Bahan aktif: Denosumab
XGEVA 120 mg solusi untuk injeksi
Indikasi Mengapa Xgeva digunakan? Untuk apa?
XGEVA mengandung denosumab, suatu protein (antibodi monoklonal) yang bekerja untuk mengurangi kerusakan tulang akibat penyebaran kanker ke tulang (bone metastases) atau kanker sel raksasa tulang.
XGEVA digunakan pada orang dewasa dengan kanker untuk mencegah komplikasi serius yang disebabkan oleh metastasis tulang (misalnya patah tulang, tekanan pada sumsum tulang, atau kebutuhan untuk terapi radiasi atau pembedahan). XGEVA juga digunakan untuk mengobati kanker tulang sel raksasa, yang tidak dapat diobati dengan pembedahan atau di mana pembedahan bukanlah pilihan terbaik, pada orang dewasa dan remaja yang tulangnya telah berhenti tumbuh.
Kontraindikasi Ketika Xgeva tidak boleh digunakan
Jangan gunakan XGEVA
- jika Anda alergi terhadap denosumab atau bahan lain dari XGEVA.
Profesional kesehatan Anda tidak akan memberi Anda XGEVA jika Anda memiliki tingkat kalsium yang sangat rendah dalam darah Anda yang belum diobati.
Profesional kesehatan Anda tidak akan memberi Anda XGEVA jika Anda memiliki luka yang belum sembuh dari operasi gigi atau mulut.
Kewaspadaan Penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Xgeva
Suplemen kalsium dan vitamin D
Anda harus mengonsumsi suplemen kalsium dan vitamin D saat dirawat dengan XGEVA, kecuali jika kadar kalsium darah Anda tinggi. Dokter Anda akan membicarakan hal ini dengan Anda. Jika kadar kalsium darah Anda rendah, dokter Anda mungkin memutuskan untuk memberi Anda suplemen kalsium sebelum memulai pengobatan dengan XGEVA.
Rendahnya kadar kalsium dalam darah
Beri tahu dokter Anda segera jika Anda mengalami kejang otot, kedutan atau kram, dan / atau mati rasa atau kesemutan di jari tangan dan kaki atau di sekitar mulut dan / atau kejang, kebingungan atau kehilangan kesadaran saat menggunakan XGEVA. Anda mungkin memiliki kadar kalsium darah yang rendah.
Beri tahu dokter Anda jika Anda pernah atau pernah menderita masalah ginjal yang parah, gangguan ginjal atau jika Anda telah menjalani dialisis karena dapat meningkatkan risiko kadar kalsium darah rendah, terutama jika Anda tidak mengonsumsi suplemen kalsium.
Masalah dengan mulut, gigi, atau rahang Anda
Efek samping yang disebut osteonekrosis rahang (degenerasi tulang rahang yang parah) telah dilaporkan secara umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang) pada pasien yang menerima suntikan XGEVA untuk kondisi terkait kanker.
Osteonekrosis rahang juga dapat terjadi setelah menghentikan pengobatan.
Penting untuk mencoba mencegah perkembangan osteonekrosis rahang karena ini adalah kondisi menyakitkan yang sulit diobati.Untuk mengurangi risiko pengembangan osteonekrosis rahang, Anda perlu mengambil tindakan pencegahan tertentu.
Sebelum menerima perawatan, beri tahu dokter/perawat (profesional perawatan kesehatan) Anda jika Anda memiliki masalah dengan mulut atau gigi Anda. Dokter Anda harus menunda dimulainya perawatan jika Anda memiliki luka di mulut Anda yang belum sembuh dari prosedur gigi atau operasi mulut.Dokter Anda mungkin meminta Anda untuk melakukan pemeriksaan gigi sebelum memulai perawatan dengan XGEVA.
Selama perawatan, perlu untuk menjaga kebersihan mulut yang baik dan menjalani pemeriksaan gigi berkala. Jika Anda memakai prostesis, Anda perlu memastikan bahwa itu dimasukkan dengan benar.
Jika Anda sedang menjalani perawatan gigi atau berencana untuk menjalani operasi gigi (misalnya pencabutan gigi), harap beri tahu dokter perawatan gigi Anda dan beri tahu dokter gigi Anda bahwa Anda sedang dirawat dengan XGEVA.
Segera hubungi dokter dan dokter gigi Anda jika Anda melihat ada masalah dengan mulut atau gigi Anda, seperti gigi berayun, nyeri atau bengkak, atau jika sariawan atau cairan mulut tidak kunjung sembuh, karena ini bisa menjadi tanda osteonekrosis mandibula/maksila. .
Pasien yang menjalani kemoterapi dan/atau radioterapi, mengonsumsi steroid atau obat anti-angiogenik (digunakan untuk mengobati kanker), menjalani operasi gigi, tidak menjalani perawatan gigi rutin atau menderita gusi, adalah perokok, memiliki risiko lebih tinggi terkena osteonekrosis rahang .
Patah tulang paha yang tidak biasa
Beberapa orang mengalami patah tulang yang tidak biasa pada tulang paha saat dirawat dengan XGEVA. Hubungi dokter Anda jika Anda mengalami nyeri baru atau tidak biasa di pinggul, selangkangan, atau paha Anda.
Anak-anak dan remaja
XGEVA tidak dianjurkan untuk anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun kecuali untuk remaja dengan tumor sel raksasa tulang yang tulangnya telah berhenti tumbuh.Penggunaan XGEVA pada anak-anak dan remaja dengan tumor lain yang telah menyerang tulang belum diteliti.
Interaksi Obat atau makanan apa yang dapat mengubah efek Xgeva
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang atau baru saja mengonsumsi atau mungkin mengonsumsi obat lain, termasuk obat yang diperoleh tanpa resep. Secara khusus, penting bagi Anda untuk memberi tahu dokter Anda jika Anda sedang mengonsumsi
- obat lain yang mengandung denosumab
- sebuah bifosfonat.
Anda tidak boleh menggunakan XGEVA bersama dengan obat lain yang mengandung denosumab atau yang mengandung bifosfonat
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
XGEVA belum diteliti pada wanita hamil. Penting bagi Anda untuk memberi tahu dokter Anda jika Anda sedang hamil, mencurigai atau berencana untuk hamil. Penggunaan XGEVA tidak dianjurkan jika Anda sedang hamil.Wanita usia subur harus menggunakan kontrasepsi yang efektif saat menggunakan XGEVA dan setidaknya 5 bulan setelah menghentikan pengobatan dengan XGEVA.
Jika Anda hamil selama pengobatan dengan XGEVA atau kurang dari 5 bulan setelah menghentikan pengobatan dengan XGEVA, mohon informasikan kepada dokter Anda. Dia didorong untuk mendaftar di Program Pengawasan Kehamilan Amgen. Rincian perwakilan Amgen lokal diberikan di bagian 6 dari selebaran ini.
