Glivec - Leaflet Paket

- Jika Anda sedang dirawat karena Ph + ALL:

Dosis awal adalah 600 mg untuk diminum sebagai 12 kapsul sekali sehari.

- Jika Anda sedang dirawat karena MSD / MPD:

Dosis awal adalah 400 mg, untuk diminum sebagai 8 kapsul sekali sehari.

- Jika sedang dirawat karena HES/CLE:

Dosis awal adalah 100 mg, untuk diminum sebagai 2 kapsul sekali sehari. Dokter Anda mungkin memutuskan untuk meningkatkan dosis menjadi 400 mg, untuk diminum sebagai 8 kapsul sekali sehari berdasarkan respons Anda terhadap pengobatan.

- Jika Anda sedang dirawat karena DFSP:

Dosisnya 800 mg per hari (16 kapsul), diminum 8 kapsul pagi dan 8 kapsul malam.

Gunakan pada anak-anak dan remaja

Dokter Anda akan memberi tahu Anda berapa banyak kapsul Glivec yang harus diberikan kepada anak Anda. Jumlah Glivec yang diberikan akan tergantung pada kondisi anak, berat dan tinggi badannya. Dosis harian total tidak boleh melebihi 800 mg pada anak-anak dengan CML dan 600 mg pada anak-anak dengan Ph + ALL. Perawatan dapat diberikan kepada anak sebagai dosis harian tunggal atau, sebagai alternatif, dosis harian dapat dibagi menjadi dua pemberian (setengah di pagi hari dan setengah di malam hari).

Kapan dan bagaimana cara menggunakan Glivec

• Ambil Glivec dengan makanan. Ini akan membantu melindungi perut Anda saat mengonsumsi Glivec.
• Telan kapsul utuh dengan segelas besar air Jangan membuka atau memecahkan kapsul kecuali jika Anda mengalami kesulitan menelan (misalnya pada anak-anak).
• Jika Anda tidak dapat menelan kapsul, Anda dapat membukanya dan menuangkan bubuk ke dalam segelas air atau jus apel.
• Jika Anda sedang hamil atau bisa hamil dan mencoba membuka kapsul, Anda harus menangani isinya dengan hati-hati untuk menghindari kontak kulit dan mata atau terhirup.Anda harus segera mencuci tangan setelah membuka kapsul.

Berapa lama untuk mengambil Glivec

Terus minum Glivec setiap hari selama dokter Anda memberi tahu Anda.

Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Glivec

Jika Anda mengambil lebih banyak Glivec dari yang seharusnya

Jika Anda secara tidak sengaja mengonsumsi terlalu banyak kapsul, segera hubungi dokter Anda. Anda mungkin memerlukan perhatian medis. Bawalah kotak obat itu bersamamu.

Jika Anda lupa mengonsumsi Glivec

• Jika Anda lupa dosis, minum segera setelah Anda ingat. Namun, jika sudah hampir waktunya untuk dosis berikutnya, lewati dosis yang terlewat.
• Kemudian lanjutkan dengan dosis normal Anda.
• Jangan mengambil dosis ganda untuk menebus dosis yang terlupakan.

Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter, apoteker, atau perawat Anda.

Efek Samping Apa efek samping dari Glivec

Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya. Ini umumnya ringan sampai sedang.

Beberapa efek samping bisa serius. Beritahu dokter Anda segera jika Anda mengalami salah satu dari berikut ini:

Sangat umum (dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang) atau umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang):

• Pertambahan berat badan yang cepat. Glivec dapat menyebabkan tubuh Anda menahan air (retensi cairan yang parah).
• Tanda-tanda infeksi seperti demam, menggigil parah, faringitis atau sariawan. Glivec dapat mengurangi jumlah sel darah putih sehingga Anda lebih mudah terkena infeksi.
• Pendarahan atau memar yang tidak terduga (bila tidak melukai dirinya sendiri).

Jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang) atau jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 orang):

• Nyeri dada, irama jantung tidak teratur (tanda-tanda masalah jantung).
• Batuk, kesulitan bernapas atau pernapasan yang menyakitkan (tanda-tanda masalah paru-paru).
• Pusing, pusing atau pingsan (tanda-tanda tekanan darah rendah).
• Merasa sakit (mual), dengan kehilangan nafsu makan, urin berwarna gelap, kulit atau mata menguning (tanda-tanda masalah hati).
• Ruam, kulit merah dengan lecet pada bibir, mata, kulit atau mulut, kulit mengelupas, demam, bercak merah atau ungu yang menonjol pada kulit, gatal, sensasi terbakar, ruam pustular (tanda masalah kulit).
• Sakit perut yang parah, darah dalam muntah, tinja atau urin, tinja hitam (tanda-tanda gangguan pencernaan).
• Penurunan jumlah urin yang signifikan, merasa haus (tanda-tanda masalah ginjal).
• Merasa sakit (mual) dengan diare dan muntah, sakit perut atau demam (tanda-tanda masalah usus).
• Sakit kepala parah, kelemahan atau kelumpuhan anggota badan atau wajah, bicara cadel, kehilangan kesadaran secara tiba-tiba (tanda-tanda masalah sistem saraf seperti pendarahan atau pembengkakan di tengkorak/otak).
• Pucat, merasa lelah dan mengi dan urin berwarna gelap (tanda-tanda nilai sel darah merah rendah).
• Sakit mata atau penurunan penglihatan, pendarahan di mata.
• Nyeri pinggul atau kesulitan berjalan.
• Jari tangan atau kaki mati rasa atau dingin (tanda-tanda sindrom Raynaud).
• Pembengkakan tiba-tiba dan kemerahan pada kulit (tanda-tanda infeksi kulit yang disebut selulitis).
• Masalah pendengaran.
• Kelemahan otot dan kejang otot dengan irama jantung yang tidak normal (tanda-tanda perubahan jumlah kalium dalam darah). ? Memar (memar).
• Sakit perut disertai rasa mual (mual).
• Kejang otot disertai demam, urin berwarna merah kecokelatan, nyeri atau kelemahan otot (tanda-tanda masalah otot).
• Nyeri panggul kadang disertai mual dan muntah, dengan pendarahan vagina yang tidak terduga, merasa pusing atau pingsan karena tekanan darah rendah (tanda-tanda masalah pada ovarium dan rahim).
• Mual, sesak napas, detak jantung tidak teratur, urin keruh, kelelahan dan/atau ketidaknyamanan sendi yang berhubungan dengan hasil tes laboratorium yang tidak normal (misalnya kadar kalium, asam urat dan kalsium yang tinggi serta kadar fosfor dalam darah yang rendah).

Tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia):

• Kombinasi reaksi kulit luas yang parah, merasa sakit, demam, peningkatan jumlah jenis sel darah putih tertentu atau menguningnya kulit atau mata (tanda penyakit kuning yaitu masalah hati) dengan sesak napas, nyeri dada / ketidaknyamanan, penurunan yang signifikan dalam produksi urin dan rasa haus, dll. (tanda-tanda reaksi alergi terkait pengobatan).

Jika Anda mengalami salah satu efek yang dijelaskan di atas, segera beri tahu dokter Anda.

Efek samping lainnya dapat meliputi:

Sangat umum (dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang):

• Sakit kepala atau perasaan lelah.
• Merasa sakit (mual), muntah, diare atau gangguan pencernaan.
• Ruam.
• Kram otot atau nyeri pada persendian, otot atau tulang.
• Pembengkakan misalnya di sekitar mata kaki atau mata bengkak.
• Pertambahan berat badan.

Jika salah satu dari ini sangat mempengaruhi Anda, beri tahu dokter Anda.

Umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang):

• Anoreksia, penurunan berat badan atau indera perasa yang terganggu.
• Merasa pusing atau lemah.
• Gangguan tidur (insomnia).
• Keluarnya cairan dari mata dengan gatal, kemerahan dan bengkak (konjungtivitis), peningkatan robekan atau penglihatan kabur.
• Mimisan.
• Sakit perut atau kembung, perut kembung, mulas atau sembelit.
• Gatal.
• Kerontokan atau penipisan rambut yang tidak biasa.
• Mati rasa pada tangan atau kaki.
• Ulserasi mulut.
• Nyeri sendi disertai pembengkakan.
• Mulut kering, kulit kering atau mata kering.
• Pengurangan atau peningkatan sensitivitas kulit.
• Hot flashes, kedinginan, atau keringat malam.

Jika salah satu dari ini sangat mempengaruhi Anda, beri tahu dokter Anda.

Tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia):

• Kemerahan dan/atau pembengkakan pada telapak tangan dan telapak kaki yang dapat disertai dengan rasa kesemutan dan rasa terbakar yang menyakitkan.
• Perlambatan pertumbuhan pada anak-anak dan remaja. Jika salah satu dari ini sangat mempengaruhi Anda, beri tahu dokter Anda.

Pelaporan efek samping

Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter, apoteker, atau perawat Anda. Ini termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Efek samping yang dapat Anda bantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.

Kadaluwarsa dan Retensi

• Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
• Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kadaluwarsa yang tertera pada kemasan.
• Jangan simpan di atas 30 ° C.
• Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi obat dari kelembapan.
• Jangan gunakan jika paket rusak atau menunjukkan tanda-tanda gangguan.
• Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.

Apa yang terkandung dalam Glivec?

• Zat aktifnya adalah imatinib mesylate. Setiap kapsul Glivec mengandung 50 mg imatinib (sebagai mesilat).
• Bahan lainnya adalah selulosa mikrokristalin, crospovidone, magnesium stearat dan silika koloid anhidrat. Cangkang kapsul terdiri dari gelatin, oksida besi kuning (E172) dan titanium dioksida (E171). Tinta cetak terdiri dari oksida besi merah (E172), lak, lesitin kedelai.

Deskripsi tampilan Glivec dan isi paket

Kapsul Glivec 50 mg berwarna kuning muda hingga kuning-oranye dan bertanda "NVR SH". Mereka mengandung bubuk putih hingga kuning.

Mereka disediakan dalam kemasan 30 kapsul.

Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten diterbitkan pada Januari 2016.Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.

01.0 NAMA PRODUK OBAT

KAPSUL KERAS GLIVEC 50 MG

02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF

Setiap kapsul mengandung 50 mg imatinib (sebagai mesylate).

Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.

03.0 FORMULIR FARMASI

Kapsul keras

Bubuk putih hingga kuning dalam kapsul buram kuning muda hingga kuning-oranye, dicetak dengan "NVR SH".

04.0 INFORMASI KLINIS

04.1 Indikasi Terapi

Glivec diindikasikan untuk pengobatan

• pasien dewasa dan anak-anak dengan kromosom Philadelphia yang baru didiagnosis (bcr-abl) positif (Ph +) leukemia myeloid kronis (CML) yang transplantasi sumsum tulangnya tidak dianggap sebagai pengobatan lini pertama.

• pasien dewasa dan anak-anak dengan fase kronis Ph + CML setelah kegagalan terapi interferon-alfa, atau fase akselerasi atau krisis blast.

• pasien dewasa dan anak-anak dengan leukemia limfoblastik akut positif kromosom Philadelphia (Ph + ALL) yang baru didiagnosis dengan kemoterapi.

• pasien dewasa dengan Ph + ALL yang kambuh atau refrakter sebagai monoterapi.

• pasien dewasa dengan penyakit myelodysplastic / myeloproliferative (MDS / MPD) yang terkait dengan penataan ulang gen reseptor faktor pertumbuhan yang diturunkan dari platelet (PDGFR).

• pasien dewasa dengan sindrom hipereosinofilik lanjut (HES) dan / atau leukemia eosinofilik kronis (CEL) dengan penataan ulang FIP1L1-PDGFRa.

Efek Glivec pada hasil transplantasi sumsum tulang belum ditentukan.

Glivec diindikasikan untuk

• pengobatan pasien dewasa dengan tumor stroma gastrointestinal ganas yang tidak dapat direseksi dan/atau metastatik (GIST), Kit positif (CD 117).

• pengobatan ajuvan pasien dewasa dengan risiko kekambuhan yang signifikan setelah reseksi GIST positif Kit (CD 117). Pasien dengan risiko kekambuhan yang rendah atau sangat rendah tidak boleh menerima pengobatan ajuvan.

• pengobatan pasien dewasa dengan dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) yang tidak dapat direseksi dan pasien dewasa dengan DFSP yang kambuh dan/atau metastatik yang tidak memenuhi syarat untuk pembedahan.

Pada pasien dewasa dan anak-anak, kemanjuran Glivec didasarkan pada respons hematologis dan sitogenetik keseluruhan dan nilai kelangsungan hidup bebas perkembangan dalam CML, pada nilai respons hematologis dan sitogenetik dalam Ph + ALL, MDS / MPD, pada nilai respons hematologis di HES / CLE dan pada nilai respon objektif pada pasien dewasa dengan GIST dan DFSP yang tidak dapat direseksi dan / atau metastasis dan kelangsungan hidup bebas kambuh dalam pengobatan adjuvant GIST. Pengalaman dengan Glivec pada pasien dengan MDS / MPD yang terkait dengan gen PDGFR sangat terbatas (lihat bagian 5.1). Tidak ada uji klinis terkontrol yang menunjukkan manfaat klinis atau peningkatan kelangsungan hidup untuk kondisi ini, kecuali yang dilakukan pada CML fase kronis yang baru didiagnosis.

