ginjal berat (mis.
Gangguan hati (pencegahan utama episode tromboemboli vena pada bedah ortopedi)
Pasien dengan peningkatan enzim hati di atas dua kali batas atas normal (ULN) dikeluarkan dari uji klinis yang mengevaluasi pencegahan VTE setelah operasi penggantian pinggul atau lutut total elektif.Tidak ada pengalaman dalam pengobatan subpopulasi pasien ini, dan oleh karena itu penggunaan Pradaxa tidak dianjurkan pada populasi ini (lihat bagian 4.4 dan 5.2) Ini dikontraindikasikan dalam kasus gangguan hati atau penyakit hati yang mungkin berdampak pada kelangsungan hidup (lihat bagian 4.3).
Berat badan (pencegahan utama episode tromboemboli vena pada bedah ortopedi)
Pengalaman klinis dengan dosis yang dianjurkan pada pasien dengan berat badan 110 kg sangat terbatas Berdasarkan data klinis dan kinetik tidak diperlukan penyesuaian dosis (lihat bagian 5.2), tetapi pemantauan klinis yang ketat dianjurkan (lihat paragraf 4.4).
Jenis Kelamin (pencegahan utama episode tromboemboli vena dalam bedah ortopedi)
Berdasarkan data klinis dan kinetik yang tersedia, tidak diperlukan penyesuaian dosis (lihat bagian 5.2).
Switching (pencegahan utama episode tromboemboli vena pada bedah ortopedi)
Dari pengobatan dengan Pradaxa hingga antikoagulan parenteral
Dianjurkan untuk menunggu 24 jam setelah dosis terakhir sebelum beralih dari Pradaxa ke antikoagulan parenteral (lihat bagian 4.5).
Dari antikoagulan parenteral ke Pradaxa
Hentikan antikoagulan parenteral dan mulai dabigatran etexilate 0-2 jam sebelum dosis terapi asli berikutnya yang dijadwalkan atau setelah penghentian dalam kasus pengobatan berkelanjutan (misalnya heparin tak terfraksi intravena (ENF)) (lihat bagian 4.5).
Populasi pediatrik (pencegahan utama episode tromboemboli vena dalam bedah ortopedi)
Tidak ada penggunaan Pradaxa yang relevan pada populasi pediatrik dalam indikasi: pencegahan primer episode tromboemboli vena pada pasien yang menjalani operasi penggantian pinggul total elektif atau operasi penggantian lutut total elektif.
Dosis yang terlewatkan (pencegahan utama episode tromboemboli vena dalam bedah ortopedi)
Direkomendasikan bahwa sisa dosis harian dabigatran etexilate dilanjutkan pada waktu yang sama pada hari berikutnya.
Jangan menggandakan dosis untuk mengganti dosis yang terlupakan.
Cara pemberian (pencegahan utama episode tromboemboli vena dalam bedah ortopedi)
Pradaxa dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan. Pradaxa harus ditelan utuh dengan segelas air untuk memfasilitasi pelepasan lambung.
Pasien harus diinstruksikan untuk tidak membuka kapsul karena dapat meningkatkan risiko perdarahan (lihat bagian 5.2 dan 6.6).
04.3 Kontraindikasi
• Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum di bagian 6.1
• Pasien dengan gangguan ginjal berat (CrCL
• Pendarahan aktif yang signifikan secara klinis
• Cedera atau kondisi, jika dianggap sebagai faktor risiko signifikan untuk perdarahan besar. Mereka mungkin termasuk ulkus gastrointestinal saat ini atau baru-baru ini, risiko tinggi neoplasma perdarahan, cedera otak atau tulang belakang baru-baru ini, otak baru-baru ini, operasi tulang belakang atau mata, perdarahan intrakranial baru-baru ini, varises esofagus yang diketahui atau dicurigai, malformasi arteriovenosa, aneurisma vaskular atau vaskular intraspinal atau intraserebral mayor. kelainan
• Pengobatan bersamaan dengan antikoagulan lain seperti unfractionated heparin (ENF), low molecular weight heparin (enoxaparin, dalteparin dll.), turunan heparin (fondaparinux dll.), antikoagulan oral (warfarin, rivaroxaban, apixaban dll.) dibuat kecuali spesifik keadaan perubahan terapi antikoagulan (lihat bagian 4.2) atau ketika ENF diberikan pada dosis yang diperlukan untuk mempertahankan paten kateter vena atau arteri sentral (lihat bagian 4.5)
• Gangguan hati atau penyakit hati yang mungkin berdampak pada kelangsungan hidup
• Pengobatan bersamaan dengan ketoconazole sistemik, siklosporin, itrakonazol, dan dronedarone (lihat bagian 4.5)
• Protesa katup jantung yang memerlukan pengobatan antikoagulan (lihat bagian 5.1).
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Gangguan hati
Pasien dengan peningkatan enzim hati di atas dua kali batas atas normal dikeluarkan dari uji klinis terkontrol yang mengevaluasi pencegahan VTE setelah operasi penggantian pinggul atau lutut total elektif.Tidak ada pengalaman pengobatan pada subpopulasi pasien ini dan oleh karena itu penggunaan Pradaxa tidak direkomendasikan pada populasi ini.
Risiko perdarahan
Dabigatran etexilate harus digunakan dengan hati-hati dalam kondisi peningkatan risiko perdarahan dan dalam situasi yang melibatkan penggunaan bersamaan dengan zat yang mengubah hemostasis dengan menghambat agregasi trombosit. Perdarahan dapat terjadi di bagian tubuh mana pun selama terapi. dengan dabigatran etexilate. Penurunan hemoglobin yang tidak dapat dijelaskan dan / atau hematokrit atau tekanan darah harus segera mencari lokasi perdarahan.
Faktor-faktor seperti penurunan fungsi ginjal (30-50 mL/menit CrCL), usia 75 tahun, kadar dabigatran plasma berat badan rendah (lihat bagian 4.2, 4.5 dan 5.2).
Penggunaan bersamaan ticagrelor meningkatkan paparan dabigatran dan dapat menyebabkan interaksi farmakodinamik, yang dapat mengakibatkan peningkatan risiko perdarahan (lihat bagian 4.5).
Penggunaan asam asetilsalisilat (ASA), clopidogrel atau obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), serta adanya esofagitis, gastritis atau refluks gastroesofagus meningkatkan risiko perdarahan gastrointestinal.Pemberian PPI dapat dipertimbangkan untuk mencegah perdarahan saluran cerna.
Risiko perdarahan dapat meningkat pada pasien yang diobati secara bersamaan dengan inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI) atau dengan inhibitor reuptake serotonin dan norepinefrin selektif (SNRI) (lihat bagian 4.5).
Pengamatan klinis yang ketat (mencari tanda-tanda perdarahan atau anemia) dianjurkan selama pengobatan, terutama jika faktor-faktor risiko digabungkan (lihat bagian 5.1).
Tabel 1 merangkum faktor-faktor yang dapat meningkatkan risiko perdarahan. Lihat juga kontraindikasi di bagian 4.3.