Tidak diketahui apakah XGEVA diekskresikan dalam ASI. Penting bagi Anda untuk memberi tahu dokter Anda jika Anda sedang menyusui atau berencana untuk menyusui. Dokter Anda kemudian akan membantu Anda memutuskan apakah akan berhenti menyusui atau berhenti mengonsumsi XGEVA, dengan mempertimbangkan manfaat menyusui untuk anak dan manfaat mengonsumsi XGEVA untuk ibu.
Jika Anda menyusui saat menggunakan XGEVA, beri tahu dokter Anda. Dia didorong untuk mendaftar di Program Pengawasan Laktasi Amgen.Rincian perwakilan Amgen lokal diberikan di bagian 6 dari selebaran ini.
Mintalah saran dari dokter atau apoteker Anda sebelum menggunakan obat ini.
Mengemudi dan menggunakan mesin
XGEVA tidak memiliki atau pengaruh yang dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin.
XGEVA mengandung sorbitol
Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki "intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi dokter Anda sebelum minum obat ini, karena mengandung sorbitol (E420).
XGEVA mengandung natrium
Produk obat ini mengandung kurang dari 1 mmol natrium (23 mg) per 120 mg, yaitu pada dasarnya "bebas natrium".
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Xgeva : Posology
Dosis XGEVA yang direkomendasikan adalah 120 mg yang diberikan setiap 4 minggu sekali, sebagai suntikan tunggal di bawah kulit (subkutan). XGEVA akan disuntikkan ke paha, perut atau lengan atas.Jika Anda sedang dirawat karena kanker sel raksasa tulang, Anda akan menerima dosis tambahan 1 minggu dan 2 minggu setelah dosis pertama.
XGEVA harus diberikan di bawah tanggung jawab profesional kesehatan.
Jangan mengocok secara berlebihan.
Anda juga harus mengonsumsi suplemen kalsium dan vitamin D selama pengobatan dengan XGEVA. Dokter Anda akan membicarakan hal ini dengan Anda.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter, apoteker, atau perawat Anda.
Efek Samping Apa efek samping Xgeva
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Beri tahu dokter Anda segera jika Anda melihat gejala-gejala ini saat menggunakan XGEVA:
- kedutan, kedutan, kram otot, mati rasa atau kesemutan pada jari tangan dan kaki atau di sekitar mulut dan/atau kejang, kebingungan atau kehilangan kesadaran. Tanda-tanda ini bisa menunjukkan kadar kalsium darah yang rendah. Kadar kalsium darah yang rendah juga dapat menyebabkan perubahan irama jantung yang disebut perpanjangan QT, yang terlihat pada elektrokardiografi (EKG).
Beri tahu dokter dan dokter gigi Anda segera jika Anda mengalami gejala-gejala ini selama perawatan dengan XGEVA atau setelah menghentikan perawatan dengan XGEVA:
- nyeri di mulut dan/atau rahang, bengkak atau luka yang tidak kunjung sembuh di mulut atau rahang, keluar cairan, mati rasa atau rasa berat di rahang, atau gigi bergoyang karena tanda-tanda ini dapat mengindikasikan degenerasi tulang rahang yang parah ( osteonekrosis).
Efek samping yang sangat umum (dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang):
- nyeri pada tulang, persendian dan/atau otot terkadang parah,
- mengi (dispnea),
- diare.
Efek samping yang umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang):
- rendahnya kadar kalsium dalam darah (hipokalsemia),
- rendahnya kadar fosfat dalam darah (hipofosfatemia),
- nyeri persisten dan/atau luka yang tidak sembuh-sembuh di mulut atau rahang (osteonekrosis rahang),
- cabut gigi,
- keringat berlebih.
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 orang):
- reaksi alergi (misalnya mengi atau kesulitan bernapas; pembengkakan pada wajah, bibir, lidah, tenggorokan atau bagian tubuh lainnya; ruam, gatal-gatal atau gatal-gatal pada kulit). Dalam kasus yang jarang terjadi, reaksi alergi bisa parah.
- rasa sakit baru atau tidak biasa di pinggul, selangkangan atau paha (ini bisa menjadi tanda awal kemungkinan patah tulang paha).
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau perawat Anda. Ini termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Dengan melaporkan efek samping, Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada label dan karton setelah EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Simpan di lemari es (2°C - 8°C).
Jangan membeku.
Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi obat dari cahaya.
Botol dapat dikeluarkan dari lemari es untuk mencapai suhu kamar (sampai 25 ° C) sebelum injeksi, ini akan membuat injeksi lebih nyaman. Setelah botol mencapai suhu kamar (hingga 25 ° C), botol harus digunakan dalam waktu 30 hari.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Batas waktu "> Informasi lainnya
Apa isi XGEVA?
- Bahan aktifnya adalah denosumab. Setiap botol mengandung 120 mg dalam 1,7 ml larutan (sesuai dengan 70 mg / ml).
- Bahan lainnya adalah asam asetat glasial, natrium hidroksida, sorbitol (E420), dan air untuk injeksi.
Deskripsi seperti apa XGEVA dan isi paketnya
XGEVA adalah solusi untuk injeksi dalam botol.
Setiap paket berisi satu, tiga atau empat botol.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
XGEVA adalah larutan bening, tidak berwarna hingga agak kuning. Ini mungkin mengandung jejak partikel bening hingga putih.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT -
XGEVA 120 MG SOLUSI UNTUK INJEKSI
Produk obat tunduk pada pemantauan tambahan. Ini akan memungkinkan identifikasi cepat informasi keselamatan baru. Profesional perawatan kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan. Lihat bagian 4.8 untuk informasi tentang cara melaporkan reaksi merugikan.
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF -
Setiap vial mengandung 120 mg denosumab dalam 1,7 ml larutan (70 mg / ml).
Denosumab adalah antibodi monoklonal tipe IgG2 manusia yang diproduksi dalam garis sel mamalia (CHO) oleh teknologi DNA rekombinan.
Eksipien dengan efek yang diketahui
Setiap 1,7 ml larutan mengandung 78 mg sorbitol (E420).
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI -
Solusi untuk injeksi (injeksi).
Larutan bening, tidak berwarna hingga agak kuning yang mungkin mengandung partikel protein putih tembus cahaya.
04.0 INFORMASI KLINIS -
04.1 Indikasi Terapi -
Pencegahan kejadian terkait tulang (patah tulang patologis, radioterapi ke tulang, kompresi sumsum tulang belakang atau operasi tulang) pada orang dewasa dengan metastasis tulang dari tumor padat.
Pengobatan orang dewasa dan remaja dengan kerangka dewasa dengan tumor sel raksasa tulang yang tidak dapat direseksi atau yang reseksi bedahnya dapat menyebabkan morbiditas yang parah.