04.2 Posologi dan cara pemberian

Terapi harus dimulai oleh dokter yang berpengalaman dalam pengobatan pasien dengan tumor hematologis dan sarkoma ganas, sebagaimana mestinya.

Dosis yang ditentukan harus diberikan secara oral, dengan makan dan dengan segelas besar air untuk mengurangi risiko iritasi gastrointestinal 800 mg sehari harus diberikan sebagai 400 mg dua kali sehari, di pagi dan sore hari. Untuk pasien (anak-anak) yang tidak dapat menelan kapsul, isinya dapat diencerkan dalam segelas air atau jus apel. Karena penelitian pada hewan telah menunjukkan tanda-tanda toksisitas reproduksi dan potensi risiko pada janin manusia tidak diketahui, wanita usia subur yang membuka kapsul harus menangani isinya dengan hati-hati dan menghindari kontak dengan mata atau menghirup (lihat bagian 4.6) Tangan harus dicuci segera setelah menangani kapsul yang dibuka.

Posologi untuk CML pada pasien dewasa

Untuk pasien dewasa dengan CML fase kronis, dosis Glivec yang dianjurkan adalah 400 mg/hari. CML didefinisikan sebagai kronis ketika semua kriteria berikut terpenuhi: darah dan sumsum tulang blasts darah tepi basofil trombosit> 100 x 109 / l.

Untuk pasien dewasa dalam fase akselerasi dosis Glivec yang dianjurkan adalah 600 mg/hari. Fase dipercepat didefinisikan oleh adanya salah satu dari berikut: ledakan dalam darah atau sumsum tulang 15% tetapi

Untuk pasien dewasa dalam krisis ledakan dosis yang dianjurkan dari Glivec adalah 600 mg / hari. Krisis blas didefinisikan oleh adanya blas darah atau sumsum tulang 30% atau oleh penyakit ekstrameduler selain hepatosplenomegali.

Durasi pengobatan: Dalam studi klinis, pengobatan Glivec dilanjutkan sampai perkembangan penyakit. Efek penghentian pengobatan setelah mencapai respon sitogenetik lengkap belum dipelajari.

Dosis dapat ditingkatkan dari 400 mg menjadi 600 mg atau 800 mg pada pasien dengan penyakit fase kronis atau dari 600 mg hingga maksimum 800 mg (diberikan sebagai 400 mg dua kali sehari) pada pasien dengan penyakit fase kronis. tidak adanya reaksi obat yang merugikan yang parah dan neutropenia atau trombositopenia berat yang tidak terkait dengan leukemia dalam kondisi berikut:

perkembangan penyakit (kapan saja); kegagalan untuk mendapatkan respons hematologis yang memuaskan setelah setidaknya 3 bulan pengobatan; kegagalan untuk mendapatkan respon sitogenetik setelah 12 bulan pengobatan; atau hilangnya respons hematologis dan / atau sitogenetik yang diperoleh sebelumnya. Pasien harus dipantau secara ketat untuk peningkatan dosis mengingat potensi peningkatan insiden reaksi merugikan pada dosis yang lebih tinggi.

Posologi untuk CML pada pasien anak

Dosis untuk pasien anak harus dihitung berdasarkan luas permukaan tubuh (mg/m2).

Dosis harian 340 mg / m2 direkomendasikan untuk anak-anak dengan CML fase kronis dan lanjut (tidak melebihi dosis total 800 mg). Dosis harian total dapat diambil sebagai dosis tunggal atau dibagi menjadi dua administrasi, satu di pagi hari dan satu di malam hari. Rekomendasi dosis saat ini didasarkan pada sejumlah pasien anak yang terbatas (lihat bagian 5.1 dan 5.2). Tidak ada data dalam pengobatan anak di bawah usia 2 tahun.

Dimungkinkan untuk meningkatkan dosis harian dari 340 mg / m2 menjadi 570 mg / m2 (tidak melebihi dosis total 800 mg) pada populasi anak tanpa adanya efek samping obat yang parah dan neutropenia berat atau trombositopenia yang tidak terkait dengan leukemia dalam keadaan berikut: perkembangan penyakit (setiap saat); kegagalan untuk mencapai respons hematologis yang memuaskan setelah setidaknya 3 bulan pengobatan, kegagalan untuk mencapai respons sitogenetik setelah 12 bulan pengobatan; atau hilangnya hematologis dan / atau kehilangan yang diperoleh sebelumnya. respon sitogenetik Pasien harus dipantau secara ketat setelah peningkatan dosis, mengingat potensi peningkatan insiden reaksi merugikan pada dosis yang lebih tinggi.

Posologi untuk Ph + ALL pada pasien dewasa

Untuk pasien dewasa dengan Ph+ALL dosis Glivec yang dianjurkan adalah 600 mg/hari.

Ahli hematologi

ahli dalam pengelolaan penyakit ini harus mengawasi terapi pada semua tahap pengobatan. Jadwal pengobatan: Berdasarkan data yang ada, Glivec telah terbukti efektif dan aman bila diberikan pada 600 mg / hari dalam kombinasi dengan kemoterapi pada fase induksi, konsolidasi dan pemeliharaan (lihat bagian 5.1) yang digunakan dalam pengobatan pasien dewasa. baru didiagnosis Ph + ALL Durasi terapi Glivec dapat bervariasi tergantung pada rejimen pengobatan yang dipilih, tetapi umumnya hasil yang lebih baik telah dicapai dengan paparan Glivec yang lebih lama.

Untuk pasien dewasa dengan Ph + ALL yang kambuh atau refrakter, monoterapi Glivec pada 600 mg / hari aman, efektif dan dapat diberikan sampai perkembangan penyakit.

Posologi untuk Ph + ALL pada pasien anak

Dosis untuk pasien anak harus dihitung berdasarkan luas permukaan tubuh (mg/m2).

Untuk anak-anak dengan Ph + ALL dosis harian yang dianjurkan adalah 340 mg / m2 (tidak melebihi dosis total 600 mg).

Dosis untuk MDS / MPD

Untuk pasien dewasa dengan MDS/MPD dosis Glivec yang dianjurkan adalah 400 mg/hari.

Durasi pengobatan: Dalam satu-satunya studi klinis yang dilakukan sampai saat ini, pengobatan dengan Glivec dilanjutkan sampai perkembangan penyakit (lihat bagian 5.1) Pada saat analisis, durasi pengobatan rata-rata adalah 47 bulan (24 hari - 60 bulan).

Posologi untuk HES / CLE

Untuk pasien dewasa dengan HES/CEL dosis Glivec yang dianjurkan adalah 100 mg/hari.

Peningkatan dosis dari 100 mg menjadi 400 mg dapat dipertimbangkan tanpa adanya reaksi obat yang merugikan jika evaluasi menunjukkan respon terapeutik yang tidak mencukupi.

Pengobatan harus dilanjutkan selama pasien terus merasakan manfaatnya.

Posologi untuk GIST

Untuk pasien dewasa dengan GIST ganas yang tidak dapat direseksi dan / atau metastasis, dosis Glivec yang dianjurkan adalah 400 mg / hari.

Ada data terbatas tentang efek peningkatan dosis dari 400 mg menjadi 600 mg atau 800 mg pada pasien yang melanjutkan ke dosis yang lebih rendah (lihat bagian 5.1).

Durasi pengobatan: Dalam uji klinis pada pasien GIST, pengobatan Glivec dilanjutkan sampai perkembangan penyakit. Pada saat analisis, durasi pengobatan rata-rata 7 bulan (7 hari sampai 13 bulan) Efek penghentian pengobatan setelah respon tercapai belum diteliti.

Untuk pasien dewasa dengan GIST, setelah reseksi, dosis Glivec yang dianjurkan untuk pengobatan ajuvan adalah 400 mg / hari. Durasi optimal pengobatan adjuvant belum ditentukan. Durasi pengobatan dalam studi klinis yang mendukung indikasi ini adalah 36 bulan (lihat bagian 5.1).

Dosis untuk DFSP

Untuk pasien dewasa dengan DFSP dosis Glivec yang dianjurkan adalah 800 mg/hari.

Penyesuaian dosis jika terjadi reaksi yang merugikan

Reaksi merugikan non-hematologis

Jika reaksi merugikan non-hematologis terjadi dengan penggunaan Glivec, pengobatan harus dihentikan sampai kejadian tersebut teratasi. Setelah itu, pengobatan dapat dilanjutkan sebagaimana mestinya, tergantung pada tingkat keparahan awal dari kejadian tersebut.

Jika terjadi peningkatan kadar bilirubin lebih dari 3 kali "batas atas normal" IULN atau kadar transaminase hati lebih dari 5 kali batas IULN, Glivec harus dihentikan selama bilirubin telah kembali ke nilai di bawah 1,5 kali. batas IULN dan kadar transaminase di bawah 2,5 kali batas IULN. Perawatan Glivec dapat dilanjutkan dengan dosis harian yang dikurangi.

Pada orang dewasa dosis harus dikurangi dari 400 menjadi 300 mg atau dari 600 menjadi 400 mg, atau dari 800 mg menjadi 600 mg dan pada anak-anak dari 340 menjadi 260 mg / m2 / hari.

Reaksi merugikan hematologis

Pengurangan dosis atau penghentian pengobatan direkomendasikan untuk neutropenia berat dan trombositopenia seperti yang ditunjukkan pada tabel di bawah ini.

Penyesuaian dosis untuk neutropenia dan trombositopenia:

Kategori khusus pasien

Penggunaan pediatrik: tidak ada pengalaman pada anak dengan CML kurang dari 2 tahun dan pada anak dengan Ph + ALL kurang dari 1 tahun (lihat bagian 5.1) Pengalaman pada anak dengan MDS / MPD, DFSP, GIST dan dengan HES / LEC adalah sangat terbatas.

Keamanan dan kemanjuran imatinib pada anak-anak dengan MDS / MPD, DFSP, GIST dan HES / CEL di bawah usia 18 belum ditetapkan dalam studi klinis. Data yang dipublikasikan saat ini dirangkum dalam bagian 5.1 tetapi tidak dapat dibuat tidak ada rekomendasi mengenai posologi .

Gagal hati: imatinib terutama dimetabolisme melalui hati. Pasien dengan disfungsi hati ringan, sedang atau berat harus diberikan dosis minimum yang dianjurkan 400 mg per hari. Dosis dapat dikurangi jika tidak dapat ditoleransi (lihat bagian 4.4, 4.8 dan 5.2).

Klasifikasi disfungsi hati:

ULN = batas atas normal untuk institusi

AST = aspartat aminotransferase

Gagal ginjal: Pasien dengan disfungsi ginjal atau menjalani dialisis harus diberikan dosis minimum yang dianjurkan 400 mg per hari sebagai dosis awal. Namun, hati-hati dianjurkan pada pasien ini. Dosis dapat dikurangi jika tidak ditoleransi. Jika ditoleransi, dosis dapat ditingkatkan karena kurangnya kemanjuran (lihat bagian 4.4 dan 5.2).

Orang yang lebih tua: farmakokinetik imatinib pada orang tua belum dipelajari secara khusus. Pada pasien dewasa, tidak ada perbedaan farmakokinetik terkait usia yang signifikan yang diamati dalam uji klinis yang melibatkan lebih dari 20% pasien berusia 65 tahun atau lebih.

Tidak ada rekomendasi dosis khusus yang diperlukan pada orang tua.

04.3 Kontraindikasi

Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.

04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan

Ketika Glivec diberikan bersama dengan obat lain, interaksi obat mungkin terjadi.

Perhatian harus dilakukan saat memberikan Glivec dengan inhibitor protease, antijamur azol, beberapa makrolida (lihat bagian 4.5), substrat CYP3A4 dengan jendela terapi sempit (misalnya siklosporin, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, bortezanomibdine, terfenomibidine , , docetaxel, quinidine) atau warfarin dan turunan kumarin lainnya (lihat bagian 4.5).

Penggunaan bersama imatinib dan produk obat yang menginduksi CYP3A4 (misalnya deksametason, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital atauHypericum perforatum, juga dikenal sebagai St. John's Wort) dapat secara signifikan mengurangi paparan Glivec, berpotensi meningkatkan risiko kegagalan pengobatan.Oleh karena itu, penggunaan bersama penginduksi CYP3A4 kuat dan imatinib harus dihindari (lihat bagian 4.5).

Hipotiroidisme

Kasus klinis hipotiroidisme telah dilaporkan pada pasien tiroidektomi yang menerima penggantian levothyroxine selama terapi dengan Glivec (lihat bagian 4.5). Tingkat hormon perangsang tiroid (TSH) harus dipantau secara ketat pada pasien tersebut.