Tabel 1: Faktor-faktor yang dapat meningkatkan risiko perdarahan
Adanya lesi, kondisi, prosedur dan/atau pengobatan dengan obat-obatan (seperti NSAID, agen antiplatelet, SSRI dan SNRI, lihat bagian 4.5), yang secara signifikan meningkatkan risiko perdarahan besar memerlukan "penilaian manfaat-risiko yang cermat. Pradaxa harus diberikan hanya jika manfaatnya lebih besar daripada risiko perdarahan.
Pradaxa biasanya tidak memerlukan pemantauan rutin parameter koagulasi. Namun, penilaian efek antikoagulan terkait dabigatran mungkin berguna untuk menghindari paparan dabigatran yang terlalu tinggi dengan adanya faktor risiko tambahan. Tes INR tidak dapat diandalkan pada pasien yang diobati dengan Pradaxa dan peningkatan INR positif palsu telah dilaporkan. Oleh karena itu tes INR tidak boleh dilakukan. Waktu trombin plasma (dTT), waktu ecarin (ECT ), waktu tromboplastin parsial teraktivasi (aPTT) dapat memberikan informasi yang berguna, tetapi pengujian tidak distandarisasi dan hasilnya harus ditafsirkan dengan hati-hati (lihat bagian 5.1).
Tabel 2 menunjukkan batas waktu tes koagulasi yang mungkin berhubungan dengan peningkatan risiko perdarahan (lihat bagian 5.1).
Tabel 2: Nilai ambang batas pada saat tes koagulasi yang mungkin terkait dengan peningkatan risiko perdarahan
Pasien yang mengalami gagal ginjal akut harus berhenti menggunakan Pradaxa (lihat bagian 4.3).
Data pada pasien berat badan
Bila terjadi perdarahan hebat, pengobatan harus dihentikan dan sumber perdarahan diselidiki (lihat bagian 4.9).
Produk obat yang dapat meningkatkan risiko perdarahan tidak boleh diberikan secara bersamaan atau harus diberikan dengan hati-hati dengan Pradaxa (lihat bagian 4.5).
Penggunaan obat fibrinolitik untuk pengobatan stroke iskemik akut
Penggunaan produk obat fibrinolitik untuk pengobatan stroke iskemik akut dapat dipertimbangkan jika pasien memiliki dTT, ECT, atau aPTT di bawah batas atas normal, menurut kisaran referensi lokal.
Interaksi dengan penginduksi P-gp
Dengan pemberian bersama penginduksi P-gp (seperti rifampisin, St. John's wort (Hypericum perforatum), karbamazepin atau fenitoin) penurunan konsentrasi plasma dabigatran dapat diharapkan dan oleh karena itu harus dihindari (lihat bagian 4.5 dan 5.2).
Pembedahan dan intervensi
Pasien yang menggunakan dabigatran etexilate yang menjalani operasi atau prosedur invasif memiliki peningkatan risiko perdarahan. Oleh karena itu, intervensi bedah mungkin memerlukan penghentian sementara pengobatan.
Ketika pengobatan dihentikan sementara karena operasi, kehati-hatian dan pemantauan aktivitas antikoagulan dianjurkan.Pembersihan dabigatran pada pasien dengan insufisiensi ginjal mungkin membutuhkan waktu lebih lama (lihat bagian 5.2). Aspek ini harus dievaluasi sebelum setiap prosedur. Dalam kasus seperti itu, tes koagulasi (lihat bagian 4.4 dan 5.1) dapat membantu menentukan apakah hemostasis masih terganggu.
Fase pra operasi
Tabel 3 merangkum aturan penarikan sebelum prosedur invasif atau bedah.
Tabel 3: Aturan penarikan sebelum prosedur invasif atau bedah
Jika tindakan mendesak diperlukan, dabigatran etexilate harus dihentikan sementara. Operasi / intervensi, jika memungkinkan, harus ditunda setidaknya sampai 12 jam setelah dosis terakhir diambil. Jika operasi tidak dapat ditunda, mungkin ada peningkatan risiko perdarahan.Risiko perdarahan ini harus ditimbang dengan urgensi operasi.
Anestesi spinal / anestesi epidural / pungsi lumbal
Prosedur seperti anestesi spinal memerlukan fungsi hemostatik normal.
Risiko hematoma tulang belakang atau epidural dapat meningkat dalam kasus tusukan traumatis atau berulang dan dengan penggunaan jangka panjang kateter epidural.Setelah melepas kateter, interval minimal 2 jam harus berlalu sebelum dosis pertama dabigatran etexilate diberikan. Pasien-pasien ini memerlukan pengamatan yang sering terhadap tanda dan gejala neurologis dari hematoma tulang belakang atau epidural.
Fase pasca operasi
Pemberian dabigatran etexilate harus dilanjutkan sesegera mungkin setelah prosedur invasif atau pembedahan, asalkan telah ditetapkan bahwa situasi klinis memungkinkan hemostasis yang memadai.
Pasien dengan risiko tinggi perdarahan atau pasien dengan risiko paparan berlebih, terutama pasien dengan gangguan ginjal sedang (CrCL 30-50 mL / menit), harus diperlakukan dengan hati-hati (lihat bagian 4.4 dan 5.1).
Pasien dengan risiko tinggi kematian akibat pembedahan dan dengan faktor risiko intrinsik untuk kejadian tromboemboli
Ada data kemanjuran dan keamanan terbatas yang tersedia untuk dabigatran pada pasien ini dan oleh karena itu harus diperlakukan dengan hati-hati.
Operasi patah tulang pinggul
Tidak ada data tentang penggunaan Pradaxa pada pasien yang menjalani operasi patah tulang pinggul. Oleh karena itu pengobatan tidak dianjurkan.
pewarna
Kapsul keras Pradaxa mengandung pewarna kuning matahari terbenam (E110) yang dapat menyebabkan reaksi alergi.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Antikoagulan dan agen antiplatelet
Tidak ada atau terbatas pengalaman dengan perawatan berikut yang dapat meningkatkan risiko perdarahan bila digunakan bersamaan dengan Pradaxa: antikoagulan seperti unfractionated heparin (ENF), low molecular weight heparin (LMWH) dan turunan heparin (fondaparinux , desirudin), obat trombolitik produk dan antagonis vitamin K, rivaroxaban atau antikoagulan oral lainnya (lihat bagian 4.3) dan agen antiplatelet seperti antagonis reseptor GPIIb / IIIa, tiklopidin, prasugrel, ticagrel, dekstran dan sulfinpirazon (lihat bagian 4.4).
ENF dapat diberikan pada dosis yang diperlukan untuk mempertahankan patensi kateter vena sentral atau arteri (lihat bagian 4.3).
Clopidogrel: Dalam studi fase I pada sukarelawan pria muda yang sehat, pemberian dabigatran etexilate dan clopidogrel secara bersamaan tidak menghasilkan perpanjangan waktu perdarahan kapiler lebih lanjut dibandingkan dengan clopidogrel saja. Selanjutnya, "AUC?, Ss dan Cmax, ss dan tindakan koagulasi untuk efek dabigatran atau penghambatan agregasi trombosit sebagai ukuran efek clopidogrel" pada dasarnya tetap tidak berubah ketika membandingkan pengobatan gabungan dan masing-masing pengobatan tunggal: Dengan dosis pemuatan 300 mg atau 600 mg clopidogrel, dabigatran AUC, ss dan Cmax, ss meningkat sekitar 30-40% (lihat bagian 4.4).