04.2 Posologi dan cara pemberian -
XGEVA harus diberikan di bawah tanggung jawab profesional kesehatan.
Dosis
Suplementasi setidaknya 500 mg kalsium dan 400 IU vitamin D per hari diperlukan pada semua pasien kecuali hiperkalsemia (lihat bagian 4.4).
Pasien yang dirawat dengan XGEVA harus diberikan selebaran paket dan kartu pengingat pasien.
Pencegahan kejadian terkait kerangka pada orang dewasa dengan metastasis tulang dari tumor padat
Dosis yang dianjurkan adalah 120 mg diberikan sebagai injeksi subkutan tunggal setiap 4 minggu sekali di paha, perut atau lengan atas.
Tumor sel raksasa tulang
Dosis XGEVA yang dianjurkan adalah 120 mg, diberikan sebagai injeksi subkutan tunggal, setiap 4 minggu sekali di paha, perut atau lengan atas, dengan dosis tambahan 120 mg pada hari ke 8 dan 15 pengobatan pada bulan pertama terapi.
Pasien dalam penelitian fase II yang menjalani reseksi lengkap tumor sel raksasa tulang menerima tambahan 6 bulan pengobatan setelah operasi sesuai dengan protokol penelitian.
Pasien dengan kanker tulang sel raksasa harus dievaluasi secara berkala untuk menentukan apakah mereka terus mendapat manfaat dari pengobatan.Pada pasien yang penyakitnya dikendalikan oleh XGEVA, efek penghentian atau penghentian pengobatan tidak akan dievaluasi, namun data terbatas dalam hal ini. pasien tidak menunjukkan efek rebound setelah penghentian pengobatan.
Pasien dengan gangguan ginjal
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal (lihat bagian 4.4 untuk rekomendasi pemantauan kadar kalsium, 4.8 dan 5.2).
Pasien dengan gangguan hati
Keamanan dan kemanjuran denosumab belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati (lihat bagian 5.2).
Pasien lanjut usia (usia 65 tahun)
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien usia lanjut (lihat bagian 5.2).
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran XGEVA belum ditetapkan pada pasien anak (usia
XGEVA tidak dianjurkan pada pasien anak (usia
Pengobatan remaja dewasa dengan kerangka dengan tumor sel raksasa tulang yang tidak dapat direseksi atau di mana reseksi bedah dapat menyebabkan morbiditas yang parah: posologinya sama dengan untuk orang dewasa.
Dalam penelitian pada hewan, penghambatan ligan RANK / RANK (RANKL) telah dikaitkan dengan penghambatan pertumbuhan tulang dan kegagalan erupsi dan perubahan ini sebagian reversibel setelah penghentian penghambatan RANKL (lihat paragraf 5.3).
Cara pemberian
Untuk penggunaan subkutan.
Untuk petunjuk penggunaan, penanganan dan pembuangan, lihat bagian 6.6.
04.3 Kontraindikasi -
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.
Hipokalsemia berat yang tidak diobati (lihat bagian 4.4).
Cedera yang tidak sembuh dengan operasi gigi atau mulut.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan -
Suplemen kalsium dan vitamin D
Penting bahwa semua pasien mendapatkan asupan kalsium dan vitamin D yang cukup, kecuali dalam kasus hiperkalsemia (lihat bagian 4.2).
Hipokalsemia
Hipokalsemia yang sudah ada sebelumnya harus dikoreksi sebelum memulai terapi dengan XGEVA.
Hipokalsemia dapat terjadi kapan saja selama terapi dengan XGEVA. Pemantauan kadar kalsium harus dilakukan sebelum dosis awal XGEVA, dalam waktu dua minggu setelah dosis awal, dalam kasus dugaan gejala hipokalsemia (lihat bagian 4.8 untuk daftar gejala) . Pemantauan tambahan kadar kalsium harus dipertimbangkan selama terapi pada pasien dengan faktor risiko hipokalsemia, atau jika diindikasikan berdasarkan kondisi klinis pasien.
Pasien harus didorong untuk melaporkan gejala yang menunjukkan hipokalsemia. Jika hipokalsemia berkembang selama pemberian XGEVA, suplementasi kalsium tambahan dan pemantauan tambahan diperlukan.
Selama penggunaan pasca-pemasaran, hipokalsemia simtomatik yang parah (termasuk kasus fatal) telah dilaporkan (lihat bagian 4.8), dengan sebagian besar kasus terjadi dalam minggu-minggu pertama setelah memulai terapi, tetapi dapat terjadi kemudian.
Gangguan ginjal
Pasien dengan gangguan ginjal berat (dialisis bersihan kreatinin memiliki peningkatan risiko mengembangkan hipokalsemia. Risiko berkembangnya hipokalsemia dan akibatnya peningkatan kadar hormon paratiroid meningkat dengan meningkatnya derajat kerusakan ginjal. Pemantauan kadar penyakit ginjal secara teratur. kalsium sangat penting dalam pasien ini.
Osteonekrosis rahang (ONJ)
ONJ telah dilaporkan umumnya pada pasien yang menerima XGEVA (lihat bagian 4.8).
Inisiasi pengobatan / pengobatan baru harus ditunda pada pasien dengan lesi jaringan lunak yang tidak sembuh, terbuka, di mulut Pemeriksaan gigi dengan profilaksis gigi dan penilaian manfaat / risiko individu dianjurkan sebelum pengobatan dengan XGEVA.
Faktor risiko berikut harus dipertimbangkan ketika mengevaluasi risiko pasien mengembangkan ONJ:
• potensi obat yang menghambat resorpsi tulang (risiko lebih tinggi dengan obat yang lebih poten), rute pemberian (risiko lebih tinggi dengan pemberian parenteral) dan dosis kumulatif terapi resorpsi tulang.
• tumor, kondisi penyerta (misalnya anemia, koagulopati, infeksi), merokok.
• terapi bersamaan: kortikosteroid, kemoterapi, inhibitor angiogenesis, radioterapi daerah kepala dan leher.
• kebersihan mulut yang buruk, penyakit periodontal, pemasangan prostesis gigi yang salah, penyakit gigi yang sudah ada sebelumnya, prosedur gigi invasif (misalnya pencabutan gigi).
Semua pasien harus didorong untuk menjaga kebersihan mulut yang baik, melakukan pemeriksaan gigi berkala, dan segera melaporkan setiap gejala mulut seperti gigi goyang, nyeri atau bengkak atau sariawan yang tidak sembuh-sembuh atau adanya sekret selama perawatan. . Selama perawatan, prosedur gigi invasif hanya boleh dilakukan setelah pertimbangan yang cermat dan harus dihindari di dekat pemberian XGEVA.