Hepatotoksisitas

Metabolisme Glivec terutama di hati, dan hanya 13% ekskresi terjadi melalui ginjal.Pada pasien dengan disfungsi hati (ringan, sedang atau berat), tes darah perifer dan enzim hati harus dipantau secara ketat (lihat bagian 4.2, 4.8 dan 5.2 ). Telah ditemukan bahwa pasien dengan GIST mungkin memiliki metastasis hati yang dapat menyebabkan kerusakan hati.

Kasus cedera hati, termasuk gagal hati dan nekrosis hati, telah diamati dengan imatinib. Ketika imatinib dikombinasikan dengan rejimen kemoterapi dosis tinggi, peningkatan reaksi hati yang parah telah dilaporkan. Fungsi hati harus dipantau secara ketat dalam situasi di mana imatinib dikombinasikan dengan rejimen kemoterapi, juga diketahui terkait dengan disfungsi hati (lihat bagian 4.5 dan 4.8).

Retensi cairan

Kasus retensi cairan yang parah (efusi pleura, edema, edema paru, asites, edema superfisial) telah dilaporkan pada sekitar 2,5% pasien CML yang baru didiagnosis yang diobati dengan Glivec. Oleh karena itu sangat dianjurkan untuk menimbang pasien secara teratur. Pertambahan berat badan yang cepat dan tidak terduga harus diselidiki dengan hati-hati dan perawatan suportif yang tepat serta tindakan terapeutik diambil jika perlu. Dalam uji klinis, ada peningkatan insiden kejadian ini pada orang tua dan mereka yang memiliki riwayat penyakit jantung sebelumnya.Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan pada pasien dengan disfungsi jantung.

Penderita penyakit jantung

Pasien dengan penyakit jantung, faktor risiko gagal jantung atau riwayat gagal ginjal harus dipantau secara ketat dan semua pasien dengan tanda atau gejala yang berhubungan dengan gagal jantung atau ginjal harus dievaluasi dan diobati.

Pada pasien sindrom hipereosinofilik (HES) dengan infiltrasi tersembunyi sel HES dalam miokardium, kasus terisolasi syok kardiogenik / disfungsi ventrikel kiri telah dikaitkan dengan degranulasi sel HES segera setelah memulai terapi imatinib. Kondisi ini telah dilaporkan sebagai reversibel dengan pemberian steroid sistemik, tindakan suportif hemodinamik, dan dengan penghentian sementara imatinib. Karena kejadian jantung yang merugikan telah dilaporkan jarang terjadi dengan imatinib, keseimbangan manfaat / risiko terapi imatinib pada populasi pasien HES / CEL harus dipertimbangkan dengan cermat sebelum memulai pengobatan.

Penyakit myelodysplastic / myeloproliferative dengan penataan ulang gen PDGFR dapat dikaitkan dengan peningkatan kadar eosinofil. Oleh karena itu, pada pasien dengan HES/CEL dan pada pasien dengan MDS/MPD yang berhubungan dengan peningkatan kadar eosinofil, evaluasi oleh ahli jantung, melakukan ekokardiogram dan penentuan serum troponin harus dipertimbangkan sebelum pemberian imatinib. dari norma, pada awal terapi, pemeriksaan berkala oleh ahli jantung dan penggunaan profilaksis steroid sistemik (1-2 mg / kg) harus dipertimbangkan selama satu hingga dua minggu bersamaan dengan "mulai terapi.

Perdarahan gastrointestinal

Dalam penelitian pada pasien dengan GIST yang tidak dapat direseksi dan / atau metastasis, baik perdarahan gastrointestinal dan intra-tumor dilaporkan (lihat bagian 4.8). Berdasarkan data yang tersedia, tidak ada faktor predisposisi (misalnya ukuran tumor, lokasi tumor, perubahan koagulasi) telah diidentifikasi yang menempatkan pasien dengan GIST pada risiko yang lebih tinggi untuk kedua jenis perdarahan. Karena peningkatan vaskularisasi dan kecenderungan untuk berdarah adalah bagian dari sifat dan perjalanan klinis GIST, praktik dan prosedur medis umum untuk memantau dan mengobati perdarahan harus diadopsi untuk semua pasien.

Sindrom lisis tumor

Karena kemungkinan terjadinya Tumor Lysis Syndrome (TLS), koreksi dehidrasi yang signifikan secara klinis dan pengobatan kadar asam urat tinggi dianjurkan sebelum memulai Glivec (lihat bagian 4.8).

Analisis laboratorium

Selama terapi dengan Glivec, lakukan pemeriksaan darah lengkap secara teratur. Pengobatan pasien CML dengan Glivec telah dikaitkan dengan neutropenia atau trombositopenia. Namun, terjadinya sitopenia ini mungkin terkait dengan stadium penyakit yang diobati dan lebih sering terjadi pada pasien dengan CML fase akselerasi atau krisis blast dibandingkan pada pasien dengan CML fase kronis. Pengobatan dengan Glivec dapat dihentikan atau dosisnya dikurangi seperti yang direkomendasikan di bagian 4.2.

Fungsi hati (transaminase, bilirubin, alkaline phosphatase) harus dipantau secara teratur pada pasien yang diobati dengan Glivec.

Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, paparan plasma imatinib tampaknya lebih tinggi daripada yang diamati pada pasien dengan fungsi ginjal normal, mungkin karena peningkatan kadar plasma asam alfa glikoprotein (AGP), protein yang mengikat imatinib, pada pasien ini. Pasien dengan gangguan ginjal harus diberikan dosis awal terendah Pasien dengan gangguan ginjal berat harus diperlakukan dengan hati-hati Dosis dapat dikurangi jika tidak dapat ditoleransi (lihat bagian 4.2 dan 5.2).

Populasi pediatrik

Kasus retardasi pertumbuhan telah dilaporkan pada anak-anak dan pra-remaja yang diobati dengan imatinib. Efek jangka panjang dari pengobatan jangka panjang dengan imatinib pada pertumbuhan pada anak-anak tidak diketahui. Oleh karena itu, pemantauan pertumbuhan yang cermat pada anak-anak yang menerima imatinib dianjurkan (lihat bagian 4.8).

04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya

Zat aktif yang dapat meningkatkan konsentrasi plasma imatinib:

Zat yang menghambat aktivitas sitokrom P450 isoenzim CYP3A4 (misalnya, protease inhibitor seperti indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antijamur azol termasuk ketoconazole, itolidraconazole, seperti beberapa posrithromconycin, beberapa macriconycin; , klaritromisin dan telithromycin) dapat mengurangi metabolisme dan meningkatkan konsentrasi imatinib. Ada peningkatan yang signifikan dalam paparan imatinib (rata-rata nilai Cmax dan AUC dari imatinib meningkat masing-masing 26% dan 40%) pada subjek sehat ketika diberikan bersama dengan dosis tunggal ketoconazole (inhibitor CYP3A4). Perhatian diperlukan saat memberikan Glivec dengan keluarga inhibitor CYP3A4.

Zat aktif yang dapat mengurangi konsentrasi plasma imatinib:

Zat yang merangsang aktivitas CYP3A4 (misalnya deksametason, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon atauHypericum perforatum, juga dikenal sebagai St. John's Wort) dapat secara signifikan mengurangi paparan Glivec, berpotensi meningkatkan risiko kegagalan pengobatan. Prapengobatan dengan beberapa dosis rifampisin 600 mg diikuti dengan dosis tunggal 400 mg Glivec mengakibatkan penurunan Cmax, dan AUC (0-∞) setidaknya 54% dan 74% relatif terhadap nilainya tanpa pengobatan rifampisin Hasil serupa diamati pada pasien dengan glioma ganas yang diobati dengan Glivec saat menggunakan obat antiepilepsi yang menginduksi enzim (EIAED) seperti carbamazepine, oxcarbazepine dan fenitoin. AUC plasma Imatinib berkurang 73% dibandingkan dengan pasien yang tidak diobati dengan EIAED. Penggunaan bersama rifampisin atau penginduksi CYP3A4 kuat dan imatinib harus dihindari.

Zat aktif yang konsentrasi plasmanya dapat diubah oleh Glivec

Imatinib meningkatkan nilai Cmax dan AUC rata-rata simvastatin (substrat CYP3A4) masing-masing sebesar 2 dan 3,5 kali lipat, yang menunjukkan "penghambatan CYP3A4 oleh imatinib. Oleh karena itu, disarankan untuk berhati-hati saat memberikan Glivec dengan substrat CYP3A4 dengan jendela terapi tertutup ( misalnya cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel dan quinidine).Glivec dapat meningkatkan konsentrasi plasma obat lain yang dimetabolisme oleh CYP3A4 (misalnya benzidodiazole-triazole blocker, beberapa calcium channel blocker) Inhibitor reduktase HMG-CoA, misalnya statin, dll.).

Karena diketahui peningkatan risiko perdarahan dalam hubungannya dengan penggunaan imatinib (misalnya perdarahan), pasien yang membutuhkan antikoagulan harus menerima heparin standar atau berat molekul rendah, bukan turunan kumarin seperti warfarin.

In vitro Glivec menghambat aktivitas isoenzim sitokrom P450 CYP2D6 pada konsentrasi yang sama dengan yang mempengaruhi aktivitas CYP3A4. Imatinib 400 mg dua kali sehari memiliki efek penghambatan pada metabolisme metoprolol yang dimediasi CYP2D6, dengan peningkatan Cmax dari AUC sekitar 23% (90 % CI [1.16-1.30]). Penyesuaian dosis tampaknya tidak diperlukan ketika imatinib diberikan bersama dengan substrat CYP2D6, namun hati-hati disarankan untuk substrat CYP2D6 dengan jendela terapi sempit seperti metoprolol.

Pemantauan klinis harus dipertimbangkan pada pasien yang diobati dengan metoprolol.

In vitro, Glivec menghambat O-glucuronidation parasetamol dengan nilai Ki 58,5 mikromol / l.

Penghambatan ini tidak diamati in vivo setelah pemberian 400 mg Glivec dan 1000 mg parasetamol. Dosis yang lebih tinggi dari Glivec dan parasetamol belum diteliti.

Oleh karena itu, hati-hati harus dilakukan ketika dosis tinggi Glivec dan parasetamol digunakan secara bersamaan.

Pada pasien yang menjalani tiroidektomi yang menerima levothyroxine, paparan plasma terhadap levothyroxine dapat dikurangi bila diberikan bersama dengan Glivec (lihat bagian 4.4).Oleh karena itu, dianjurkan untuk berhati-hati.Mekanisme interaksi yang diamati, bagaimanapun, pada saat ini tidak diketahui.

Ada pengalaman klinis Glivec yang diberikan bersamaan dengan kemoterapi pada pasien dengan Ph + ALL (lihat bagian 5.1), tetapi interaksi obat antara imatinib dan rejimen kemoterapi belum sepenuhnya dikarakterisasi. Efek samping imatinib, seperti hepatotoksisitas, myelosupresi atau lainnya, dapat meningkat dan telah dilaporkan bahwa penggunaan bersamaan dengan L-asparaginase dapat dikaitkan dengan peningkatan hepatotoksisitas (lihat bagian 4.8). Oleh karena itu penggunaan Glivec dalam kombinasi memerlukan tindakan pencegahan khusus.

04.6 Kehamilan dan menyusui

Wanita yang berpotensi melahirkan anak

Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus diberitahu tentang perlunya menggunakan kontrasepsi yang efektif selama perawatan.

Kehamilan

Ada data terbatas dari penggunaan imatinib pada wanita hamil. Namun, penelitian pada hewan telah menunjukkan toksisitas reproduksi (lihat bagian 5.3) dan potensi risiko pada janin tidak diketahui. Glivec tidak boleh digunakan selama kehamilan. kecuali benar-benar diperlukan Jika diberikan selama kehamilan, beri tahu pasien tentang potensi risiko pada janin.

Waktunya memberi makan

Ada informasi terbatas mengenai distribusi imatinib dalam ASI. Evaluasi pada dua wanita menyusui menunjukkan bahwa imatinib dan metabolit aktifnya dapat didistribusikan ke dalam ASI. Rasio susu / plasma, dievaluasi pada satu pasien, ditentukan menjadi 0,5 untuk imatinib dan 0,9 untuk metabolit, menunjukkan distribusi metabolit yang lebih besar dalam susu. Dengan mempertimbangkan kombinasi konsentrasi imatinib dan metabolit dan asupan susu harian maksimum bayi, paparan total akan tampak rendah (sekitar 10% dari dosis terapeutik), namun, karena efek dari dosis paparan rendah pada bayi sangat rendah. tidak diketahui, wanita yang memakai imatinib tidak boleh menyusui.

Kesuburan

Dalam studi non-klinis, kesuburan tikus jantan dan betina tidak terpengaruh (lihat bagian 5.3). Tidak ada penelitian yang dilakukan pada pasien yang diobati dengan Glivec untuk mengevaluasi efeknya pada kesuburan dan spermatogenesis.Pasien yang mengkhawatirkan kesuburan mereka saat dirawat dengan Glivec harus berkonsultasi dengan dokter mereka.

04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin

Pasien harus diberitahu bahwa efek yang tidak diinginkan seperti pusing, penglihatan kabur atau mengantuk dapat terjadi selama pengobatan dengan imatinib. Oleh karena itu, disarankan agar berhati-hati saat mengemudikan kendaraan dan menggunakan mesin.