ASA: Pengaruh pemberian dabigatran etexilate dan ASA secara bersamaan pada risiko perdarahan dipelajari pada pasien dengan fibrilasi atrium dalam studi fase II di mana pemberian ASA secara acak diterapkan Berdasarkan analisis regresi logistik ASA, pemberian bersama ASA dan dabigatran etexilate 150 mg dua kali sehari dapat meningkatkan risiko semua jenis perdarahan dari 12% menjadi 18% dan 24% dengan ASA masing-masing 81 mg dan 325 mg (lihat bagian 4.4).
NSAID: NSAID yang diberikan sebagai analgesik short-acting pada periode perioperatif telah terbukti tidak terkait dengan peningkatan risiko perdarahan bila dikombinasikan dengan dabigatran etexilate.Penggunaan kronis NSAID meningkatkan risiko perdarahan sekitar 50%.dengan kedua dabigatran etexilate. dan warfarin. Oleh karena itu, karena risiko perdarahan, terutama dengan NSAID dengan waktu paruh eliminasi >12 jam, observasi ketat untuk tanda-tanda perdarahan dianjurkan (lihat bagian 4.4).
LMWH: Penggunaan LMWH bersamaan seperti enoxaparin dan dabigatran etexilate belum dievaluasi secara spesifik. Setelah beralih dari pengobatan 3 hari dengan enoxaparin 40 mg yang diberikan sekali sehari dengan rute sc, 24 jam setelah pemberian LMWH. dosis enoxaparin, paparan dabigatran sedikit lebih rendah daripada setelah pemberian dabigatran etexilate saja (dosis tunggal 220 mg).Aktivitas anti-FXa / FIIa yang lebih besar diamati setelah pemberian dabigatran etexilate yang didahului dengan pra-perawatan dengan enoxaparin versus pengobatan dengan dabigatran etexilate saja. Hal ini diyakini karena efek pendorong pengobatan enoxaparin dan dianggap tidak relevan secara klinis. Hasil tes aktivitas anti-koagulan terkait dabigatran lainnya tidak dimodifikasi secara signifikan oleh pra-perawatan dengan enoxaparin.
Interaksi yang terkait dengan profil metabolisme dabigatran etexilate dan dabigatran
Dabigatran etexilate dan dabigatran tidak dimetabolisme oleh sistem sitokrom P450 dan tidak memiliki efek. in vitro pada enzim sitokrom P450 manusia. Oleh karena itu, interaksi dengan produk obat terkait dan dabigatran tidak diharapkan.
Interaksi pengangkut
Inhibitor P-gp
Dabigatran etexilate adalah substrat dari transporter penghabisan P-gp. Pemberian bersama dengan inhibitor P-gp (seperti amiodarone, verapamil, quinidine, ketoconazole, dronedarone, clarithromycin dan ticagrelor) cenderung menghasilkan peningkatan konsentrasi plasma dabigatran .
Kecuali jika ditentukan sebaliknya, pemantauan klinis yang ketat (mencari tanda-tanda perdarahan atau anemia) diperlukan ketika dabigatran diberikan bersama dengan inhibitor P-gp yang kuat. Tes koagulasi membantu mengidentifikasi pasien dengan peningkatan risiko perdarahan karena "peningkatan paparan dabigatran (lihat bagian 4.2, 4.4 dan 5.1).
Inhibitor P-gp poten berikut dikontraindikasikan: ketoconazole, siklosporin, itrakonazol, dan dronedarone yang diberikan secara sistemik (lihat bagian 4.3).Pengobatan bersamaan dengan tacrolimus tidak dianjurkan.Inhibitor P-gp dari obat sedang yang lemah (misalnya amiodaron, posaconazole, quinidine, verapamil dan ticagrelor) harus digunakan dengan hati-hati (lihat bagian 4.2 dan 4.4).
Ketoconazole: Ketoconazole setelah dosis oral tunggal 400 mg meningkatkan total AUC0-∞ dan Cmax dabigatran masing-masing sebesar 138% dan 135%, dan 153% dan 149%, setelah beberapa dosis oral 400. mg ketoconazole sekali sehari-hari. Waktu puncak, waktu paruh terminal dan waktu tinggal rata-rata tidak diubah oleh ketoconazole (lihat bagian 4.4) Penggunaan bersamaan dengan ketoconazole sistemik merupakan kontraindikasi (lihat bagian 4.3).
Dronedarone: Ketika dabigatran etexilate dan dronedarone diberikan bersama, nilai total dabigatran AUC0-∞ dan Cmax meningkat sekitar 2,4 kali lipat dan 2,3 kali lipat (+ 136% dan 125%), masing-masing, setelah beberapa dosis 400. mg dronedarone bid, dan sekitar 2,1 kali lipat dan 1,9 kali lipat (+ 114% dan 87%), masing-masing, setelah dosis tunggal 400 mg Waktu paruh terminal dan pembersihan ginjal dabigatran tidak terpengaruh oleh dronedarone. dosis dronedarone diberikan 2 jam setelah dabigatran etexilate, peningkatan dabigatran AUC0-∞ masing-masing 1,3 kali lipat dan 1,6 kali lipat. Pengobatan bersamaan dengan dronedarone dikontraindikasikan.
Amiodarone: Ketika Pradaxa diberikan bersama dengan dosis oral tunggal 600 mg amiodarone, jumlah dan tingkat penyerapan amiodarone dan metabolit aktifnya DEA pada dasarnya tidak berubah. AUC dan Cmax dabigatran masing-masing meningkat sekitar 60% dan 50%.Mekanisme interaksi tidak sepenuhnya dijelaskan. Mengingat waktu paruh amiodaron yang panjang, interaksi obat potensial dapat bertahan selama berminggu-minggu setelah penghentian amiodaron (lihat bagian 4.2 dan 4.4).
Pada pasien yang dirawat untuk pencegahan VTE setelah operasi penggantian pinggul atau lutut, dosis Pradaxa harus dikurangi menjadi 150 mg yang diminum sekali sehari sebagai kapsul 2 x 75 mg bila diobati secara bersamaan dengan dabigatran etexilate dan amiodarone (lihat bagian 4.2). Pemantauan klinis yang ketat dianjurkan bila dabigatran etexilate dikombinasikan dengan amiodaron, terutama bila terjadi perdarahan dan dengan ekstra hati-hati pada pasien dengan gangguan ginjal ringan hingga sedang.
Quinidine: Quinidine diberikan dalam dosis 200 mg setiap 2 jam hingga dosis total 1.000 mg. Dabigatran etexilate diberikan dua kali sehari selama 3 hari berturut-turut, pada hari ketiga dengan atau tanpa quinidine. AUC dabigatran, ss dan Cmax, ss meningkat rata-rata masing-masing sebesar 53% dan 56%, dengan pemberian quinidine secara bersamaan (lihat bagian 4.2 dan 4.4).