Penatalaksanaan pasien yang mengembangkan ONJ harus dilakukan dengan kerjasama yang erat antara dokter yang merawat dan dokter gigi atau ahli bedah maksilofasial yang berpengalaman dalam perawatan ONJ. Penghentian sementara pengobatan dengan XGEVA harus dipertimbangkan sampai kondisi teratasi dan, jika mungkin, untuk mengurangi faktor risiko yang berkontribusi terhadap timbulnya.
Fraktur femur atipikal
Kasus fraktur femur atipikal telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan XGEVA (lihat bagian 4.8). Fraktur femur atipikal dapat terjadi dengan trauma minimal atau tanpa trauma di daerah subtrochanteric dan diaphyseal femur. Peristiwa ini ditandai dengan temuan radiografi spesifik. Fraktur femur atipikal juga telah dilaporkan pada pasien dengan beberapa kondisi komorbiditas (misalnya defisiensi vitamin D, rheumatoid arthritis, hipofosfatasia) dan dalam penggunaan obat-obatan tertentu (misalnya bifosfonat, glukokortikoid, inhibitor pompa proton). Peristiwa ini juga terjadi tanpa adanya terapi antiresorptif. Fraktur serupa, dilaporkan dalam hubungan dengan penggunaan bifosfonat, sering bilateral; oleh karena itu femur kontralateral harus dievaluasi pada pasien yang diobati dengan denosumab yang mengalami fraktur batang femur.Pada pasien dengan dugaan fraktur femur atipikal, penghentian harus dipertimbangkan. terapi dengan XGEVA, menunggu evaluasi pasien berdasarkan analisis manfaat / risiko individu Selama pengobatan dengan XGEVA, pasien harus disarankan untuk melaporkan nyeri baru atau tidak biasa di paha, pinggul, atau selangkangan. Pasien dengan gejala tersebut harus dievaluasi untuk fraktur femur yang tidak lengkap.
Pasien dengan sistem kerangka yang sedang tumbuh
XGEVA tidak direkomendasikan pada pasien dengan sistem kerangka yang sedang tumbuh (lihat bagian 4.2). Hiperkalsemia yang signifikan secara klinis telah dilaporkan pada pasien dengan sistem kerangka yang sedang tumbuh yang diobati dengan XGEVA setelah berminggu-minggu hingga berbulan-bulan menghentikan pengobatan.
Yang lain
Pasien yang sedang dirawat dengan XGEVA tidak boleh diobati secara bersamaan dengan produk obat lain yang mengandung denosumab (untuk indikasi osteoporosis).
Pasien yang sedang dirawat dengan XGEVA tidak boleh diobati secara bersamaan dengan bifosfonat.
Degenerasi tumor sel raksasa tulang menjadi penyakit ganas atau perkembangan metastasis penyakit jarang terjadi dan merupakan risiko yang diketahui pada pasien dengan tumor sel raksasa tulang. Pasien harus dipantau untuk tanda-tanda radiologis keganasan, radiolusensi baru, atau osteolisis. Data klinis yang tersedia tidak menunjukkan peningkatan risiko keganasan pada pasien dengan tumor sel raksasa tulang yang diobati dengan XGEVA.
Peringatan untuk eksipien
XGEVA mengandung sorbitol. Pasien dengan kondisi herediter yang jarang dari intoleransi fruktosa tidak boleh menggunakan XGEVA.
Produk obat ini mengandung kurang dari 1 mmol natrium (23 mg) per 120 mg, yaitu pada dasarnya "bebas natrium".
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya -
Tidak ada studi interaksi yang dilakukan.
Dalam studi klinis, XGEVA diberikan dalam kombinasi dengan perawatan anti-tumor standar dan pada pasien yang sebelumnya diobati dengan bifosfonat. Tidak ada perubahan yang relevan secara klinis dalam konsentrasi serum dan farmakodinamik denosumab (N-telopeptida yang disesuaikan dengan kreatinin urin, uNTx / Cr) karena terapi hormon dan / atau kemoterapi bersamaan atau pemberian bifosfonat intravena sebelumnya.
04.6 Kehamilan dan menyusui -
Kehamilan
Tidak ada data yang memadai mengenai penggunaan XGEVA pada wanita hamil Toksisitas reproduksi ditunjukkan dalam penelitian pada monyet cynomolgus dengan pemberian denosumab selama kehamilan dengan AUC 12 kali dosis manusia (lihat bagian 5.3.).
Penggunaan XGEVA tidak dianjurkan pada wanita hamil dan pada wanita usia subur yang tidak menggunakan kontrasepsi yang sangat efektif. Wanita harus disarankan untuk menghindari kehamilan selama pengobatan dengan XGEVA dan setidaknya 5 bulan setelah pengobatan. Pengobatan. Setiap efek dari XGEVA XGEVA kemungkinan besar paling banyak terjadi selama trimester kedua dan ketiga kehamilan, karena antibodi monoklonal diangkut melintasi plasenta secara linier saat kehamilan berlangsung, dengan jumlah terbesar yang ditransfer selama trimester ketiga kehamilan.
Waktunya memberi makan
Tidak diketahui apakah denosumab diekskresikan dalam ASI manusia. Studi pada tikus KO menunjukkan bahwa tidak adanya RANKL selama kehamilan dapat mengganggu pematangan kelenjar susu, menyebabkan gangguan laktasi setelah melahirkan (lihat bagian 5.3). Keputusan harus dibuat apakah akan tidak menyusui atau terapi XGEVA, dengan mempertimbangkan manfaat menyusui untuk bayi baru lahir / bayi dan manfaat terapi XGEVA untuk wanita tersebut.
Kesuburan
Tidak ada data tentang efek denosumab pada kesuburan manusia. Penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek berbahaya langsung atau tidak langsung pada kesuburan (lihat bagian 5.3).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin -
XGEVA tidak memiliki atau pengaruh yang dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan -
Ringkasan profil keamanan
Profil keamanan keseluruhan konsisten di semua indikasi yang disetujui.
Hipokalsemia umumnya dilaporkan setelah pemberian XGEVA sebagian besar dalam 2 minggu pertama.Hipokalsemia bisa parah dan bergejala (lihat bagian 4.8 - deskripsi reaksi merugikan yang dipilih). Penurunan konsentrasi kalsium serum biasanya dikelola dengan tepat dengan suplemen kalsium dan vitamin D. Reaksi merugikan yang paling umum dengan XGEVA adalah nyeri muskuloskeletal.
Keamanan XGEVA telah dievaluasi pada:
• 5.931 pasien dengan kanker stadium lanjut yang melibatkan tulang dalam uji klinis terkontrol aktif yang mengevaluasi kemanjuran dan keamanan XGEVA versus asam zoledronat dalam pencegahan kejadian terkait kerangka.