04.8 Efek yang tidak diinginkan

Pasien dengan kanker stadium lanjut mungkin memiliki sejumlah kondisi klinis yang tidak jelas yang membuat sulit untuk menilai penyebab reaksi merugikan mengingat berbagai gejala yang terkait dengan penyakit yang mendasarinya, perkembangannya, dan pemberian berbagai obat secara bersamaan.

Dalam studi klinis CML, penarikan obat karena reaksi merugikan terkait obat diamati pada 2,4% pasien yang baru didiagnosis, pada 4% pasien pada fase kronis lanjut setelah kegagalan terapi interferon, pada 4% pasien pada fase kronis lanjut. fase pasien setelah kegagalan terapi interferon dan pada 5% pasien dengan krisis ledakan setelah kegagalan terapi interferon. Dalam studi GIST, pemberian obat dihentikan pada 4% pasien karena reaksi merugikan terkait obat.

Reaksi yang merugikan serupa di semua indikasi, dengan dua pengecualian. Ada lebih banyak myelosupresi yang diamati pada pasien CML daripada pada pasien GIST, yang kemungkinan disebabkan oleh penyakit yang mendasarinya. Dalam penelitian pada pasien dengan GIST yang tidak dapat direseksi dan/atau metastasis, 7 pasien (5%) mengalami perdarahan CTC grade 3/4 GI (3 pasien), perdarahan intra tumor (3 pasien), atau keduanya (1 pasien). Lokasi tumor GI mungkin menjadi penyebab perdarahan GI (lihat bagian 4.4). Pendarahan GI dan pendarahan tumor bisa serius dan terkadang fatal. Reaksi merugikan terkait obat yang paling umum (≥10%) yang dilaporkan pada kedua gangguan adalah mual ringan, muntah, diare, sakit perut, kelelahan, mialgia, kram otot, dan ruam. Edema superfisial, digambarkan terutama sebagai edema periorbital atau ekstremitas bawah, umumnya ditemukan di semua penelitian. Namun, edema ini jarang parah dan dapat dikelola dengan diuretik, tindakan suportif lainnya atau dengan mengurangi dosis Glivec.

Ketika imatinib dikombinasikan dengan kemoterapi dosis tinggi pada pasien dengan Ph + ALL, toksisitas hati sementara dalam hal peningkatan transaminase dan hiperbilirubinemia diamati.

Mengingat informasi keamanan yang terbatas, efek samping yang dilaporkan sejauh ini pada anak-anak konsisten dengan profil keamanan yang ditetapkan pada pasien Ph + ALL dewasa. Informasi keamanan untuk anak-anak dengan Ph + ALL sangat terbatas, namun tidak ada masalah keamanan baru yang diidentifikasi.

Berbagai reaksi merugikan seperti efusi pleura, asites, edema paru dan penambahan berat badan yang cepat dengan atau tanpa edema superfisial dapat secara kolektif digambarkan sebagai "retensi cairan". Reaksi-reaksi ini biasanya dapat dikelola dengan menahan sementara Glivec dan diuretik dan tindakan terapeutik suportif lainnya yang sesuai. Beberapa dari reaksi ini, bagaimanapun, bisa serius atau mengancam jiwa, dan beberapa pasien dengan krisis ledakan telah meninggal dengan gambaran klinis yang kompleks dari efusi pleura, gagal jantung kongestif, dan gagal ginjal. Tidak ada aspek keamanan khusus yang muncul dari studi klinis yang dilakukan pada pasien anak.

Reaksi yang merugikan

Reaksi merugikan yang dilaporkan sebagai lebih dari satu kasus terisolasi tercantum di bawah ini berdasarkan kelas dan frekuensi organ sistem. Kategori frekuensi didefinisikan menggunakan konvensi berikut: sangat umum (≥1 / 10), umum (≥1 / 100,

Dalam setiap kelas frekuensi, efek yang tidak diinginkan didaftar dalam urutan frekuensi, yang paling sering terjadi terlebih dahulu.

Reaksi merugikan dan frekuensinya yang dilaporkan pada Tabel 1 didasarkan pada studi penting utama.

Tabel 1 Efek samping dalam studi klinis

1 Pneumonia paling sering dilaporkan pada pasien dengan CML lanjut dan pada pasien dengan GIST.

2 Sakit kepala lebih sering terjadi pada pasien GIST.

3 Berdasarkan pasien-tahun, kejadian jantung termasuk gagal jantung kongestif diamati lebih sering pada pasien dengan CML lanjut dibandingkan pada pasien dengan CML kronis.

4 Flushing lebih sering terjadi pada pasien GIST dan perdarahan (hematoma, perdarahan) lebih sering terjadi pada pasien GIST dan CML lanjut (AP-CML dan CMLBC).

5 Efusi pleura dilaporkan lebih sering pada pasien dengan GIST dan pada pasien dengan CML lanjut (CML-AP dan CML-BC) dibandingkan pada pasien dengan CML kronis.

6 + 7 Nyeri perut dan perdarahan gastrointestinal paling sering diamati pada pasien dengan GIST.

8 Beberapa kasus fatal gagal hati dan nekrosis hati telah dilaporkan.

9 Nyeri muskuloskeletal dan kejadian terkait diamati lebih sering pada pasien CML dibandingkan pada pasien GIST.

Jenis reaksi berikut terutama telah dilaporkan dari pengalaman pasca-pemasaran dengan Glivec. Mereka termasuk laporan spontan dan efek samping serius yang dilaporkan dalam studi yang sedang berlangsung, program akses yang diperpanjang, studi farmakologi klinis dan studi eksplorasi dalam indikasi yang tidak disetujui. Reaksi dilaporkan dalam suatu populasi ukuran yang tidak diketahui, tidak selalu mungkin untuk memperkirakan frekuensi mereka secara andal atau membangun hubungan sebab akibat dengan paparan imatinib.

Tabel 2 Reaksi yang merugikan dari laporan pasca pemasaran

1 Kasus fatal telah dilaporkan pada pasien dengan penyakit lanjut, infeksi berat, neutropenia berat dan kondisi penyerta serius lainnya.

Kelainan dalam analisis laboratorium:

Hematologi

Pada CML, sitopenia, dan khususnya neutropenia dan trombositopenia, adalah umum di semua penelitian, menunjukkan frekuensi yang lebih tinggi pada dosis tinggi 750 mg (penelitian fase I). Namun, terjadinya sitopenia juga ditemukan secara jelas tergantung pada stadium penyakit, frekuensi neutropenia (ANC .)

Pada CML fase kronis yang baru didiagnosis, neutropenia (ANC .)

Namun dalam kasus yang jarang terjadi, mereka dapat menyebabkan penghentian pengobatan secara permanen. Pada pasien anak dengan CML, toksisitas yang paling sering diamati adalah sitopenia grade 3 atau 4 termasuk neutropenia, trombositopenia, dan anemia. Mereka biasanya terjadi dalam beberapa bulan pertama terapi.

Dalam penelitian pada pasien dengan GIST yang tidak dapat direseksi dan / atau metastasis, anemia grade 3 dan 4 dilaporkan pada 5,4% dan 0,7% pasien, masing-masing, yang dapat berhubungan dengan perdarahan gastrointestinal atau intra-tumor setidaknya pada beberapa pasien ini. Neutropenia tingkat 3 dan 4 diamati pada masing-masing 7,5% dan 2,7% pasien, dan trombositopenia tingkat 3 pada 0,7% pasien. Tidak ada pasien yang mengalami trombositopenia tingkat 4. Jumlah leukosit (WBC) dan neutrofil terjadi sebagian besar selama enam minggu pertama pengobatan. terapi, dengan nilai yang tetap relatif stabil setelahnya.

Biokimia

Peningkatan parah dari grade 3 atau 4 transaminase (alanine aminotransferase) dan 4.8% peningkatan grade 3 atau 4 aspartate aminotransferase (AST) diamati pada pasien CML.3%.

Ada kasus hepatitis sitolitik dan kolestatik dan gagal hati; di beberapa di antaranya berakibat fatal, termasuk satu pasien yang dirawat dengan parasetamol dosis tinggi.

Pelaporan dugaan reaksi merugikan

Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat/risiko produk obat.Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional.

04.9 Overdosis

Pengalaman dengan dosis yang lebih tinggi dari dosis terapi yang direkomendasikan terbatas. Kasus overdosis dengan Glivec yang terisolasi telah dilaporkan secara spontan dan dalam literatur. Jika terjadi overdosis, pasien harus diamati dan diberikan pengobatan simtomatik yang sesuai. Biasanya hasil yang dilaporkan dalam kasus ini kasus telah "ditingkatkan" atau "diperbaiki". Peristiwa berikut telah dilaporkan pada interval dosis yang berbeda:

Populasi dewasa

1200-1600 mg (durasi pengobatan mulai dari 1 hingga 10 hari): Mual, muntah, diare, ruam, eritema, edema, pembengkakan, kelelahan, kejang otot, trombositopenia, pansitopenia, sakit perut, sakit kepala, nafsu makan menurun.

1800-3200 mg (hingga 3200 mg per hari selama 6 hari): Kelemahan, mialgia, peningkatan kreatin fosfokinase, peningkatan bilirubin, nyeri gastrointestinal.

6400 mg (dosis tunggal): Sebuah kasus dilaporkan dalam literatur pasien yang mengalami mual, muntah, sakit perut, demam, pembengkakan wajah, penurunan jumlah neutrofil, peningkatan transaminase.

8-10 g (dosis tunggal): Muntah dan nyeri gastrointestinal telah dilaporkan.

Populasi pediatrik

Seorang anak berusia 3 tahun yang terkena dosis tunggal 400 mg mengalami muntah, diare dan anoreksia dan anak berusia 3 tahun lainnya yang terkena dosis tunggal 980 mg mengalami penurunan jumlah sel darah putih dan diare.

Dalam kasus overdosis, pasien harus diamati dan diberikan perawatan suportif yang tepat.

05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS

05.1 Sifat farmakodinamik

Kelompok farmakoterapi: penghambat protein tirosin kinase, kode ATC: L01XE01

Mekanisme aksi

Imatinib adalah molekul penghambat protein-tirosin kinase kecil yang berpotensi menghambat aktivitas tirosin kinase Bcr-Abl, serta beberapa reseptor tirosin kinase: Kit, reseptor faktor sel induk (SCF) yang dikodekan oleh proto - onkogen c-Kit , reseptor domain diskoidin (DDR1 dan DDR2), reseptor faktor perangsang koloni (CSF-1R) dan reseptor alfa dan beta untuk faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGFR-alpha dan PDGFR -beta).

Imatinib juga dapat menghambat peristiwa seluler yang dimediasi oleh aktivasi reseptor kinase ini.

Efek farmakodinamik

Imatinib adalah inhibitor protein-tirosin kinase yang berpotensi menghambat tirosin kinase Bcr-Abl pada tingkat in vitro, pada tingkat sel e in vivo. Senyawa tersebut secara selektif menghambat proliferasi dan menginduksi apoptosis pada garis sel positif Bcr-Abl dan sel leukemia segar dari pasien CML positif kromosom Philadelphia dan leukemia limfoblastik akut (ALL).

in vivo senyawa tersebut menunjukkan aktivitas antitumor sebagai agen tunggal pada model hewan dengan sel tumor positif Bcr-Abl.

Imatinib juga merupakan penghambat reseptor tirosin kinase untuk faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGF), PDGF-R, dan faktor sel induk (SCF), c-Kit, dan menghambat peristiwa seluler yang dimediasi oleh PDGF dan SCF. In vitro, imatinib menghambat proliferasi dan menginduksi apoptosis pada sel tumor stroma saluran cerna (GIST), yang mengekspresikan mutasi aktif dari kit. Aktivasi konstitutif reseptor PDGF atau protein tirosin kinase Abl sebagai konsekuensi dari fusi protein mitra yang berbeda atau produksi konstitutif PDGF telah terlibat dalam patogenesis MDS / MPD, HES / CLE dan DFSP. Imatinib menghambat pensinyalan. dan didorong proliferasi sel oleh deregulasi PDGFR dan aktivitas Abl kinase.

Studi klinis pada leukemia myeloid kronis

Kemanjuran Glivec didasarkan pada nilai keseluruhan dari respons hematologis dan sitogenetik dan kelangsungan hidup bebas perkembangan penyakit. Dengan pengecualian CML fase kronis yang baru didiagnosis, tidak ada uji klinis terkontrol yang menunjukkan manfaat klinis, yang berarti peningkatan gejala terkait penyakit atau peningkatan kelangsungan hidup. Tiga studi internasional fase II besar, terbuka, tidak terkontrol telah dilakukan pada pasien CML dengan kromosom positif (Ph +) Philadelphia dengan penyakit krisis lanjut, dipercepat, atau krisis ledakan. Leukemia Ph + lainnya atau dengan kronis fase CML, tetapi tidak mendapat manfaat dari terapi interferon-alpha (IFN) sebelumnya Studi internasional Fase III besar, acak, label terbuka dilakukan pada pasien dengan Ph + CML yang baru didiagnosis. Selain itu, pasien anak dirawat dalam dua studi fase I dan satu fase II.