Pada pasien yang dirawat untuk pencegahan VTE setelah operasi penggantian pinggul atau lutut, dosis Pradaxa harus dikurangi menjadi 150 mg yang diminum sekali sehari sebagai kapsul 2 x 75 mg jika diobati secara bersamaan dengan dabigatran etexilate dan quinidine (lihat bagian 4.2). Pemantauan klinis yang ketat dianjurkan ketika dabigatran etexilate dikombinasikan dengan quinidine, terutama ketika terjadi perdarahan dan dengan ekstra hati-hati pada pasien dengan gangguan ginjal ringan sampai sedang.
Verapamil: Ketika dabigatran etexilate (150 mg) diberikan bersama dengan verapamil oral, Cmax dan AUC dabigatran meningkat, tetapi besarnya perubahan ini bervariasi dengan waktu pemberian dan formulasi verapamil (lihat bagian 4.2 dan 4.4).
Peningkatan maksimum dalam paparan dabigatran diamati dengan dosis pertama formulasi pelepasan segera verapamil, diberikan satu jam sebelum menggunakan dabigatran etexilate (peningkatan Cmax sekitar 180% dan AUC sekitar 15%). Efeknya semakin berkurang dengan pemberian formulasi pelepasan berkepanjangan (peningkatan Cmax sekitar 90% dan AUC sekitar 70%) atau dengan pemberian beberapa dosis verapamil (peningkatan Cmax sekitar 60% dan peningkatan AUC sekitar 50%).
Oleh karena itu, pemantauan klinis yang cermat (mencari tanda-tanda perdarahan atau anemia) diperlukan ketika dabigatran diberikan bersama dengan verapamil. Pada pasien dengan fungsi ginjal normal setelah operasi penggantian pinggul atau lutut yang diobati dengan dabigatran etexilate dan verapamil secara bersamaan, dosis Pradaxa harus dikurangi menjadi 150 mg diminum 2 x 75 mg kapsul sekali sehari.Pada pasien dengan gangguan ginjal sedang, diobati bersamaan dengan dabigatran etexilate dan verapamil, pengurangan dosis Pradaxa menjadi 75 mg setiap hari harus dipertimbangkan (lihat bagian 4.2 dan 4.4).Pemantauan klinis yang ketat dianjurkan ketika dabigatran etexilate dikombinasikan dengan verapamil, terutama ketika terjadi perdarahan dan dengan ekstra hati-hati dalam kasus pasien dengan gangguan ginjal ringan sampai sedang.
Tidak ada interaksi signifikan yang diamati ketika verapamil diberikan 2 jam setelah penggunaan dabigatran etexilate (peningkatan Cmax sekitar 10% dan peningkatan AUC sekitar 20%).Hal ini dijelaskan dengan penyerapan dabigatran secara lengkap setelah 2 jam (lihat bagian 4.4).
Klaritromisin: Ketika klaritromisin (500 mg dua kali sehari) diberikan dalam kombinasi dengan dabigatran etexilate pada sukarelawan sehat, peningkatan AUC sekitar 19% dan Cmax sekitar 15% diamati tanpa efek pada keamanan klinis.Namun, pada pasien yang menerima dabigatran, interaksi yang signifikan secara klinis tidak dapat dikecualikan bila dikombinasikan dengan klaritromisin. Oleh karena itu, pemantauan yang cermat harus dilakukan ketika dabigatran etexilate dikombinasikan dengan klaritromisin dan terutama jika terjadi perdarahan, terutama pada pasien dengan gangguan ginjal ringan sampai sedang.
Ticagrelor: Ketika dosis tunggal 75 mg dabigatran etexilate diberikan bersamaan dengan 180 mg dosis awal ticagrelor, dabigatran AUC dan Cmax meningkat masing-masing 1,73 dan 1,95 kali lipat (+73 % dan 95%).Setelah beberapa dosis 90 mg ticagrelor menawar peningkatan paparan dabigatran adalah 1,56 dan 1,46 kali lipat (+ 56% dan 46%) untuk AUC dan Cmax, masing-masing. .
Pemberian bersamaan dengan dosis awal 180 mg ticagrelor dan 110 mg dabigatran etexilate (pada kondisi mapan) meningkatkan AUC?, Ss dan Cmax, ss dabigatran masing-masing sebesar 1,49 kali lipat dan 1,65 kali lipat ( + 49% dan 65 kali lipat). %), dibandingkan dengan pemberian dabigatran etexilate saja.Ketika dosis awal 180 mg ticagrelor diberikan 2 jam setelah pemberian dabigatran etexilate 110 mg (steady state), peningkatan dabigatran AUC?, Ss dan Cmax, ss masing-masing berkurang menjadi 1,27 kali lipat, dan 1,23 kali (+ 27% dan 23%), dibandingkan dengan pemberian dabigatran etexilate saja. Pemberian bertahap ini adalah yang direkomendasikan untuk memulai ticagrelor dengan dosis awal.
Pemberian bersamaan 90 mg ticagrelor BID (dosis pemeliharaan) dengan 110 mg dabigatran etexilate meningkatkan penyesuaian AUC?, Ss dan Cmax, ss dari dabigatran masing-masing sebesar 1,26 kali lipat dan 1,29 kali lipat, dibandingkan dengan pemberian dabigatran etexilate saja.
Inhibitor P-gp ampuh berikut belum dipelajari secara klinis, tetapi berdasarkan data di: vitro efek yang mirip dengan ketoconazole diharapkan:
Itrakonazol dan siklosporin, yang dikontraindikasikan (lihat bagian 4.3).
Tacrolimus in vitro telah terbukti memiliki efek penghambatan yang serupa pada P-gp dengan yang diamati untuk itrakonazol dan siklosporin. Dabigatran etexilate belum dipelajari secara klinis dalam kombinasi dengan tacrolimus. Namun, data klinis terbatas yang tersedia dengan substrat P-gp lain (everolimus) menunjukkan bahwa penghambatan P-gp dengan tacrolimus lebih lemah daripada yang diamati dengan inhibitor P-gp kuat. Berdasarkan data ini, pengobatan bersamaan dengan tacrolimus tidak dianjurkan. .
Posaconazole juga sebagian menghambat P-gp, tetapi belum diteliti secara klinis. Pemberian bersama Pradaxa dan posaconazole harus dilakukan dengan hati-hati.
Induktor P-gp
Pemberian bersama penginduksi P-gp (seperti rifampisin, St. John's wort (Hypericum perforatum), karbamazepin atau fenitoin) dapat menurunkan konsentrasi dabigatran dan harus dihindari (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Rifampisin: Pra-pemberian rifampisin penginduksi dengan dosis 600 mg sekali sehari selama 7 hari mengurangi total puncak dabigatran dan paparan total masing-masing sebesar 65,5% dan 67%. Efek penginduksi berkurang sehingga paparan dabigatran mendekati nilai referensi dalam hari ketujuh setelah penghentian pengobatan rifampisin. Tidak ada peningkatan bioavailabilitas yang diamati setelah 7 hari berikutnya.