• 523 pasien dengan tumor sel raksasa tulang dalam uji klinis lengan tunggal untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan XGEVA.
Reaksi merugikan yang diidentifikasi dalam uji klinis ini dan dalam pengaturan pasca-pemasaran disajikan pada Tabel 1.
Tabel reaksi merugikan
Untuk klasifikasi reaksi merugikan berdasarkan tingkat kejadian dalam tiga studi klinis fase III dan dua fase II, konvensi berikut digunakan (lihat tabel 1): sangat umum (≥ 1/10), umum (≥ 1 / 100,
Tabel 1: Reaksi merugikan yang dilaporkan pada pasien dengan kanker stadium lanjut yang melibatkan tulang atau kanker sel raksasa tulang
Lihat bagian Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih
² Lihat bagian Populasi khusus lainnya
Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih
Hipokalsemia
Dalam uji klinis terkontrol aktif tiga fase III pada pasien dengan kanker stadium lanjut yang melibatkan tulang, hipokalsemia dilaporkan pada 9,6% pasien yang diobati dengan XGEVA dan 5,0% pasien yang diobati dengan asam zoledronat.
Penurunan kadar kalsium serum grade 3 terdeteksi pada 2,5% pasien yang diobati dengan XGEVA dan pada 1,2% pasien yang diobati dengan asam zoledronat. Penurunan kadar kalsium serum grade 4 tercatat pada 0,6% pasien yang diobati dengan XGEVA dan 0,2% pasien yang diobati dengan asam zoledronat (lihat bagian 4.4).
Dalam dua uji klinis fase II lengan tunggal pada pasien dengan tumor sel raksasa tulang, hipokalsemia dilaporkan pada 5,7% pasien. Tak satu pun dari efek samping yang dianggap serius.
Selama penggunaan pasca-pemasaran, hipokalsemia simtomatik yang parah (termasuk kasus fatal) telah dilaporkan, dengan sebagian besar kasus terjadi dalam beberapa minggu pertama setelah memulai terapi. Contoh manifestasi klinis hipokalsemia simtomatik berat termasuk perpanjangan interval QT, tetani, kejang dan perubahan status mental (termasuk koma) (lihat bagian 4.4).Gejala hipokalsemia dalam uji klinis termasuk parestesia atau kekakuan otot, kedutan, kejang otot dan kram.
Osteonekrosis rahang (ONJ)
Dalam uji klinis, kejadian ONJ lebih tinggi dengan durasi paparan yang lebih lama; ONJ juga didiagnosis setelah akhir pengobatan dengan XGEVA dengan sebagian besar kasus terjadi dalam 5 bulan setelah dosis terakhir. Pasien dengan riwayat ONJ atau osteomielitis pada mandibula/maksila, dengan inflamasi gigi atau mandibula/maksila yang aktif yang memerlukan pembedahan, hasil dari pembedahan gigi/mulut yang tidak terselesaikan, atau pasien yang direncanakan prosedur invasif gigi, dikeluarkan dari uji klinis.
Dalam fase pengobatan primer dari tiga fase III uji klinis terkontrol aktif pada pasien dengan kanker stadium lanjut yang melibatkan tulang, ONJ dikonfirmasi pada 1,8% pasien yang diobati dengan XGEVA (paparan rata-rata 12, 0 bulan; kisaran 0,1 - 40,5) dan pada 1,3 % pasien yang diobati dengan asam zoledronat. Karakteristik klinis kasus ini serupa antara kelompok perlakuan. Di antara pasien dengan ONJ yang dikonfirmasi, sebagian besar (81% pada kedua kelompok perlakuan) memiliki riwayat pencabutan gigi, kebersihan mulut yang buruk, dan / atau penggunaan kawat gigi Sebagian besar subjek menerima atau telah menerima kemoterapi.
Studi klinis pada pasien dengan kanker payudara atau prostat termasuk fase perpanjangan pengobatan dengan XGEVA (paparan keseluruhan rata-rata 14,9 bulan; kisaran 0,1 - 67,2). ONJ dikonfirmasi pada 6,9% pasien dengan kanker payudara dan kanker prostat selama fase perpanjangan pengobatan.
Insiden ONJ yang dikonfirmasi secara keseluruhan, disesuaikan untuk pasien-tahun, adalah 1,1% selama tahun pertama pengobatan, 3,7% selama tahun kedua, dan 4,6% pada tahun-tahun berikutnya.Waktu rata-rata untuk "onJ ONJ adalah 20,6 bulan (kisaran: 4 - 53).
Dalam dua uji klinis fase II lengan tunggal pada pasien dengan tumor sel raksasa tulang, ONJ terjadi pada 2,3% (12 dari 523) pasien yang diobati dengan XGEVA (median paparan keseluruhan 20,3 bulan; kisaran: 0-83,4). Insiden ONJ, disesuaikan dengan tahun pasien, adalah 0,2% selama tahun pertama pengobatan dan 1,7% selama tahun kedua. Waktu rata-rata untuk timbulnya ONJ adalah 19,4 bulan (kisaran: 11-40).Berdasarkan durasi paparan, tidak ada data yang cukup untuk pasien dengan GCTB untuk menilai risiko ONJ lebih dari 2 tahun.
Dalam studi klinis fase III, pada pasien dengan kanker prostat non-metastasis (populasi pasien yang XGEVA tidak diindikasikan), dengan "paparan pengobatan yang lebih lama (hingga 7 tahun), insiden ONJ dikonfirmasi, dikoreksi per pasien- tahun adalah 1,1% pada tahun pertama pengobatan, 3,0% pada tahun kedua, dan 7,1% pada tahun-tahun berikutnya.
Reaksi hipersensitivitas terhadap obat
Kejadian hipersensitivitas, termasuk reaksi anafilaksis yang jarang, telah dilaporkan pada pasien yang menerima XGEVA selama penggunaan pasca-pemasaran.
Fraktur femur atipikal
Dalam program pengembangan klinis, fraktur femur atipikal jarang dilaporkan pada pasien yang diobati dengan denosumab (lihat bagian 4.4).
Nyeri muskuloskeletal
Dalam pengaturan pasca-pemasaran, nyeri muskuloskeletal, termasuk kasus yang parah, dilaporkan pada pasien yang diobati dengan XGEVA. Dalam studi klinis, nyeri muskuloskeletal sangat umum di kedua kelompok pengobatan denosumab dan asam zoledronat.Nyeri muskuloskeletal yang menyebabkan penghentian pengobatan jarang terjadi.
Populasi pediatrik
XGEVA dipelajari dalam studi klinis open-label yang melibatkan 18 remaja dewasa dengan kerangka sel tumor tulang.Berdasarkan data yang terbatas ini, profil efek samping tampaknya serupa dengan pada orang dewasa.