Dalam semua studi klinis, 38-40% pasien berusia 60 tahun dan 10-12% pasien berusia 70 tahun.

Fase kronis, diagnosis baru: Studi fase III pada pasien dewasa ini membandingkan pengobatan dengan Glivec saja dan kombinasi interferon-alpha (IFN) dan sitarabin (Ara-C). Pasien yang tidak berespon (tidak ada respon hematologis lengkap (REC) pada 6 bulan, peningkatan jumlah sel darah putih (WBC), tidak ada respon sitogenetik utama (MCR) pada 24 bulan), yang mengalami kehilangan respon (kehilangan REC dan MCR) atau intoleransi yang parah terhadap pengobatan, diizinkan untuk beralih ke pengobatan alternatif. Di kelompok Glivec, pasien diobati dengan 400 mg dosis harian. Pada kelompok IFN, pasien diberikan secara subkutan dengan dosis IFN 5 MIU / m2 / hari dalam kombinasi dengan Ara-C dengan dosis 20 mg / m2 / hari selama 10 hari per bulan.

Sebanyak 1.106 pasien diacak, 553 untuk setiap kelompok. Karakteristik dasar dari kedua kelompok serupa. Usia rata-rata adalah 51 tahun (kisaran 18-70 tahun), dengan 21,9% pasien berusia 60 tahun, 59% adalah laki-laki dan 41% perempuan, 89,9% adalah bule dan 4,7% berkulit hitam. Tujuh tahun setelah pasien terakhir terdaftar, durasi rata-rata pengobatan lini pertama adalah 82 dan 8 bulan di kelompok Glivec dan kelompok IFN, masing-masing.

Durasi rata-rata pengobatan lini kedua dengan Glivec adalah 64 bulan. Secara keseluruhan, pada pasien yang menjalani pengobatan lini pertama dengan Glivec, dosis rata-rata harian yang diberikan adalah 406 ± 76 mg. Titik akhir efikasi utama dari penelitian ini adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan. Kemajuan didefinisikan sebagai salah satu dari berikut: perkembangan ke fase akselerasi atau krisis ledakan, kematian, hilangnya respons hematologis lengkap (REC) atau respons sitogenetik utama (MCR) atau, pada pasien yang tidak mencapai REC, peningkatan jumlah sel darah putih meskipun manajemen terapi yang tepat Titik akhir sekunder utama adalah respon sitogenetik utama, respon hematologi, respon molekuler (penilaian penyakit residual minimum), waktu untuk fase akselerasi dan krisis ledakan dan kelangsungan hidup Hasilnya ditunjukkan pada Tabel 3.

Tabel 3 Respon dalam studi CML yang baru didiagnosis (data 84 bulan)

* P

** Tingkat respons molekuler didasarkan pada sampel yang tersedia

Kriteria respons hematologis (semua respons harus dikonfirmasi setelah setidaknya 4 minggu):

WBC

Kriteria respons sitogenetik: lengkap (0% Ph + metafase), parsial (1-35%), minor (36-65%) atau minimal (66-95%). Tanggapan utama (0-35%) menggabungkan tanggapan lengkap dan sebagian.

Kriteria respons molekuler utama: dalam darah tepi 3 log pengurangan transkrip Bcr-Abl (diukur dengan kuantitatif reverse transcriptase RT-PCR) dari baseline standar.

Tingkat respons hematologis lengkap, respons sitogenetik utama, dan respons sitogenetik lengkap dalam pengobatan lini pertama dihitung menurut metode Kaplan-Meier, di mana non-respons dipotong pada tanggal evaluasi terakhir.Dengan metode ini, respons kumulatif tingkat, diperkirakan untuk pengobatan lini pertama dengan Glivec, lebih baik dari 12 bulan sampai 84 bulan terapi sebagai berikut: CHR dari 96,4% menjadi 98,4%, masing-masing, dan CCyR dari 69, masing-masing , 5% menjadi 87,2%.

Setelah 7 tahun masa tindak lanjut, ada 93 (16,8%) peristiwa perkembangan di kelompok Glivec: 37 (6,7%) fase percepatan perkembangan / krisis ledakan, 31 (5,6%) kehilangan MCyR, 15 (2,7%) kehilangan CHR atau peningkatan sel darah putih, dan 10 kasus (1,8%) kematian terkait non-CML. Ada 165 kejadian (29,8%) dalam pengobatan IFN + Ara-C, di mana 130 terjadi selama pengobatan lini pertama dengan IFN + Ara-C.

Perkiraan tingkat pasien bebas perkembangan ke fase akselerasi atau krisis ledakan pada 84 bulan secara signifikan lebih tinggi di kelompok Glivec daripada di kelompok IFN (92,5% vs 85,1%, p

Ada 71 (12,8%) dan 85 (15,4%) kematian di lengan Glivec dan IFN + Ara-C, masing-masing.

Perkiraan kelangsungan hidup keseluruhan pada 84 bulan adalah 86,4% di kelompok pengacakan Glivec dan 83,3% di kelompok IFN + Ara-C, masing-masing (tes log-rank p = 0,073). Titik akhir "waktu untuk peristiwa" sangat dipengaruhi oleh "persentase tinggi pindah silang dari kelompok IFN + Ara-C ke kelompok Glivec. Efek pengobatan Glivec pada kelangsungan hidup pada CML fase kronis yang baru didiagnosis dinilai lebih lanjut oleh a "analisis retrospektif dari data Glivec yang dilaporkan di atas dan data primer dari studi Fase III lainnya menggunakan IFN + Ara-C (n = 325) dengan rejimen dosis yang identik. Keunggulan ditunjukkan dalam analisis retrospektif ini. Glivec melawan IFN + Ara -C dalam hal kelangsungan hidup secara keseluruhan (p

Tingkat respons sitogenetik dan molekuler memiliki efek nyata pada hasil jangka panjang pada pasien yang menerima Glivec. Sementara diperkirakan 96% (93%) pasien dengan CCyR (PCyR) pada 12 bulan bebas perkembangan ke fase akselerasi / krisis ledakan pada 84 bulan, hanya 81% pasien tanpa MCyR pada 12 bulan yang bebas perkembangan menjadi CML di stadium lanjut pada 84 bulan (global p

Dalam penelitian ini, peningkatan dosis yang diizinkan adalah dari 400 mg per hari menjadi 600 mg per hari, kemudian dari 600 mg per hari menjadi 800 mg per hari. Setelah 42 bulan masa tindak lanjut, 11 pasien mengalami kehilangan yang dikonfirmasi (lebih dari 4 minggu) dari respon sitogenetik mereka. Dari 11 pasien ini, 4 pasien mengalami peningkatan dosis hingga 800 mg per hari, 2 di antaranya dengan pemulihan respons sitogenetik (1 parsial dan 1 lengkap, yang terakhir juga mencapai respons molekuler), sedangkan dari 7 pasien yang mereka tidak mengalami peningkatan dosis, hanya satu yang telah memulihkan respons sitogenetik lengkap. Tingkat beberapa reaksi merugikan lebih tinggi pada 40 pasien yang dosis hariannya ditingkatkan menjadi 800 mg dibandingkan dengan populasi pasien sebelum peningkatan dosis (n = 551).Reaksi merugikan yang paling sering termasuk perdarahan gastrointestinal, konjungtivitis dan peningkatan transaminase atau bilirubin Reaksi merugikan lainnya telah dilaporkan dengan frekuensi yang sama atau lebih rendah.

Fase kronis, kegagalan terapi interferon: 532 pasien dewasa diobati dengan dosis awal 400 mg. Pasien dibagi menjadi tiga kategori utama: insufisiensi hematologis (29%), insufisiensi sitogenetik (35%) atau intoleransi interferon (36%).Pasien sebelumnya telah menerima rata-rata 14 bulan terapi IFN dengan dosis 25 x 106 IU/minggu dan semuanya berada dalam fase lanjut kronis, dengan waktu rata-rata sejak diagnosis 32 bulan. Variabel efikasi utama dari penelitian ini adalah tingkat respons sitogenetik utama (respon lengkap ditambah sebagian, 0 hingga 35% Ph + metafase di sumsum tulang).

Dalam penelitian ini, 65% pasien mencapai respon sitogenetik utama yang lengkap pada 53% pasien (dikonfirmasi untuk 43%) (Tabel 4). Respon hematologis lengkap dicapai pada 95% pasien.

Fase dipercepat: 235 pasien dewasa dengan penyakit fase akselerasi terdaftar dalam penelitian ini. 77 pasien pertama memulai pengobatan pada 400 mg, kemudian protokol disesuaikan untuk memungkinkan dosis yang lebih tinggi dan 158 pasien yang tersisa memulai pengobatan pada 600 mg.

Variabel kemanjuran utama adalah tingkat respons hematologis, dilaporkan sebagai respons hematologis lengkap, tidak ada bukti leukemia (yaitu pembersihan blast dari sumsum dan darah tetapi tanpa pemulihan darah tepi penuh seperti halnya untuk respons lengkap). , atau kembali ke fase kronis CML . Sebuah respon hematologis dikonfirmasi dicapai pada 71,5% pasien (Tabel 4). Yang penting, respon sitogenetik yang relevan juga dicapai pada 27,7% pasien, yang lengkap pada 20,4% pasien (dikonfirmasi untuk 16%).

Untuk pasien yang diobati dengan 600 mg, kelangsungan hidup bebas perkembangan median saat ini dan perkiraan kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah 22,9 dan 42,5 bulan, masing-masing.

Krisis ledakan myeloid: 260 pasien dengan krisis ledakan myeloid terdaftar. 95 (37%) sebelumnya telah menjalani kemoterapi untuk pengobatan penyakit fase akselerasi atau krisis ledakan ("pasien yang diobati sebelumnya"), sementara 165 (63%) tidak pernah diobati ("pasien yang tidak diobati"). 37 pasien pertama memulai pengobatan dengan 400 mg, kemudian protokol disesuaikan untuk memungkinkan dosis yang lebih tinggi dan 223 pasien sisanya memulai pengobatan dengan 600 mg. Variabel kemanjuran utama adalah tingkat respons hematologis, dilaporkan sebagai respons hematologis lengkap, tidak ada bukti leukemia, atau kembali ke CML fase kronis, menggunakan kriteria yang sama seperti pada studi fase akselerasi. Dalam penelitian ini, 31% pasien mencapai respons hematologis (36% pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dan 22% pada pasien yang sebelumnya dirawat). Oleh karena itu, tingkat respons lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan 600 mg (33%) dibandingkan pada pasien yang diobati dengan 400 mg (16%, p = 0,0220). Perkiraan kelangsungan hidup rata-rata dari pasien yang sebelumnya tidak diobati dan diobati adalah 7,7 dan 4,7 bulan, masing-masing.

Krisis ledakan limfoid: sejumlah pasien yang terdaftar dalam studi fase I (n = 10). Nilai respon hematologi adalah 70%, dengan durasi 2-3 bulan.

Tabel 4 Respon dalam studi CML dewasa

Pasien anak: Sebanyak 26 pasien anak usia

Pasien dirawat dengan dosis Glivec 260 mg/m2/hari (n=5), 340 mg/m2/hari (n=9), 440 mg/m2/hari (n=7) dan 570 mg/m2/hari. mati (n = 5). Di antara 9 pasien dengan CML fase kronis yang data sitogenetiknya tersedia, 4 (44%) dan 3 (33%) masing-masing mencapai respons sitogenetik lengkap dan parsial, untuk tingkat respons sitogenetik (MCR) yang lebih tinggi dari 77%.

Sebanyak 51 pasien anak dengan CML fase kronis yang baru didiagnosis dan tidak diobati terdaftar dalam studi fase II label terbuka, lengan tunggal, multisenter. Pasien diobati dengan Glivec 340 mg / m2 / hari, tanpa gangguan tanpa adanya toksisitas pembatas dosis. Pada pasien anak-anak dengan CML yang baru didiagnosis, pengobatan dengan Glivec menginduksi respons cepat dengan respons hematologis lengkap (REC) sebesar 78% setelah 8 minggu terapi. Tingkat REC yang tinggi dikaitkan dengan perkembangan respons sitogenetik lengkap (CCyR) sebesar 65%, sebanding dengan hasil yang diamati pada orang dewasa.Selain itu, respons sitogenetik parsial (PCyR) diamati pada 16% kasus untuk respons. lebih besar (MCyR) dari 81%. Pada sebagian besar pasien yang mencapai respons sitogenetik lengkap (CCyR), CCyR terjadi antara bulan 3 dan bulan 10 dengan waktu rata-rata untuk merespons, berdasarkan perkiraan Kaplan-Meier, 5,6 bulan.

European Medicines Agency telah melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan Glivec di semua subset populasi anak di Philadelphia kromosom positif leukemia myeloid kronis (translokasi bcr-abl) (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).