Obat lain yang mempengaruhi P-gp
Protease inhibitor seperti ritonavir dan kombinasinya dengan protease inhibitor lain mempengaruhi P-gp (baik sebagai inhibitor maupun sebagai penginduksi). Karena belum diteliti, mereka tidak direkomendasikan untuk pengobatan bersamaan dengan Pradaxa.
Substrat P-gp
Digoxin: Dalam sebuah penelitian yang melibatkan 24 pasien sehat, ketika Pradaxa diberikan bersama dengan digoxin, tidak ada perubahan digoksin maupun perubahan klinis yang signifikan dalam paparan dabigatran yang diamati.
Penggunaan bersamaan dengan inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI) atau dengan inhibitor reuptake serotonin dan norepinefrin selektif (SNRI)
SSRI dan SNRI meningkatkan risiko perdarahan pada semua kelompok perlakuan dari studi RE-LY.
pH lambung
Pantoprazole: Ketika Pradaxa diberikan dalam kombinasi dengan pantoprazole, pengurangan sekitar 30% di area di bawah kurva konsentrasi-waktu dabigatran diamati. Pantoprazole dan penghambat pompa proton (PPI) lainnya diamati. diberikan dengan Pradaxa dalam uji klinis dan pengobatan bersamaan dengan PPI tampaknya tidak mengurangi kemanjuran Pradaxa.
Ranitidine: Pemberian ranitidine dengan Pradaxa tidak memiliki efek yang relevan secara klinis pada penyerapan dabigatran.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Wanita usia subur / Kontrasepsi pria dan wanita
Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menghindari kehamilan saat dirawat dengan dabigatran etexilate.
Kehamilan
Ada sejumlah terbatas data yang tersedia dari penggunaan dabigatran etexilate pada wanita hamil.
Studi pada hewan telah menunjukkan toksisitas reproduksi (lihat bagian 5.3). Potensi risiko bagi manusia tidak diketahui.
Pradaxa tidak boleh digunakan selama kehamilan kecuali diperlukan dengan jelas.
Waktunya memberi makan
Tidak ada data klinis mengenai efek dabigatran pada bayi menyusui.
Menyusui harus dihentikan selama pengobatan dengan Pradaxa.
Kesuburan
Tidak ada data yang tersedia pada manusia.
Dalam penelitian pada hewan, efek pada kesuburan wanita dalam bentuk penurunan implantasi dan peningkatan kehilangan sebelum implantasi diamati pada dosis 70 mg / kg (paparan plasma 5 kali lipat dari pasien). Tidak ada efek lain pada kesuburan wanita yang diamati. Tidak ada pengaruh pada kesuburan pria yang ditemukan. Pada dosis toksik maternal (paparan plasma 5 sampai 10 kali lebih tinggi dari pasien), penurunan berat badan janin dan viabilitas embrio-janin dengan peningkatan perubahan janin diamati pada tikus dan kelinci. Dalam studi sebelum dan sesudah melahirkan, peningkatan kematian janin diamati pada dosis yang beracun bagi ibu (dosis yang sesuai dengan paparan plasma 4 kali lipat lebih tinggi daripada pasien).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Pradaxa tidak memiliki atau pengaruh yang dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Sebanyak 10.795 pasien dirawat di 6 studi pencegahan VTE yang dikontrol secara aktif dengan setidaknya satu kekuatan obat studi. Dari jumlah tersebut 6.684 pasien diobati dengan 150 mg atau 220 mg Pradaxa per hari.
Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah perdarahan yang terjadi pada total sekitar 14% pasien; frekuensi perdarahan mayor (termasuk perdarahan luka) kurang dari 2%.
Meskipun jarang terjadi dalam uji klinis, peristiwa perdarahan besar atau serius dapat terjadi yang, terlepas dari lokasinya, dapat melumpuhkan, mengancam jiwa, atau bahkan kematian.
Tabel ringkasan reaksi merugikan
Tabel 4 menunjukkan reaksi merugikan yang diurutkan berdasarkan kelas organ sistem (SOC) dan frekuensi menggunakan konvensi berikut: sangat umum (≥ 1/10); umum (≥ 1/100,
Tabel 4: Reaksi yang merugikan
Berdarah
Tabel 5 melaporkan jumlah (%) pasien yang mengalami reaksi perdarahan yang merugikan selama masa pengobatan pencegahan VTE dalam dua uji klinis penting, menurut dosis.
Tabel 5: Jumlah (%) pasien yang mengalami reaksi perdarahan yang merugikan
Definisi reaksi merugikan dari perdarahan besar dalam studi RE-NOVATE dan RE-MODEL adalah sebagai berikut:
• pendarahan fatal
• perdarahan bermanifestasi klinis terkait dengan penurunan hemoglobin 20 g / l (sesuai dengan 1,24 mmol / l) keduanya melebihi yang diharapkan
• perdarahan bermanifestasi klinis melebihi yang diharapkan dan membutuhkan transfusi 2 unit eritrosit atau darah lengkap melebihi yang diharapkan
• perdarahan retroperitoneal, intrakranial, intraokular, atau intraspinal yang bergejala
• perdarahan yang memerlukan penghentian pengobatan
• perdarahan yang membutuhkan pembedahan baru.
Pengujian objektif diperlukan untuk perdarahan retroperitoneal (pemindaian ultrasonografi atau computed tomography (CT)) dan perdarahan intraspinal (CT atau magnetic resonance imaging).
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat / risiko produk obat. Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional. "alamat https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosis
Dosis dabigatran etexilate yang lebih tinggi dari yang direkomendasikan membuat pasien mengalami peningkatan risiko perdarahan.
Jika dicurigai overdosis, tes koagulasi dapat membantu menentukan risiko perdarahan (lihat bagian 4.4 dan 5.1). Tes dTT terkalibrasi kuantitatif atau pengukuran dTT berulang memungkinkan prediksi kapan tingkat dabigatran tertentu akan tercapai (lihat bagian 5.1) bahkan jika tindakan lain telah diambil misalnya. dialisis.
Aktivitas antikoagulan yang berlebihan mungkin memerlukan penghentian pengobatan Pradaxa. Tidak ada penawar khusus untuk dabigatran. Jika terjadi komplikasi perdarahan, pengobatan harus dihentikan dan penyebab perdarahan diselidiki.Karena dabigatran terutama diekskresikan oleh ginjal, diuresis yang memadai harus dipertahankan. Perawatan suportif yang tepat seperti hemostasis bedah dan pemulihan volume darah harus dilakukan, atas pertimbangan dokter.
Konsentrat kompleks protrombin teraktivasi (misalnya FEIBA) atau faktor VIIa rekombinan atau konsentrat faktor koagulasi II, IX dan X dapat dipertimbangkan. Ada beberapa bukti eksperimental yang mendukung peran obat ini dalam melawan efek antikoagulan dabigatran, tetapi data tentang kegunaannya dalam pengaturan klinis dan juga tentang kemungkinan risiko rebound tromboemboli sangat terbatas.Tes koagulasi mungkin menjadi tidak dapat diandalkan.setelah pemberian obat yang kontras dengan efek antikoagulan. Perhatian harus dilakukan ketika menafsirkan hasil tes ini. Pemberian konsentrat trombosit juga harus dipertimbangkan jika terjadi trombositopenia atau agen antiplatelet kerja lama telah digunakan. Semua pengobatan simtomatik harus diberikan sesuai dengan penilaian dokter.