Populasi khusus lainnya
Gangguan ginjal
Dalam studi klinis pada pasien dengan gangguan ginjal berat (suplemen kalsium klirens kreatinin. Risiko mengembangkan hipokalsemia selama pengobatan dengan XGEVA lebih besar dengan meningkatnya derajat kerusakan ginjal. Dalam studi klinis pada pasien non-kanker. pada stadium lanjut, 19 % pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin)
Peningkatan berikutnya kadar hormon paratiroid juga telah diamati pada pasien dengan gangguan ginjal berat atau menerima dialisis yang diobati dengan XGEVA Pemantauan kadar kalsium dan suplemen kalsium dan vitamin D yang memadai sangat penting pada pasien dengan gangguan ginjal (lihat bagian 4.4).
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat adalah penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat / risiko produk obat Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional ( Italian Medicines Agency - Situs web: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / manager).
04.9 Overdosis -
Tidak ada kasus overdosis yang dilaporkan dalam studi klinis. Dalam uji klinis, XGEVA diberikan dengan dosis hingga 180 mg setiap 4 minggu dan 120 mg per minggu selama 3 minggu.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGI -
05.1 "Sifat farmakodinamik -
Kelompok farmakoterapi: Obat untuk pengobatan penyakit tulang - Obat lain yang mempengaruhi struktur dan mineralisasi tulang, kode ATC: M05BX04
Mekanisme aksi
RANKL adalah protein dan datang dalam bentuk transmembran atau larut. RANKL sangat penting untuk pembentukan, fungsi dan kelangsungan hidup osteoklas, satu-satunya jenis sel yang bertanggung jawab untuk resorpsi tulang.Peningkatan aktivitas osteoklastik, dirangsang oleh RANKL, adalah mediator kunci destruksi tulang pada penyakit tulang metastatik, dan pada multiple myeloma. Denosumab adalah antibodi monoklonal manusia (IgG2) yang menargetkan dan mengikat RANKL dengan afinitas dan spesifisitas tinggi, mencegah terjadinya interaksi RANKL/RANK, sehingga mengurangi jumlah dan fungsi osteoklas, mengakibatkan penurunan resorpsi tulang dan kerusakan tulang akibat kanker. .
Tumor sel raksasa tulang dicirikan oleh sel stroma neoplastik yang mengekspresikan ligan RANK dan sel raksasa mirip osteoklas yang mengekspresikan RANK. Pada pasien dengan kanker tulang sel raksasa, denosumab berikatan dengan ligan RANK, mengurangi secara signifikan atau dengan menghilangkan mirip osteoklas. sel raksasa. Akibatnya, osteolisis berkurang dan stroma proliferatif tumor digantikan oleh tulang baru dengan struktur diferensiasi yang padat, non-proliferatif.
Efek farmakodinamik
Dalam studi klinis fase II pada pasien dengan kanker stadium lanjut yang melibatkan tulang, pemberian XGEVA subkutan (sc) setiap 4 minggu atau setiap 12 minggu menghasilkan penurunan cepat dalam penanda resorpsi tulang (uNTx / Cr, Serum CTx), dengan penurunan rata-rata sekitar 80% untuk uNTx / Cr dalam satu minggu, terlepas dari terapi bifosfonat sebelumnya atau tingkat uNTx / Cr awal. Dalam studi klinis fase III, pengurangan rata-rata sekitar 80% dalam uNTx / Cr dipertahankan setelah 3 bulan pengobatan pada 2.075 pasien dengan kanker stadium lanjut yang diobati dengan XGEVA dan pengobatan bifosfonat IV yang naif.
Imunogenisitas
Dalam studi klinis, tidak ada antibodi penetral yang diarahkan ke XGEVA yang diamati. Berdasarkan hasil immunoassay sensitif, kurang dari 1% pasien yang diobati dengan denosumab hingga 3 tahun dinyatakan positif antibodi non-penetral tanpa bukti profil respons farmakokinetik, toksikologi, atau klinis yang berubah.
Kemanjuran klinis pada pasien dengan metastasis tulang dari tumor padat
Khasiat dan keamanan XGEVA 120 mg s.c., diberikan setiap 4 minggu atau asam zoledronat 4 mg i.v. (dengan penyesuaian dosis untuk penurunan fungsi ginjal), diberikan setiap 4 minggu, dibandingkan dalam tiga penelitian acak, double-blind, terkontrol aktif pada pasien yang belum pernah menerima pengobatan bifosfonat IV dan dengan kanker stadium lanjut dengan keterlibatan tulang: pasien dewasa dengan kanker payudara ( penelitian 1), tumor padat lainnya atau multiple myeloma (penelitian 2) dan kanker prostat yang resisten terhadap kastrasi (penelitian 3), gigi aktif atau mandibula / rahang atas yang membutuhkan operasi mulut, kondisi gigi / mulut yang tidak terselesaikan setelah operasi, atau pasien yang dijadwalkan untuk perawatan gigi invasif prosedur tidak memenuhi syarat untuk pendaftaran dalam studi ini. Titik akhir primer dan sekunder menilai terjadinya satu atau lebih kejadian terkait skeletal (SRE). Dalam studi yang menunjukkan keunggulan XGEVA dibandingkan asam zoledronat, pasien ditawarkan fase ekstensi. pengobatan yang telah ditentukan sebelumnya, label terbuka dengan XGEVA selama 2 tahun .
XGEVA mengurangi risiko berkembangnya SRE dan berkembangnya SRE multipel (pertama dan selanjutnya) pada pasien dengan metastasis tulang dari tumor padat (lihat Tabel 2).
Tabel 2: Hasil efikasi pada pasien dengan kanker stadium lanjut yang melibatkan tulang
NR = tidak tercapai; NA = tidak tersedia; HCM = hiperkalsemia maligna; SMR = tingkat morbiditas tulang; HR = rasio bahaya; RRR = pengurangan risiko relatif Untuk Studi 1, 2 dan 3, nilai p yang disesuaikan disajikan (titik akhir: SRE pertama, dan SRE pertama dan selanjutnya); * Termasuk semua kejadian kerangka dari waktu ke waktu; hanya peristiwa yang terjadi 21 hari setelah peristiwa sebelumnya yang dipertimbangkan.
** Termasuk NSCLC, kanker ginjal, kanker kolorektal, kanker paru-paru sel kecil, kanker kandung kemih, kanker kepala dan leher, kanker gastrointestinal / genitourinari dan kanker lainnya kecuali kanker payudara dan prostat
Perkembangan penyakit dan kelangsungan hidup secara keseluruhan
Perkembangan penyakit serupa antara XGEVA dan asam zoledronat di ketiga studi dan dalam analisis gabungan yang ditentukan sebelumnya dari ketiga studi.