Studi klinis di Ph + ALL

Ph + ALL yang baru didiagnosis: Dalam studi terkontrol (ADE10) imatinib versus kemoterapi induksi pada 55 pasien yang baru didiagnosis berusia 55 tahun ke atas, imatinib yang digunakan sebagai agen tunggal menginduksi tingkat respons hematologis lengkap yang secara signifikan lebih tinggi daripada kemoterapi (96,3% vs 50%; p = 0,0001) Ketika terapi penyelamatan dengan imatinib diberikan kepada pasien yang tidak responsif atau tidak cukup responsif terhadap kemoterapi, 9 pasien (81,8%) diamati dari 11 telah mencapai respon hematologis lengkap.Efek klinis ini dikaitkan dengan penurunan yang lebih besar dalam bcr- transkrip abl pada pasien yang diobati dengan imatinib dibandingkan pada pasien yang diobati dengan kemoterapi setelah 2 minggu terapi (p = 0,02) Semua pasien telah menerima imatinib dan kemoterapi konsolidasi (lihat Tabel 5) setelah fase induksi dan tingkat transkrip bcr-abl pada minggu 8 identik di kedua lengan. Seperti yang diprediksi oleh desain penelitian, tidak ada perbedaan yang diamati dalam durasi remisi, kelangsungan hidup bebas penyakit, atau kelangsungan hidup secara keseluruhan, meskipun pasien dengan respon molekuler lengkap dan sisa dengan penyakit residual minimal memiliki hasil yang lebih baik dalam kedua durasi. p = 0,01) dan kelangsungan hidup bebas penyakit (p = 0,02).

Hasil yang diamati pada populasi 211 pasien Ph + ALL yang baru didiagnosis dalam empat uji klinis tidak terkontrol (AAU02, ADE04, AJP01 dan AUS01) konsisten dengan hasil yang dijelaskan di atas. Imatinib dalam kombinasi dengan kemoterapi induksi (lihat Tabel 5) mencapai tingkat respons hematologis lengkap 93% (147 dari 158 pasien yang dapat dievaluasi) dan tingkat respons sitogenetik lebih besar dari 90% (19 dari 21 pasien yang dapat dievaluasi). adalah 48% (49 dari 102 pasien yang dapat dievaluasi).Dalam dua penelitian (AJP01 dan AUS01) durasi kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) dan kelangsungan hidup keseluruhan (OS) secara konsisten melebihi 1 tahun dan lebih unggul daripada kontrol historis (p DFS

Tabel 5 Rejimen kemoterapi yang digunakan dalam kombinasi dengan Glivec

Pasien anak: Sebanyak 93 pasien anak, remaja dan dewasa muda dengan Ph + ALL (usia 1 hingga 22 tahun) terdaftar dalam Studi kohort sekuensial Fase III I2301, multisenter, label terbuka, non-acak, dan diobati dengan Glivec ( 340 mg/m2/hari) dalam kombinasi dengan kemoterapi intensif setelah terapi induksi. Glivec diberikan secara intermiten dalam kohort 1-5, dengan peningkatan durasi dan onset awal Glivec dari kohort ke kohort; kohort 1 menerima intensitas dosis terendah Glivec dan kohort 5 menerima intensitas dosis tertinggi (durasi terpanjang dalam hari pengobatan dengan Glivec diberikan terus menerus setiap hari selama kursus pertama pengobatan kemoterapi). Pada pasien dalam kohort 5 (n = 50), paparan harian Glivec secara terus menerus pada awal pengobatan dalam kombinasi dengan kemoterapi meningkatkan kelangsungan hidup bebas kejadian (EFS) 4 tahun, dibandingkan dengan kontrol historis (n = 120), yang telah menerima kemoterapi standar tanpa

Glivec (masing-masing 69,6% versus 31,6%). Perkiraan OS 4 tahun dalam kohort 5 adalah 83,6% versus 44,8% dalam kontrol historis. 20 dari 50 pasien (40%) dalam kelompok 5 menerima transplantasi sel punca hematopoietik.

Tabel 6 Rejimen kemoterapi yang digunakan dalam kombinasi dengan Glivec dalam penelitian I2301

G-CSF = faktor pertumbuhan granulosit, VP-16 = etoposida, MTX = metotreksat, IV = intravena, SC = subkutan, IT = intratekal, PO = oral, IM = intramuskular, ARA-C = sitarabin, CPM = siklofosfamid, VCR = vincristine, DEX = dexamethasone, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6- mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = pegylated asparaginase, MESNA = sodium-2-mercaptoethane sulfonate, iii = atau naik bila tingkat MTX adalah

Studi AIT07 adalah studi Fase II / III, multisenter, label terbuka, acak yang mendaftarkan 128 pasien (1 hingga

Ph + kambuh / refrakter SEMUA: Ketika imatinib digunakan sebagai agen tunggal pada pasien dengan Ph + ALL yang kambuh / refrakter, ada tingkat respons hematologis 30% (9% lengkap) dan tingkat respons sitogenetik 23% lebih tinggi pada 53 pasien, dari 411 yang dapat dievaluasi untuk jawabannya. (Lebih tepatnya, dari 411 pasien, 353 dirawat dalam "konteks program akses yang diperluas yang tidak menyediakan pengumpulan data tentang respons primer.) Di seluruh populasi 411 pasien dengan Ph + ALL yang kambuh / refrakter, waktu rata-rata untuk perkembangan berkisar antara 2,6 hingga 3,1 bulan, dan pada 401 pasien yang dapat dievaluasi, kelangsungan hidup rata-rata secara keseluruhan berkisar antara 4,9 hingga 9 bulan.Data serupa ketika diuji ulang untuk hanya memasukkan pasien berusia 55 tahun ke atas .

Studi klinis di MDS / MPD

Pengalaman dengan Glivec dalam indikasi ini sangat terbatas dan didasarkan pada tingkat respons hematologis dan sitogenetik.Tidak ada studi klinis terkontrol yang menunjukkan manfaat klinis atau peningkatan kelangsungan hidup. Sebuah studi klinis Fase II multisenter open-label (studi B2225) dilakukan untuk mengevaluasi Glivec pada populasi pasien yang berbeda dengan penyakit berisiko yang terkait dengan protein tirosin kinase Abl, Kit atau PDGFR. 7 pasien dilibatkan dalam penelitian ini. dengan MDS / MPD yang telah diobati dengan Glivec 400 mg setiap hari. Tiga pasien memiliki respons hematologis lengkap (CHR) dan satu pasien memiliki respons parsial hematologis (PHR). Pada saat analisis awal, tiga dari empat pasien dengan deteksi dari penataan ulang gen PDGFR mereka telah mengembangkan respons hematologis (2 CHR dan 1 PHR). Usia pasien ini berkisar antara 20 hingga 72 tahun. Selain itu, 24 pasien tambahan dengan MDS / MPD dilaporkan dalam 13 publikasi. 21 pasien diobati dengan Glivec 400 mg setiap hari, sedangkan 3 pasien lainnya menerima dosis yang lebih rendah. . ditemukan sebelas pasien penataan ulang gen PDGFR, 9 di antaranya telah mencapai CHR dan 1 PHR. Usia pasien ini berkisar antara 2 hingga 79 tahun. Dalam publikasi baru-baru ini, informasi terbaru pada 6 dari 11 pasien ini mengungkapkan bahwa semua pasien tetap dalam remisi sitogenetik (kisaran 32-38 bulan).

Publikasi yang sama melaporkan data tindak lanjut jangka panjang dari 12 pasien (termasuk 5 pasien dari studi B2225) dengan MDS / MPD dengan penataan ulang gen PDGFR. Pasien-pasien ini telah menerima Glivec selama rata-rata 47 bulan (kisaran 24 hari - 60 bulan). Pada 6 pasien ini, tindak lanjut sekarang melebihi 4 tahun. Sebelas pasien dengan cepat mencapai CHR, sepuluh memiliki resolusi lengkap kelainan sitogenetik dan penurunan atau hilangnya transkrip fusi diukur dengan RT-PCR. Respon hematologi dan sitogenetik dipertahankan selama rata-rata 49 bulan (kisaran 19-60) dan 47 bulan (kisaran 16-59), masing-masing. Kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah 65 bulan dari diagnosis (kisaran 25-234). Pemberian Glivec kepada pasien tanpa translokasi genetik umumnya tidak mengarah pada perbaikan.

Tidak ada studi terkontrol pada pasien anak dengan MDS/MPD. Lima pasien dengan MDS / MPD yang terkait dengan penataan ulang gen PDGFR telah dilaporkan dalam 4 publikasi. Usia pasien ini berkisar antara 3 bulan hingga 4 tahun, dan imatinib diberikan dengan dosis 50 mg per hari atau dengan dosis mulai dari 92,5 hingga 340 mg / m2 setiap hari.Semua pasien telah mencapai respons hematologis lengkap, respons sitogenetik dan/atau respons klinis.

Studi klinis di HES / CLE

Sebuah open-label, studi klinis Fase II multicenter (studi B2225) dilakukan untuk mengevaluasi Glivec pada populasi pasien yang berbeda dengan penyakit parah yang terkait dengan protein tirosin kinase Abl, Kit atau PDGFR. Dalam penelitian ini, 14 pasien dengan HES / CEL diobati dengan dosis harian Glivec dari 100 mg hingga 1.000 mg. Tambahan 162 pasien dengan HES / CEL, dilaporkan dalam 35 laporan kasus dan seri kasus yang diterbitkan, menerima Glivec pada dosis harian dari 75 mg hingga 800 mg. Mereka adalah kelainan sitogenetik yang dievaluasi pada 117 pasien dari total populasi 176 pasien. Dalam 61 dari 117 pasien ini, fusi kinase FIP1L1-PDGFRα diidentifikasi. Dalam 3 makalah lain yang diterbitkan, tambahan empat pasien dengan HES diuji positif untuk FIP1L1 fusion kinase -PDGFRα. Semua 65 pasien, positif untuk FIP1L1-PDGFRα fusion kinase, telah mencapai CHR yang dipertahankan selama berbulan-bulan (kisaran 1+ hingga 44+ bulan terpotong pada saat pelaporan). dan dilaporkan dalam publikasi baru-baru ini, 21 dari 65 pasien ini juga telah mencapai remisi molekuler lengkap dengan median tindak lanjut 28 bulan (kisaran 13-67 bulan). Usia pasien ini berkisar antara 25 sampai 72 tahun.Selain itu, kasus klinis perbaikan gejala dan kelainan organ fungsional lainnya dilaporkan oleh peneliti. Perbaikan pada jantung, sistem saraf, kulit / jaringan subkutan, saluran pernapasan / dada / mediastinum, muskuloskeletal / ikat / pembuluh darah dan saluran pencernaan telah dilaporkan.

Tidak ada studi terkontrol pada pasien anak dengan HES/CEL. Tiga pasien dengan HES dan CLE yang terkait dengan penataan ulang gen PDGFR dilaporkan dalam 3 publikasi. Usia pasien ini berkisar antara 2 hingga 16 tahun, dan imatinib diberikan dengan dosis 300 mg / m2 per hari atau dengan dosis 200 hingga 400 mg setiap hari. Semua pasien telah mencapai respons hematologis, respons sitogenetik lengkap, dan / atau respon molekuler yang lengkap.

Studi klinis pada GIST yang tidak dapat dioperasi dan / atau metastasis

Sebuah studi internasional, acak, tidak terkontrol, fase II, label terbuka dilakukan pada pasien dengan tumor stroma gastrointestinal ganas (GIST) yang tidak dapat direseksi atau metastatik.Dalam penelitian ini, 147 pasien terdaftar dan diacak, menerima 400 mg atau 600 mg secara oral sekali sehari hingga 36 bulan. Pasien-pasien ini berusia 18 hingga 83 tahun dan memiliki diagnosis patologis GIST ganas yang tidak dapat direseksi dan / atau metastasis positif untuk kit. Tes imunohistokimia dilakukan secara berkala dengan antibodi Kit (A-4502, antiserum kelinci poliklon, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) sesuai dengan analisis dengan metode kompleks avidin-biotin-peroksidase setelah pemulihan antigen. .

Bukti utama kemanjuran didasarkan pada nilai respons objektif. Tumor perlu diukur setidaknya satu titik dalam penyakit, dan karakterisasi respons didasarkan pada kriteria Southwestern Oncology Group (SWOG). Hasil dilaporkan pada Tabel 7.

Tabel 7 Respon tumor terbaik pada penelitian STIB2222 (GIST)

Tidak ada perbedaan dalam tingkat respon antara kedua kelompok perlakuan. Sejumlah besar pasien yang memiliki stabilisasi penyakit pada saat analisis sementara mencapai respons parsial dengan pengobatan yang lebih lama (median tindak lanjut 31 bulan).Waktu rata-rata untuk merespons adalah 13 minggu (95% CI 12-23). waktu kegagalan pengobatan pada pasien yang merespon adalah 122 minggu (95% CI 106-147) sedangkan pada populasi penelitian secara keseluruhan adalah 84 minggu (95% CI 71-109) Median kelangsungan hidup keseluruhan tidak tercapai Perkiraan Kaplan-Meir untuk kelangsungan hidup setelah 36 bulan masa tindak lanjut adalah 68%.