Tergantung pada ketersediaan lokal, jika terjadi perdarahan besar, konsultasi dengan ahli koagulasi harus dipertimbangkan.
Karena pengikatan protein rendah, dabigatran dapat didialisis; pengalaman klinis yang menunjukkan kegunaan pendekatan ini dalam uji klinis terbatas (lihat bagian 5.2).
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: antitrombotik, inhibitor trombin langsung.
Kode ATC: B01AE07.
Mekanisme aksi
Dabigatran etexilate adalah prodrug molekul kecil yang tidak mengerahkan aktivitas farmakologis apa pun. Setelah pemberian oral, dabigatran etexilate dengan cepat diserap dan diubah menjadi dabigatran oleh hidrolisis yang dikatalisis esterase dalam plasma dan hati. Dabigatran adalah inhibitor trombin langsung, kompetitif, reversibel yang kuat dan merupakan zat aktif utama yang ditemukan dalam plasma.
Karena trombin (serin protease) memungkinkan konversi fibrinogen menjadi fibrin dalam kaskade koagulasi, penghambatannya mencegah pembentukan trombus. Dabigatran menghambat trombin bebas, trombin yang terikat fibrin dan agregasi trombosit yang diinduksi trombin.
Efek farmakodinamik
Studi yang dilakukan pada hewan in-vivo Dan ex vivo menunjukkan kemanjuran antitrombotik dan aktivitas antikoagulan dabigatran setelah pemberian intravena dan dabigatran etexilate setelah pemberian oral pada berbagai model hewan trombosis.
Ada korelasi yang jelas antara konsentrasi plasma dabigatran dan besarnya efek antikoagulan, berdasarkan data dari studi fase II. Dabigatran memperpanjang waktu trombin (TT), ECT dan aPTT.
Uji Kalibrasi Thrombin Time (dTT) untuk dabigatran pada plasma encer memberikan perkiraan konsentrasi plasma dabigatran yang dapat dibandingkan dengan konsentrasi dabigatran plasma yang diharapkan.
ECT dapat memberikan ukuran langsung aktivitas inhibitor trombin langsung.
Tes aPTT banyak digunakan dan memberikan indikasi perkiraan intensitas efek antikoagulan yang dicapai dengan dabigatran.Namun, tes aPTT ditandai dengan sensitivitas yang terbatas dan tidak diindikasikan untuk kuantifikasi yang tepat dari efek antikoagulan, terutama pada konsentrasi plasma yang tinggi. .oleh dabigatran. Nilai aPTT yang meningkat harus ditafsirkan dengan hati-hati.
Secara umum, dapat dikatakan bahwa pengukuran aktivitas antikoagulan ini mencerminkan kadar dabigatran dan dapat memberikan panduan untuk menilai risiko perdarahan, yaitu melebihi batas persentil ke-90 kadar dabigatran pada waktu yang tepat atau aPTT yang diukur pada waktu yang tepat dianggap terkait dengan peningkatan risiko perdarahan.
Pada kondisi tunak (setelah 3 hari) rata-rata geometrik konsentrasi plasma dabigatran pada waktu puncak, diukur sekitar 2 jam setelah pemberian 220 mg dabigatran etexilate, adalah 70,8 ng / ml, dengan kisaran 35 , 2-162 ng / ml ( persentil 25-75).
Rerata geometrik konsentrasi dabigatran pada waktu trough, diukur pada akhir periode pemberian dosis (yaitu 24 jam setelah dosis dabigatran 220 mg), rata-rata 22,0 ng / mL, dengan kisaran 13, 0-35,7 ng / mL ( persentil 25-75).
Pada pasien yang dirawat untuk pencegahan VTE setelah operasi penggantian pinggul atau lutut dengan 220 mg dabigatran etexilate sekali sehari,
• persentil ke-90 dari konsentrasi plasma dabigatran, diukur pada waktu yang tepat (20-28 jam setelah dosis sebelumnya), adalah 67 ng / mL (lihat bagian 4.4 dan 4.9),
• persentil ke-90 dari aPTT pada waktu yang tepat (20-28 jam setelah dosis sebelumnya) adalah 51 detik, atau 1,3 kali batas atas normal.
ECT tidak diukur pada pasien yang dirawat untuk pencegahan VTE setelah operasi penggantian pinggul atau lutut dengan 220 mg dabigatran etexilate sekali sehari.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Asal-usul etnis
Tidak ada perbedaan antar etnis yang relevan yang diamati antara pasien Kaukasia, Afrika Amerika, Hispanik, Jepang, atau Cina.
Uji klinis dalam profilaksis tromboemboli vena (VTE) setelah operasi penggantian sendi besar
Dalam 2 besar, acak, kelompok paralel, double-blind, studi konfirmasi dosis, pasien yang dijadwalkan untuk operasi ortopedi besar (satu untuk operasi penggantian lutut dan satu untuk operasi penggantian pinggul) diobati dengan Pradaxa 75 mg atau 110 mg dalam waktu 1- 4 jam setelah operasi dan oleh karena itu dengan 150 atau 220 mg per hari, hemostasis telah dievaluasi normal atau dengan 40 mg enoxaparin sehari sebelum operasi dan oleh karena itu setiap hari.
Pada penelitian RE-MODEL (penggantian lutut) lama pengobatan adalah 6-10 hari dan pada penelitian RE-NOVATE (penggantian pinggul) 28-35 hari, total 2.076 (penggantian pinggul) dirawat masing-masing lutut) dan 3.494 pasien (pengganti pinggul).
Kombinasi dari semua episode VTE (termasuk PE, DVT proksimal dan distal, baik simptomatik maupun asimtomatik terdeteksi dengan venografi rutin) dan semua penyebab kematian adalah titik akhir utama dari kedua penelitian.
Kombinasi dari semua episode utama VTE (termasuk PE, baik DVT proksimal simtomatik dan asimtomatik yang terdeteksi dengan venografi rutin) dan mortalitas terkait VTE adalah titik akhir sekunder yang dianggap memiliki relevansi klinis yang lebih besar.
Hasil kedua studi menunjukkan bahwa efek antitrombotik Pradaxa 220 mg dan 150 mg secara statistik tidak lebih rendah dari enoxaparin pada total VTE dan semua penyebab kematian.Estimasi kejadian episode utama VTE adalah kematian terkait VTE untuk Dosis 150 mg sedikit lebih buruk daripada enoxaparin (Tabel 6) Hasil yang lebih baik terlihat dengan dosis 220 mg di mana perkiraan kejadian episode VTE mayor sedikit lebih baik dibandingkan dengan enoxaparin (tabel 6).
Studi klinis dilakukan pada populasi pasien dengan usia rata-rata > 65 tahun.
Tidak ada perbedaan dalam kemanjuran dan keamanan yang ditemukan antara pria dan wanita dalam uji klinis Fase 3.