Dalam ketiga penelitian, kelangsungan hidup keseluruhan antara XGEVA dan asam zoledronat seimbang pada pasien dengan kanker stadium lanjut yang melibatkan tulang: pasien kanker payudara (rasio bahaya dan 95% CI: 0,95 [0,81-1,11]), pasien dengan kanker prostat (rasio bahaya dan 95 % CI: 1,03 [0,91-1,17]) dan pasien dengan tumor padat lain atau mieloma multipel (rasio bahaya dan 95% CI : 0,95 [0,83-1,08]). Dalam analisis post-hoc studi 2 (pasien dengan tumor padat lain atau multiple myeloma) kelangsungan hidup keseluruhan diperiksa untuk tiga jenis tumor yang digunakan untuk stratifikasi (kanker paru-paru non-sel kecil, multiple myeloma, dan banyak lagi).Kelangsungan hidup secara keseluruhan lebih tinggi untuk XGEVA pada kanker paru-paru non-sel kecil (rasio bahaya [95% CI] dari 0,79 [0,65-0,95]; n = 702), lebih tinggi untuk asam zoledronat pada multiple myeloma (rasio bahaya [95% CI] dari 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) dan serupa untuk XGEVA dan asam zoledronat pada jenis tumor lain (rasio bahaya [95% CI] dari 1,08 [0,90-1,30]; n = 894). Faktor prognostik dan pengobatan antineoplastik tidak diverifikasi dalam penelitian ini. Dalam analisis gabungan pra-ditentukan studi 1, 2 dan 3, kelangsungan hidup secara keseluruhan serupa antara XGEVA dan asam zoledronat (rasio bahaya dan 95% CI: 0,99 [0,91-1,07]).
Efek pada rasa sakit
Waktu untuk perbaikan nyeri (yaitu, pengurangan 2 poin dari baseline, dalam skor nyeri terburuk BPI-SF) serupa untuk denosumab dan asam zoledronat di setiap studi dan analisis terintegrasi. Dalam "analisis post-hoc dari kumpulan data gabungan, waktu rata-rata untuk nyeri yang memburuk (> 4 poin dalam skor nyeri intensitas terburuk) pada pasien dengan nyeri ringan atau tanpa nyeri pada awal ditunda untuk XGEVA dibandingkan dengan" asam zoledronat (198 vs. .143 hari) (p = 0,0002).
Kemanjuran klinis pada orang dewasa dan remaja dengan kerangka dewasa dengan tumor sel raksasa tulang
Keamanan dan kemanjuran XGEVA dipelajari dalam dua label terbuka, uji klinis fase II lengan tunggal (studi 4 dan 5) di mana 529 pasien dengan tumor sel raksasa tulang yang tidak dapat direseksi atau tidak dapat direseksi didaftarkan. morbiditas.
Studi 4 mendaftarkan 37 pasien dewasa dengan tumor sel raksasa tulang yang tidak dapat direseksi yang dikonfirmasi secara histologis atau tumor sel raksasa tulang yang berulang. Kriteria respons termasuk eliminasi sel raksasa berdasarkan histopatologis atau tidak adanya perkembangan berdasarkan radiografi.
Dari 35 pasien yang termasuk dalam analisis efikasi, 85,7% (95% CI: 69,7-95,2) memiliki respons terhadap pengobatan dengan XGEVA. Semua 20 pasien (100%) yang menjalani evaluasi histologis menanggapi pengobatan. Pada 15 pasien yang tersisa, 10 (67%) laporan radiologis tidak menunjukkan perkembangan lesi target.
Studi 5 mendaftarkan 507 orang dewasa atau remaja dengan kerangka dewasa dengan tumor sel raksasa tulang dan bukti penyakit aktif yang terukur.
Dalam Kohort 1 (pasien dengan penyakit yang tidak dapat direseksi), waktu rata-rata untuk perkembangan penyakit tidak tercapai, 21 dari 258 pasien yang dirawat mengalami perkembangan penyakit. Dalam Kohort 2 (pasien dengan penyakit yang dapat direseksi, tetapi untuk mereka yang direncanakan operasi dikaitkan dengan morbiditas yang parah), 209 dari 228 pasien yang diobati dengan XGEVA tidak menjalani operasi pada bulan ke-6. Secara keseluruhan, dari 225 pasien yang merupakan tulang tumor sel raksasa operasi dijadwalkan (tidak termasuk metastasis paru saja), 109 tidak menjalani operasi, dan 84 menjalani prosedur kurang invasif dari yang direncanakan pada awal Waktu rata-rata untuk operasi operasi adalah 261 hari.
Sebuah tinjauan retrospektif independen dari data pencitraan radiologi dilakukan pada pendaftaran 305 pasien dalam Studi 4 dan 5. Seratus sembilan puluh memiliki respon yang dapat dievaluasi setidaknya sekali dan dimasukkan dalam analisis (Tabel 3). Secara keseluruhan, XGEVA mencapai respons objektif pada 71,6% pasien (95% CI: 64,6-77,9) (tabel 3) yang dinilai menggunakan metodologi yang berbeda, dengan sebagian besar respons didefinisikan sebagai pengurangan aktivitas PET fluorodeoxyglucose atau peningkatan densitas yang diukur dalam CT / HU, hanya 25,1% pasien yang memiliki respons menurut RECIST Waktu rata-rata untuk merespons adalah 3,1 bulan (95% CI: 2,89-3, 65) Durasi rata-rata respons tidak dapat dievaluasi (empat pasien mengalami perkembangan penyakit setelah respons objektif. ) Pada 190 subjek yang dievaluasi untuk respon tumor objektif, 55 subjek dengan GCTB menjalani operasi, 40 di antaranya telah menjalani reseksi lengkap.
Tabel 3: Respon Obyektif terhadap Pengobatan pada Penderita Kanker Sel Raksasa Tulang
CI = Interval kepercayaan eksak
² RECIST 1.1: kriteria yang dimodifikasi untuk mengevaluasi respons pada tumor padat untuk mengevaluasi massa tumor dengan menggunakan computed axial tomography (CT) atau magnetic resonance imaging (MRI).
EORTC: kriteria yang dimodifikasi dari Organisasi Eropa untuk Penelitian dan Perawatan Kanker untuk mengevaluasi respons metabolik melalui penggunaan Positron Emission Tomography dengan Fluoridesoxyglucose (FDG-PET).
4 Densitas / Ukuran: Kriteria modifikasi Choi Inverse untuk mengevaluasi ukuran dan densitas tumor menggunakan unit Hounsfield berdasarkan CT / MRI.