Dalam dua studi klinis (studi B2222 dan studi antarkelompok S0033) dosis harian Glivec ditingkatkan hingga 800 mg pada pasien yang berlanjut ke dosis harian yang lebih rendah 400 mg atau 600 mg. Dosis harian ditingkatkan menjadi 800 mg pada total 103 pasien; 6 pasien mencapai respons parsial dan 21 stabilisasi penyakit setelah peningkatan dosis untuk manfaat klinis keseluruhan sebesar 26%. Dari data keamanan yang tersedia, profil keamanan Glivec tampaknya tidak terpengaruh oleh peningkatan dosis harian. menjadi 800 mg pada pasien berkembang menjadi dosis harian yang lebih rendah 400 mg atau 600 mg.

Studi klinis untuk pengobatan adjuvant GIST

Pengobatan ajuvan dengan Glivec dievaluasi dalam studi fase III multisenter, double-blind, jangka panjang, terkontrol plasebo (Z9001) yang melibatkan 773 pasien. Usia pasien ini berkisar antara 18 hingga 91 tahun.Pasien yang termasuk dalam penelitian ini memiliki diagnosis histologis, dengan imunohistokimia, GIST primer dengan ekspresi protein Kit dan diameter tumor lebih besar dari 3 cm, dengan reseksi lengkap primer GIST. dalam 14-70 hari sebelum pendaftaran. Setelah reseksi GIST primer, pasien diacak menjadi salah satu dari dua kelompok pengobatan: Glivec 400 mg / hari atau plasebo selama satu tahun.

Titik akhir efikasi utama dari penelitian ini adalah relaps-free survival (RFS), yang didefinisikan sebagai waktu dari tanggal pengacakan hingga tanggal kekambuhan atau kematian karena sebab apa pun.

Glivec secara signifikan memperpanjang RFS, dengan 75% pasien bebas kambuh pada 38 bulan pada kelompok Glivec versus 20 bulan pada kelompok plasebo (95% CI, masing-masing [30 - tidak dapat diperkirakan]; [14 - tidak dapat diperkirakan) ]); (rasio bahaya = 0,398 [0.259-0.610], p

Risiko kekambuhan pada pasien setelah reseksi GIST primer dinilai secara retrospektif berdasarkan faktor prognostik berikut: ukuran tumor, indeks mitosis, lokasi tumor. Data indeks mitosis tersedia untuk 556 dari 713 pasien [populasi intention-to-treat (ITT)] Hasil analisis subkelompok, sesuai dengan klasifikasi risiko US National Institutes of Health (NIH) dan Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) , ditunjukkan pada Tabel 8. Tidak ada manfaat yang diamati pada kelompok risiko rendah dan sangat rendah Tidak ada manfaat kelangsungan hidup keseluruhan yang diamati.

Tabel 8 Ringkasan analisis RFS studi Z9001 menurut klasifikasi risiko NIH dan AFIP

* periode tindak lanjut penuh; NS - Tidak dapat diperkirakan

Fase kedua III, open-label, studi multicenter (SSG XVIII / AIO) membandingkan 12 bulan pengobatan dengan Glivec 400 mg / hari versus 36 bulan pengobatan pada pasien setelah reseksi bedah GIST dan dengan salah satu faktor berikut: tumor > 5 cm dan jumlah mitosis > 5/50 medan daya tinggi (HPF); o diameter tumor > 10 cm dan jumlah mitosis atau tumor dengan ukuran berapa pun dengan jumlah mitosis > 10/50 HPF atau tumor pecah di rongga peritoneum.Secara total, 397 pasien setuju dan diacak dalam penelitian (199 pasien dalam kelompok 12 bulan dan 198 pasien dalam kelompok 36 bulan), usia rata-rata adalah 61 tahun (kisaran 22-84 tahun). tindak lanjut adalah 54 bulan (dari tanggal pengacakan ke tanggal cut-off data), dengan total 83 bulan antara pasien acak pertama dan tanggal cut-off.

Titik akhir utama dari penelitian ini adalah kelangsungan hidup bebas rekurensi (RFS), yang didefinisikan sebagai waktu dari tanggal pengacakan hingga tanggal kekambuhan atau kematian karena sebab apa pun.

Pengobatan dengan Glivec selama tiga puluh enam bulan secara signifikan memperpanjang RFS dibandingkan dengan pengobatan dengan Glivec selama 12 bulan (dengan Rasio Bahaya (HR) keseluruhan = 0,46 [0,32; 0,65], p

Selain itu, pengobatan dengan Glivec selama tiga puluh enam bulan secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS) dibandingkan dengan pengobatan dengan Glivec selama 12 bulan (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (Tabel 9).

Durasi pengobatan yang lebih lama (> 36 bulan) dapat menunda timbulnya kekambuhan lebih lanjut, namun dampak dari bukti ini pada kelangsungan hidup secara keseluruhan masih belum diketahui. Jumlah total kematian adalah 25 pada kelompok pengobatan 12 bulan dan 12 pada kelompok pengobatan 36 bulan.

Dalam analisis ITT, yaitu termasuk semua populasi penelitian, pengobatan dengan imatinib selama 36 bulan lebih unggul daripada pengobatan selama 12 bulan.Dalam analisis subkelompok yang direncanakan berdasarkan jenis mutasi, pada pasien dengan mutasi terkait ekson 11, HR untuk RFS selama 36 bulan pengobatan adalah 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56]. Tidak ada kesimpulan yang dapat ditarik untuk subkelompok mutasi lain yang kurang umum karena rendahnya jumlah peristiwa yang diamati.

Tabel 9 Pengobatan dengan Glivec selama 12 bulan dan 36 bulan (Studi SSGXVIII / AIO)

Tidak ada studi terkontrol pada pasien anak dengan GIST c-Kit positif. Tujuh belas pasien dengan GIST (dengan atau tanpa mutasi Kit dan PDGFR) telah dilaporkan dalam 7 publikasi.

Usia pasien ini berkisar antara 8 hingga 18 tahun dan imatinib telah diberikan dalam bentuk adjuvant dan metastatik pada dosis harian mulai dari 300 hingga 800 mg.

Mayoritas pasien anak yang dirawat karena GIST tidak memiliki data konfirmasi untuk mutasi c-kit atau PDGFR yang mungkin menyebabkan hasil klinis yang bertentangan.

Studi klinis di DFSP

Sebuah open-label, studi klinis Fase II multicenter (studi B2225) dilakukan yang mencakup 12 pasien dengan DFSP yang diobati dengan Glivec 800 mg setiap hari.Usia pasien dengan DFSP berkisar antara 23 hingga 75 tahun; DFSP adalah metastasis, dengan kekambuhan lokal setelah reseksi bedah awal dan dianggap tidak dapat direseksi lebih lanjut pada awal penelitian.Bukti utama kemanjuran didasarkan pada tingkat respon objektif. Dari 12 pasien yang terdaftar, 9 memiliki respons, satu di antaranya lengkap dan 8 sebagian. Tiga dari pasien dengan respon parsial kemudian dibebaskan dari penyakit melalui pembedahan. Durasi rata-rata terapi dalam penelitian B2225 adalah 6,2 bulan, dengan durasi maksimum 24,3 bulan. Tambahan 6 pasien dengan DFSP yang diobati dengan Glivec dilaporkan dalam 5 kasus klinis yang dipublikasikan, usia mereka berkisar antara 18 bulan hingga 49 tahun. Pasien dewasa yang dijelaskan dalam literatur yang diterbitkan diobati dengan Glivec 400 mg (4 kasus) atau 800 mg per hari (1 kasus). Lima pasien memiliki respons, 3 di antaranya lengkap dan 2 sebagian. Durasi rata-rata terapi dalam literatur yang diterbitkan berkisar dari 4 minggu hingga lebih dari 20 bulan. Translokasi t (17:22) [(q22: q13)] atau produk gennya ada di hampir semua pasien yang merespon pengobatan Glivec.

Tidak ada studi terkontrol pada pasien anak dengan DFSP. Lima pasien dengan penataan ulang gen DFSP dan PDGFR dilaporkan dalam 3 publikasi. Usia pasien ini berkisar dari neonatus hingga 14 tahun dan imatinib diberikan dengan dosis 50 mg per hari atau dengan dosis mulai dari 400 hingga 520 mg / m2 setiap hari.Semua pasien mencapai respons parsial dan / atau lengkap.

05.2 "Sifat farmakokinetik

Farmakokinetik Glivec

Farmakokinetik Glivec dievaluasi pada rentang dosis 25 hingga 1.000 mg. Profil farmakokinetik plasma dianalisis pada hari ke-1 dan hari ke-7 atau hari ke-28, dimana saat itu konsentrasi plasma telah mencapai keadaan tunak.

Penyerapan

Bioavailabilitas absolut rata-rata untuk formulasi kapsul adalah 98%. Ada variabilitas antar pasien yang tinggi dalam kadar AUC plasma imatinib setelah dosis oral.Ketika diberikan dengan makanan berlemak tinggi, tingkat penyerapan imatinib berkurang minimal (pengurangan Cmax 11% dan perpanjangan Tmax 1,5 jam), dengan sedikit penurunan AUC (7,4%) dalam kaitannya dengan kondisi puasa.Efek dari operasi sebelumnya pada penyerapan obat belum dipelajari.

Distribusi

Pada konsentrasi imatinib yang relevan secara klinis, pengikatan protein plasma, berdasarkan eksperimen in vitro, adalah sekitar 95%, terutama untuk albumin dan glikoprotein asam alfa, dengan ikatan minimal pada lipoprotein.

Biotransformasi

Metabolit sirkulasi utama pada manusia adalah turunan N-demethylated piperazine yang menunjukkan aktivitas in vitro mirip dengan molekul dari mana ia berasal. AUC plasma metabolit ini ditemukan hanya 16% dari AUC imatinib.Ikatan protein plasma metabolit N-desmetil mirip dengan senyawa induknya.

Imatinib dan metabolit N-desmethyl bersama-sama menyumbang sekitar 65% dari radioaktivitas yang beredar (AUC (0-48h)). Sisa radioaktivitas yang beredar disebabkan oleh sejumlah metabolit minor.

Hasil in vitro menunjukkan bahwa CYP3A4 adalah enzim P450 manusia utama yang mengkatalisis biotransformasi imatinib. Dari seluruh kelompok obat potensial (parasetamol, asiklovir, allopurinol, amfoterisin, sitarabin, eritromisin, flukonazol, hidroksiurea, norfloksasin, penisilin V), hanya eritromisin (IC50 50 mcM) dan flukonazol (inhibisi IC50 118 mcM) yang menunjukkan metabolisme imatinib. mungkin relevan secara klinis.

imatinib in vitro terbukti menjadi inhibitor kompetitif substrat berlabel CYP2C9, CYP2D6 dan CYP3A4 / 5. Nilai Ki dalam mikrosom hati manusia masing-masing adalah 27, 7,5 dan 7,9 mol/L. Konsentrasi plasma maksimum imatinib pada pasien adalah 2-4 mol / l, dan oleh karena itu CYP2D6 dan / atau CYP3A4 / 5 yang dimediasi penghambatan metabolisme obat bersamaan dimungkinkan. Imatinib tidak mengganggu biotransformasi 5-fluorouracil. tetapi menghambat metabolisme paclitaxel, sebagai konsekuensi dari penghambatan kompetitif CYP2C8 (Ki = 34,7 mcM). Nilai Ki ini jauh lebih tinggi daripada tingkat plasma imatinib yang diharapkan pada pasien dan oleh karena itu tidak ada interaksi yang diharapkan dengan pemberian bersama 5-fluorouracil atau paclitaxel dan imatinib.

Eliminasi

Berdasarkan pemulihan senyawa setelah dosis oral imatinib berlabel 14C, sekitar 81% dosis ditemukan dalam 7 hari dalam tinja (68% dosis) dan urin (13% dosis). dosis terdiri dari imatinib yang tidak berubah (5% urin, 20% feses), sisanya adalah metabolit.

Farmakokinetik plasma Setelah pemberian oral pada sukarelawan sehat, t adalah sekitar 18 jam, menunjukkan bahwa dosis sekali sehari adalah tepat. Peningkatan AUC rata-rata setelah peningkatan dosis adalah linier dan dosis proporsional pada kisaran 25-1.000 mg imatinib setelah pemberian oral, akumulasi adalah 1,5-2,5 kali yang terjadi pada kondisi mapan setelah pemberian dosis sekali sehari.

Farmakokinetik pada pasien dengan GIST

Pada pasien GIST, paparan kondisi mapan 1,5 kali lebih tinggi daripada yang diamati untuk pasien CML pada dosis yang sama (400 mg per hari).Berdasarkan analisis farmakokinetik populasi awal pada pasien GIST, ada tiga variabel (albumin, WBC dan bilirubin) yang terbukti memiliki korelasi yang signifikan secara statistik dengan farmakokinetik imatinib. Penurunan nilai albumin menyebabkan penurunan klirens (CL / f); dan kadar WBC yang lebih tinggi. telah menyebabkan penurunan CL / f. Namun, korelasi ini tidak cukup ditandai untuk menjamin penyesuaian dosis.Pada populasi pasien ini, adanya metastasis hati berpotensi menyebabkan gagal hati dan gangguan metabolisme.