Dari populasi pasien yang berpartisipasi dalam studi RE-MODEL dan RE-NOVATE (5.539 pasien yang dirawat), 51% menderita hipertensi bersamaan, 9% dari diabetes bersamaan, 9% dari penyakit arteri koroner, dan 20% memiliki riwayat insufisiensi vena. . Tak satu pun dari kondisi ini telah terbukti mengganggu efek dabigatran pada pencegahan VTE atau frekuensi perdarahan.
Data untuk titik akhir kematian utama VTE dan terkait VTE adalah homogen sehubungan dengan titik akhir efikasi primer dan ditunjukkan pada Tabel 6.
Data titik akhir untuk VTE total dan semua penyebab kematian ditunjukkan pada Tabel 7.
Data untuk titik akhir perdarahan yang dinilai mayor tercantum dalam Tabel 8 di bawah ini.
Tabel 6: Analisis kematian utama terkait VTE dan VTE selama masa pengobatan dalam studi bedah ortopedi RE-MODEL dan RE-NOVATE
Tabel 7: Analisis total VTE dan semua penyebab kematian selama masa pengobatan studi bedah ortopedi RE-NOVATE dan RE-MODEL
Tabel 8: Episode Pendarahan Besar (ESM) Setelah Perawatan dalam Studi RE-MODEL dan RE-NOVATE Individu
Populasi pediatrik
European Medicines Agency telah melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil studi dengan Pradaxa di semua subset populasi pediatrik untuk pencegahan episode tromboemboli dalam indikasi resmi (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).
Studi klinis untuk pencegahan tromboemboli pada pasien dengan prostesis katup jantung
Sebuah studi fase II mengevaluasi dabigatran etexilate dan warfarin pada total 252 pasien yang menjalani operasi katup mekanis sebagian baru-baru ini (yaitu terdaftar selama rawat inap) dan sebagian operasi katup jantung mekanis selama lebih dari tiga bulan. Lebih banyak kejadian tromboemboli (terutama stroke dan trombosis katup simptomatik / asimtomatik) dan lebih banyak kejadian perdarahan diamati dengan dabigatran etexilate dibandingkan dengan warfarin. Pada pasien pascaoperasi segera, perdarahan besar bermanifestasi terutama sebagai efusi perikardial hemoragik, terutama pada pasien yang memulai dabigatran etexilate segera (yaitu pada hari ke 3) setelah operasi prostesis katup jantung (lihat paragraf 4.3).
05.2 Sifat farmakokinetik
Setelah pemberian oral, dabigatran etexilate dengan cepat dan lengkap diubah menjadi dabigatran, yang merupakan bentuk aktif dalam plasma. Pemecahan prodrug dabigatran etexilate oleh hidrolisis yang dikatalisis esterase menjadi zat aktif dabigatran adalah reaksi metabolik yang dominan. Bioavailabilitas absolut dabigatran setelah pemberian oral Pradaxa adalah sekitar 6,5%.
Setelah pemberian Pradaxa oral kepada sukarelawan sehat, profil farmakokinetik dabigatran dalam plasma ditandai dengan peningkatan cepat konsentrasi plasma dengan Cmax mencapai 0,5 - 2,0 jam setelah pemberian dosis.
Penyerapan
Sebuah studi mengevaluasi penyerapan pasca operasi dabigatran etexilate, 1-3 jam setelah operasi, menunjukkan penyerapan yang relatif lambat dibandingkan dengan yang terlihat pada sukarelawan sehat, menunjukkan profil konsentrasi-waktu plasma tanpa konsentrasi plasma puncak yang tinggi. Konsentrasi plasma puncak dicapai 6 jam setelah pemberian pada periode pasca operasi karena faktor-faktor seperti anestesi, paresis usus dan efek bedah, terlepas dari formulasi oral produk obat. Pada penelitian lebih lanjut ditunjukkan bahwa absorpsi lambat dan lambat biasanya hanya terjadi pada hari pembedahan, pada hari-hari berikutnya absorpsi dabigatran berlangsung cepat dengan konsentrasi puncak plasma mencapai 2 jam setelah pemberian obat.
Makanan tidak mengubah bioavailabilitas dabigatran etexilate, tetapi menunda waktu untuk mencapai konsentrasi plasma puncak hingga 2 jam.
Ketika pelet diambil tanpa kapsul HPMC (hidroksipropilmetilselulosa), bioavailabilitas oral dapat meningkat sebesar 75% dibandingkan dengan formulasi referensi dengan kapsul. Oleh karena itu, integritas kapsul HPMC harus selalu dipertahankan selama penggunaan klinis untuk menghindari peningkatan bioavailabilitas dabigatran etexilate yang tidak diinginkan. Oleh karena itu pasien harus disarankan untuk tidak membuka kapsul dan tidak mengambil isinya sendiri (misalnya ditaburkan pada makanan atau dituangkan ke dalam minuman) (lihat bagian 4.2).
Distribusi
Pengikatan independen konsentrasi rendah (34-35%) dabigatran dengan protein plasma manusia diamati. Volume distribusi dabigatran 60-70 l melebihi volume total cairan tubuh menunjukkan distribusi jaringan dabigatran sedang.
Cmax dan area di bawah kurva konsentrasi-waktu plasma adalah dosis proporsional.Konsentrasi plasma dabigatran menunjukkan penurunan bi-eksponensial dengan waktu paruh terminal rata-rata 11 jam pada subyek sehat dan lanjut usia. Setelah beberapa dosis, "waktu paruh terminal sekitar 12 - 14 jam" diamati.Waktu paruh tidak tergantung pada dosis. Waktu paruh diperpanjang jika fungsi ginjal terganggu seperti yang ditunjukkan pada tabel 9.
Biotransformasi
Metabolisme dan ekskresi dabigatran dipelajari setelah pemberian dosis tunggal dabigatran radioaktif intravena untuk subjek pria yang sehat. Setelah dosis intravena, radioaktivitas dabigatran diturunkan terutama dalam urin (85%). Ekskresi feses diperkirakan 6% dari dosis yang diberikan Total pemulihan radioaktivitas berkisar antara 88 hingga 94% dari dosis yang diberikan dalam 168 jam pemberian.
Dabigatran tunduk pada konjugasi dengan pembentukan asilglukuronida yang aktif secara farmakologis. Ada empat isomer posisi 1-O, 2-O, 3-O, 4-O dari asilglukuronida masing-masing diperkirakan kurang dari 10% dari total dabigatran dalam plasma. Jejak metabolit lain hanya dapat dideteksi dengan metode analisis yang sangat sensitif. Dabigatran dieliminasi terutama tidak berubah dalam urin dengan kecepatan sekitar 100 ml / menit sesuai dengan laju filtrasi glomerulus.
populasi khusus
Gagal ginjal
Dalam studi fase I, paparan (AUC) terhadap dabigatran setelah pemberian oral Pradaxa kira-kira 2,7 kali lipat lebih tinggi pada sukarelawan dengan gangguan ginjal sedang (CrCL antara 30 dan 50 mL / menit) dibandingkan pada mereka yang tidak mengalami gangguan ginjal.
Pada sejumlah kecil sukarelawan dengan insufisiensi ginjal berat (CrCL 10 - 30 ml / menit), paparan dabigatran (AUC) kira-kira 6 kali lebih tinggi dan waktu paruh kira-kira 2 kali lebih lama daripada yang diamati pada populasi tanpa insufisiensi ginjal (lihat bagian 4.2, 4.3 dan 4.4).
Tabel 9: Waktu paruh total dabigatran pada subjek sehat dan subjek dengan gangguan fungsi ginjal.
Pembersihan dabigatran dengan hemodialisis diperiksa pada 7 pasien dengan gagal ginjal kronis stadium akhir (ESRD) tanpa fibrilasi atrium. Dialisis dilakukan pada kecepatan aliran dialisat 700 mL/menit, selama empat jam, dan pada kecepatan aliran darah 200 mL/menit dan 350-390 mL/menit. Ini menghasilkan penghilangan masing-masing 50% hingga 60% konsentrasi dabigatran. Jumlah zat yang dikeluarkan oleh dialisis sebanding dengan laju aliran darah hingga 300 ml / menit. Aktivitas antikoagulan dabigatran menurun dengan penurunan konsentrasi plasma dan hubungan farmakokinetik / farmakodinamik tidak diubah oleh prosedur.
pasien lanjut usia
Studi farmakokinetik fase I spesifik yang dilakukan pada subjek lanjut usia menunjukkan peningkatan AUC 40 hingga 60% dan lebih dari 25% pada C dibandingkan dengan subjek muda.
Pengaruh usia pada paparan dabigatran dikonfirmasi dalam studi RE-LY dengan konsentrasi tinggi sekitar 31% pada subjek 75 tahun dan dengan konsentrasi rendah sekitar 22% pada subjek usia
Gangguan hati
Tidak ada perubahan pajanan dabigatran yang ditemukan pada 12 subjek dengan gangguan hati sedang (Child Pugh B) dibandingkan dengan 12 subjek kontrol (lihat bagian 4.2 dan 4.4).
Berat badan
Konsentrasi dabigatran pada waktu trough sekitar 20% lebih rendah pada pasien dengan berat badan >100 kg dibandingkan dengan pasien dengan berat badan antara 50 dan 100 kg. Sebagian besar pasien (80,8%) memiliki berat badan 50 kg dan
Jenis
Paparan zat aktif dalam studi pencegahan VTE primer sekitar 40% hingga 50% lebih tinggi pada pasien wanita dan tidak ada penyesuaian dosis yang direkomendasikan.
latar belakang etnis
Tidak ada perbedaan antar etnis yang relevan yang diamati antara Kaukasia, Afrika Amerika, Hispanik, Jepang atau Cina mengenai farmakokinetik dan farmakodinamik dabigatran.
Interaksi farmakokinetik
Dabigatran etexilate pro-obat adalah substrat transporter penghabisan P-gp, tetapi bukan dabigatran. Untuk alasan ini, penggunaan bersama dengan inhibitor transporter P-gp (amiodarone, verapamil, clarithromycin, quinidine, dronedarone, ticagrelor dan ketoconazole) dan dengan penginduksi (rifampisin) (lihat bagian 4.2, 4.4 dan 4.5).
Studi interaksi in vitro menunjukkan tidak ada penghambatan atau induksi isoenzim sitokrom P450 utama. Ini dikonfirmasi oleh penelitian in vivo yang dilakukan pada sukarelawan sehat, di mana tidak ada interaksi yang ditunjukkan antara pengobatan ini dan zat aktif berikut: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (interaksi dengan transporter P-gp) dan diklofenak (CYP2C9) .
05.3 Data keamanan praklinis
Data dari studi non-klinis mengungkapkan tidak ada bahaya khusus bagi manusia berdasarkan studi konvensional farmakologi keselamatan, toksisitas dosis berulang dan genotoksisitas.
Efek yang diamati dalam studi toksisitas dosis berulang disebabkan oleh efek farmakodinamik dabigatran yang diperkuat.
Efek pada kesuburan wanita dalam bentuk penurunan implantasi dan peningkatan kehilangan sebelum implantasi diamati pada dosis 70 mg / kg (5 kali tingkat paparan plasma pada pasien). Pada dosis toksik maternal (5 sampai 10 kali tingkat paparan plasma pada pasien), penurunan berat badan janin dan kelangsungan hidup dengan peningkatan perubahan janin diamati pada tikus dan kelinci. Dalam studi sebelum dan sesudah melahirkan, peningkatan kematian janin diamati pada dosis toksik maternal (dosis yang sesuai dengan tingkat paparan plasma 4 kali lebih tinggi daripada yang diamati pada pasien).
Dalam studi toksisitas seumur hidup pada tikus dan tikus, tidak ada bukti potensi tumorigenik dabigatran hingga dosis maksimum 200 mg / kg.
Dabigatran, molekul aktif dabigatran etexilate mesylate, persisten di lingkungan.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Isi kapsul
• Asam tartarat
• Gum Arab
• Hipermelosa
• Dimetikon 350
• Bedak
• Hidroksipropilselulosa
Kapsul
• Karagenan
• Potasium klorida
• Titanium dioksida
• Indigo carmine (E132)
• Matahari terbenam kuning (E110)
• Hipermelosa
Tinta hitam untuk mencetak
• Shellac
• Oksida besi hitam (E172)
• Potasium hidroksida
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
Blister dan botol: 3 tahun.
Setelah botol dibuka, produk obat harus digunakan dalam waktu 4 bulan.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Lepuh
Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi obat dari kelembapan.
Botol
Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi dari kelembapan. Jaga agar botol tetap tertutup rapat.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Kemasan berisi kapsul keras 10 x 1, 30 x 1 atau 60 x 1 dalam lepuh dosis satuan berlubang. Selain itu, kemasan berisi 6 strip blister aluminium putih, dapat dibagi berdasarkan dosis satuan (60 x 1). Blister terdiri dari lapisan atas aluminium yang dilapisi dengan kopolimer polivinil klorida-polivinil asetat (PVCAC akrilat) yang bersentuhan dengan produk dan lapisan bawah aluminium yang dilapisi dengan polivinil klorida (PVC) yang bersentuhan dengan produk.
Botol polypropylene dengan tutup ulir berisi 60 kapsul keras.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Saat menggunakan Pradaxa yang dikemas dalam kemasan blister, petunjuk berikut harus diperhatikan:
• Kapsul keras harus dikeluarkan dari blister dengan mengangkat aluminium foil di bagian belakang.
• Kapsul keras tidak boleh didorong melalui lepuh.
• Aluminium foil dari blister hanya boleh diangkat ketika kapsul keras diperlukan.
Saat menggunakan kapsul yang dikemas dalam botol, instruksi berikut harus diperhatikan:
• Botol dibuka dengan menekan dan memutar tutupnya.
Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Jerman
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/08/442/001
038451011
UE / 1/08/442/002
038451023
UE / 1/08/442/003
038451035
UE / 1/08/442/004
038451047
UE / 1/08/442/017
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 18 Maret 2008
Tanggal pembaruan terakhir: 17 Januari 2013
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
18 Desember 2014