Farmakokinetik populasi

Analisis farmakokinetik populasi pada pasien CML mengungkapkan efek terbatas usia pada volume distribusi (peningkatan 12% pada pasien> 65 tahun). Variasi ini tidak dianggap signifikan secara klinis. Pengaruh berat badan pada klirens imatinib sedemikian rupa sehingga, untuk pasien dengan berat badan 50 kg, klirens rata-rata yang diharapkan adalah 8,5 l / jam, sedangkan untuk pasien dengan berat badan 100 kg, klirens akan meningkat hingga 11,8 l / jam. Variasi ini tidak dianggap cukup untuk memungkinkan penyesuaian dosis berdasarkan kilogram berat badan. Jenis kelamin tidak berpengaruh pada kinetika imatinib.

Farmakokinetik pada anak

Seperti pada pasien dewasa, imatinib diserap dengan cepat pada pasien anak setelah pemberian oral pada studi fase I dan fase II. Dengan pemberian kepada anak-anak dosis 260 dan 340 mg / m2 / hari, paparan serupa dengan yang diperoleh pada orang dewasa yang diobati dengan dosis 400 mg dan 600 mg, masing-masing, tercapai. Perbandingan kadar AUC (0-24) hari ke-8 dan hari ke-1 pada dosis 340 mg/m2/hari menunjukkan akumulasi obat 1,7 kali yang terjadi setelah pemberian dosis tunggal berulang setiap hari.

Berdasarkan analisis farmakokinetik populasi gabungan pada pasien anak dengan gangguan hematologis (CML, Ph + ALL, atau gangguan hematologis lainnya yang diobati dengan imatinib), pembersihan imatinib meningkat dengan meningkatnya luas permukaan tubuh (BSA). ).

Setelah koreksi untuk efek BSA, faktor demografi lainnya seperti usia, berat badan dan indeks massa tubuh tidak menunjukkan efek yang signifikan secara klinis pada paparan imatinib. Analisis menegaskan bahwa paparan imatinib pada pasien anak yang menerima 260 mg / m2 sekali sehari (tidak melebihi 400 mg sekali sehari) atau 340 mg / m2 sekali sehari (tidak melebihi 600 mg sekali sehari) serupa dengan pada pasien dewasa yang menerima imatinib 400 mg atau 600 mg sekali sehari.

Fungsi organ terganggu

Imatinib dan metabolitnya tidak diekskresikan secara signifikan melalui ginjal. Pasien dengan gangguan ginjal ringan dan sedang tampaknya memiliki paparan plasma yang lebih tinggi daripada yang diamati pada pasien dengan fungsi ginjal normal. Peningkatannya kira-kira 1,5 hingga 2 kali lipat, sesuai dengan peningkatan 1,5 kali lipat dalam AGP plasma, yang mengikat imatinib dengan kuat. Klirens imatinib sebagai obat bebas cenderung serupa di antara pasien dengan gangguan fungsi ginjal. ekskresi ginjal hanya mewakili rute kecil eliminasi untuk imatinib (lihat bagian 4.2 dan 4.4).

Meskipun hasil analisis farmakokinetik menunjukkan bahwa ada variasi antar-subjek yang cukup besar, paparan rata-rata terhadap imatinib tidak meningkat pada pasien dengan berbagai tingkat disfungsi hati dibandingkan dengan pasien dengan fungsi hati normal (lihat bagian 4.2, 4.4 dan 4.8).

05.3 Data keamanan praklinis

Profil keamanan praklinis imatinib dievaluasi pada tikus, anjing, monyet dan kelinci.

Studi toksisitas dosis ganda mengungkapkan perubahan hematologis ringan hingga sedang pada tikus, anjing dan monyet, disertai dengan perubahan sumsum tulang pada tikus dan anjing.

Hati adalah organ target pada tikus dan anjing. Peningkatan ringan sampai sedang pada kadar transaminase dan sedikit penurunan kadar kolesterol, trigliserida, protein total dan albumin diamati pada kedua spesies. Tidak ada perubahan histopatologi hati yang diamati pada tikus. Perubahan hati histopatologi diamati pada tikus. Tingkat toksisitas hati yang parah pada tikus. anjing dirawat selama 2 minggu, dengan peningkatan nilai enzim hati, nekrosis hepatoseluler, nekrosis dan hiperplasia saluran empedu.

Fenomena toksisitas ginjal ditemukan pada kera yang menjalani terapi selama 2 minggu, dengan mineralisasi fokal dan pelebaran tubulus ginjal serta nefropati tubulus. Peningkatan kadar nitrogen urea darah (BUN) dan kreatinin diamati pada beberapa hewan ini.Hiperplasia epitel transisional pada papila ginjal dan kandung kemih ditemukan pada tikus pada dosis 6 mg./kg dalam studi 13 minggu, tanpa pelaporan perubahan parameter serum dan urin. Dengan pengobatan kronis imatinib, peningkatan tingkat infeksi oportunistik diamati.

Dalam studi monyet 39 minggu, tidak ada NOAEL (tidak ada tingkat efek samping yang diamati) yang ditetapkan pada dosis terendah 15 mg / kg, yang sesuai dengan sekitar sepertiga dari dosis manusia maksimum 800 mg. dihitung berdasarkan permukaan tubuh. Terapi yang dilakukan pada hewan-hewan ini mengakibatkan memburuknya infeksi malaria yang biasanya ditekan.

Imatinib tidak dianggap genotoksik ketika diuji dalam uji sel bakteri aku mengundang (Tes Ames), dengan "analisis sel mamalia in vitro (limfoma tikus) dan dengan tes mikronukleus tikus dalam hidup. Efek genotoksik positif diperoleh untuk imatinib dalam uji sel mamalia in vitro (Ovarium hamster Cina) karena klastogenisitas (penyimpangan kromosom) dengan adanya aktivasi metabolik. Dua senyawa antara dari proses preparasi, yang juga ada dalam produk akhir, terbukti positif untuk mutagenesis dalam uji Ames dan salah satunya juga positif dalam analisis limfoma tikus.

Dalam studi kesuburan yang dilakukan pada tikus jantan, dengan dosis yang sesuai dengan dosis klinis harian maksimum 800 mg, ditentukan berdasarkan luas permukaan tubuh, diberikan selama 70 hari sebelum kawin, berat testis, berat epididimis. dan persentase sperma motil turun menjadi 60 mg/kg. Fenomena ini tidak terdeteksi pada dosis 20 mg/kg. Penurunan spermatogenesis ringan hingga sedang juga diamati pada anjing pada dosis oral 30 mg / kg. Ketika tikus betina diberi dosis selama 14 hari, sebelum kawin dan hingga hari keenam kehamilan, tidak ada efek pada perkawinan atau jumlah kehamilan. Pada dosis 60 mg/kg, mencit betina menunjukkan kehilangan janin pasca implantasi yang signifikan dan janin hidup lebih sedikit, hal ini tidak terlihat pada dosis 20 mg/kg.

Dalam studi gangguan perkembangan sebelum dan sesudah kelahiran yang dilakukan pada tikus, dengan pemberian oral, keputihan merah diamati pada kelompok 45 mg / kg / hari pada hari ke 14 atau hari ke 15 kehamilan. Pada dosis yang sama, jumlah bayi lahir mati dan subjek yang meninggal antara hari 0 dan 4 setelah melahirkan meningkat. Pada tingkat dosis yang sama, berat badan rata-rata dari lahir hingga pengorbanan terminal menurun pada keturunan F1 dan jumlah subjek yang memenuhi kriteria pemisahan kulup sedikit berkurang. Kesuburan generasi F1 tidak terpengaruh sementara peningkatan jumlah resorpsi dan penurunan jumlah janin yang layak dicatat pada dosis 45 mg / kg / hari. Untuk ibu dan generasi F1, tingkat tanpa efek yang diamati (NOEL) adalah 15 mg / kg / hari (seperempat dari dosis manusia maksimum 800 mg).

Imatinib adalah teratogenik pada tikus ketika diberikan selama organogenesis pada dosis 100 mg / kg, yang kira-kira setara dengan dosis klinis maksimum 800 mg / hari, sebagaimana ditentukan oleh luas permukaan tubuh.Efek teratogenik termasuk exencephaly atau encephalocele, tidak adanya / pengurangan tulang frontal dan tidak adanya tulang parietal Efek ini tidak diamati pada dosis 30 mg / kg.

Dalam studi toksikologi perkembangan pada tikus remaja (hari ke 10 sampai hari ke 70 post partum) tidak ada organ target baru yang diidentifikasi dibandingkan dengan organ target yang diketahui pada tikus dewasa. Dalam studi toksikologi hewan remaja, efek pada pertumbuhan, pembukaan vagina tertunda dan pemisahan kulup diamati sekitar 0,3-2 kali paparan pediatrik rata-rata pada dosis maksimum yang direkomendasikan 340 mg / m2. Selain itu, kematian diamati pada hewan remaja (sekitar penyapihan) sekitar 2 kali paparan pediatrik rata-rata pada dosis maksimum yang direkomendasikan 340 mg / m2.

Sebuah studi karsinogenisitas 2 tahun pada tikus yang diobati dengan dosis imatinib 15, 30 dan 60 mg / kg / hari menunjukkan penurunan yang signifikan secara statistik dalam umur panjang pria yang diobati pada 60 mg / kg / hari dan wanita yang diobati dengan dosis 30 mg/kg/hari. Pemeriksaan histopatologi mayat mengungkapkan kardiomiopati (kedua jenis kelamin), nefropati progresif kronis (perempuan) dan papiloma kelenjar preputial sebagai penyebab utama kematian atau pengorbanan. Organ target untuk perubahan neoplastik adalah ginjal. , kandung kemih, uretra, kelenjar preputial dan klitoris, usus kecil, kelenjar paratiroid, kelenjar adrenal dan bagian non-kelenjar lambung.

Papilloma / karsinoma kelenjar preputial dan klitoris telah diamati pada dosis mulai dari 30 mg / kg / hari dan seterusnya yang mewakili sekitar 0,5 atau 0,3 kali paparan harian manusia pada 400 mg / hari atau 800 mg / hari, masing-masing hari (berdasarkan AUC), dan 0,4 kali paparan harian pada anak-anak pada 340 mg / m2 / hari (berdasarkan AUC). Level tanpa efek yang diamati (NOEL) adalah 15 mg / kg / hari. Renal adenoma / karsinoma, papiloma kandung kemih dan uretra, adenokarsinoma usus kecil, adenoma kelenjar parotis, tumor jinak dan ganas pada bagian meduler kelenjar adrenal dan papiloma / karsinoma bagian non-kelenjar lambung diamati pada 60 mg / kg / hari yang mewakili sekitar 1,7 atau 1 kali paparan harian pada manusia pada 400 mg / hari atau 800 mg / hari, masing-masing (berdasarkan AUC). , dan 1,2 kali paparan harian pada anak-anak pada 340 mg / m2 / hari (berdasarkan AUC). tidak ada efek yang diamati (NOEL) adalah 30 mg / kg / hari.

Untuk manusia, mekanisme dan relevansi temuan ini dalam studi karsinogenesis tikus belum dapat dijelaskan.

Lesi non-neoplastik yang tidak teridentifikasi dalam studi praklinis sebelumnya melibatkan sistem kardiovaskular, pankreas, organ endokrin, dan gigi. Perubahan yang paling menonjol termasuk hipertrofi jantung dan pelebaran yang menyebabkan tanda-tanda gagal jantung pada beberapa hewan.

Zat aktif imatinib menunjukkan risiko lingkungan bagi organisme sedimen.

06.0 INFORMASI FARMASI

06.1 Eksipien

Isi kapsul: Selulosa mikrokristalin

Crospovidone

Magnesium Stearate

Silika koloid, anhidrat

Cangkang kapsul: Gelatin

Oksida besi kuning (E172)

Titanium dioksida (E171)

Tinta cetak: Oksida besi merah (E172)

Lak

Lesitin kedelai

06.2 Ketidakcocokan

Tidak berhubungan.

06.3 Masa berlaku

2 tahun

06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan

Jangan simpan di atas 30 ° C.

Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi obat dari kelembapan.

06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan

PVC / aluminium melepuh

Paket isi 30 kapsul.

06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan

Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.

07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN

Novartis Europharm Limited

Jalan Wimblehurst

Horsham

Sussex Barat, RH12 5AB

Inggris

08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN

UE / 1/01/198/001

035372010

09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA

Tanggal otorisasi pertama: 07 November 2001

Tanggal pembaruan terakhir: 07 November 2006

10.0 TANGGAL REVISI TEKS

Juli 2014

11.0 UNTUK OBAT RADIO, DATA LENGKAP PADA DOSIMETRI RADIASI INTERNAL

12.0 UNTUK OBAT RADIO, PETUNJUK RINCI TAMBAHAN TENTANG PERSIAPAN DAN PENGENDALIAN KUALITAS EKSPOR