Efek pada rasa sakit
Pada pendaftaran 282 pasien, dalam studi 5 kohort gabungan 1 dan 2, penurunan yang signifikan secara klinis pada nyeri terburuk (misalnya 2 poin penurunan dari baseline) dilaporkan pada 31,4% pasien berisiko (misalnya, mereka yang mengalami nyeri terburuk). skor 2 pada awal) dalam satu minggu pengobatan dan 50% pada minggu 5. Perbaikan nyeri ini tetap tidak berubah dalam penilaian berikutnya.Penggunaan awal analgesik pra-perawatan dalam kohort 1 dan kohort 2 dinilai menggunakan skala tujuh poin , di mana 74,8% pasien melaporkan sedang atau tidak menggunakan analgesik (misalnya skor analgesik 2) dan 25,2% pasien menggunakan opioid kuat (misalnya, skor analgesik 3 sampai 7).
Populasi pediatrik
European Medicines Agency melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan XGEVA di semua subset populasi pediatrik untuk pencegahan kejadian terkait kerangka pada pasien dengan metastasis tulang dan di subset populasi pediatrik di bawah 12 tahun untuk pengobatan giant tumor sel tulang (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).
Dalam studi 5, XGEVA dievaluasi dalam subkelompok 18 pasien remaja (13 hingga 17 tahun) dengan tumor sel raksasa tulang yang telah mencapai kematangan kerangka yang didefinisikan sebagai setidaknya satu tulang panjang yang matang (misalnya humerus dengan pertumbuhan epifisis tertutup-tertutup diskus lempeng humerus) dan berat badan 45 kg. Respon objektif diamati pada empat dari enam remaja yang dievaluasi dalam analisis sementara studi 5. Evaluasi oleh satu peneliti melaporkan bahwa semua 18 pasien remaja memiliki stabil atau superior terbaik. respon penyakit (respon lengkap pada 2 pasien, respon parsial pada 8 pasien, dan stabilitas penyakit pada 8 pasien). European Medicines Agency telah menunda kewajiban untuk menyerahkan hasil akhir penelitian ini.
05.2 "Sifat farmakokinetik -
Penyerapan
Setelah pemberian subkutan, bioavailabilitas adalah 62%.
Biotransformasi
Denosumab hanya terdiri dari asam amino dan karbohidrat seperti imunoglobulin asli dan tidak mungkin dihilangkan oleh mekanisme metabolisme hati. Metabolisme dan eliminasi obat diharapkan mengikuti jalur pembersihan imunoglobulin, yaitu degradasi menjadi peptida kecil dan asam amino tunggal.
Eliminasi
Pada subjek dengan kanker stadium lanjut, yang menerima dosis ganda 120 mg setiap 4 minggu, akumulasi sekitar 2 kali lipat dalam konsentrasi serum denosumab diamati dan kondisi mapan dicapai dalam 6 bulan; ini konsisten dengan farmakokinetik waktu-independen. Pada subjek dengan tumor sel raksasa tulang yang menerima 120 mg setiap 4 minggu dengan dosis muatan pada hari ke 8 dan 15, tingkat kondisi mapan dicapai dalam bulan pertama pengobatan. Antara minggu 9 dan 49, tingkat rata-rata bervariasi kurang dari 9% Pada subjek yang berhenti mengonsumsi 120 mg setiap 4 minggu, waktu paruh rata-rata adalah 28 hari (kisaran: 14-55 hari).
Analisis farmakokinetik populasi mengungkapkan tidak ada perubahan signifikan secara klinis dalam paparan denosumab sistemik kondisi mapan untuk usia (18-87 tahun), ras / kelompok etnis (subjek Hitam, Hispanik, Asia dan Putih dipelajari.), jenis kelamin, atau jenis tumor padat. . Penambahan berat badan dikaitkan dengan pengurangan paparan sistemik dan sebaliknya. Perubahan tersebut tidak dianggap relevan secara klinis, karena efek farmakodinamik berdasarkan penanda pergantian tulang adalah konstan pada rentang berat badan yang luas.
Linearitas / non-linearitas
Denosumab menunjukkan farmakokinetik non-linier pada berbagai tingkat dosis, tetapi untuk dosis 60 mg (atau 1 mg / kg) dan di atasnya menunjukkan peningkatan paparan yang sebanding dengan dosis. Non-linier kemungkinan disebabkan oleh mekanisme eliminasi. Target yang dimediasi saturable, penting pada konsentrasi rendah.
Gangguan ginjal
Dalam penelitian dengan denosumab (60 mg, n = 55 dan 120 mg, n = 32) pada pasien tanpa kanker stadium lanjut tetapi dengan berbagai tingkat fungsi ginjal, termasuk pasien yang menjalani dialisis, tingkat kerusakan ginjal tidak berpengaruh pada farmakokinetik denosumab; oleh karena itu tidak diperlukan penyesuaian dosis jika terjadi gangguan ginjal. Pemantauan ginjal tidak diperlukan saat menerima XGEVA.
Gangguan hati
Tidak ada penelitian khusus yang dilakukan pada pasien dengan gangguan fungsi hati. Secara umum, antibodi monoklonal tidak dihilangkan oleh metabolisme hati. Farmakokinetik Denosumab diharapkan tidak terpengaruh oleh gangguan fungsi hati.
Warga senior
Secara keseluruhan, tidak ada perbedaan dalam keamanan dan kemanjuran yang diamati antara pasien geriatri dan pasien yang lebih muda Uji klinis terkontrol XGEVA pada pasien berusia di atas 65 tahun dengan keganasan lanjut dengan keterlibatan tulang telah menunjukkan kemanjuran dan keamanan yang serupa pada subjek yang lebih tua dan lebih muda Tidak ada penyesuaian dosis diperlukan pada pasien usia lanjut.
Populasi pediatrik
Profil farmakokinetik pada populasi anak belum dievaluasi.
05.3 Data keamanan praklinis -
Karena aktivitas biologis denosumab pada hewan spesifik untuk primata non-manusia, evaluasi tikus yang dimodifikasi secara genetik (knockout) atau penggunaan penghambat biologis lain dari jalur tersebut digunakan untuk mengevaluasi sifat farmakodinamik denosumab pada model hewan pengerat. , seperti OPG-Fc dan RANK-Fc.
Dalam model tikus dari metastasis tulang kanker payudara manusia, reseptor estrogen positif dan negatif, kanker prostat, dan kanker paru-paru non-sel kecil, OPG-Fc mengurangi lesi osteolitik, osteoblastik dan osteolitik / osteoblastik, menunda pembentukan metastasis tulang de novo dan mengurangi pertumbuhan tumor pada sistem kerangka. Dalam model ini, ketika OPG-Fc dikombinasikan dengan terapi hormonal (tamoxifen) atau kemoterapi (docetaxel), "penghambatan lebih lanjut terhadap pertumbuhan tumor pada sistem kerangka ditemukan. pada kanker payudara dan prostat. atau kanker paru-paru, masing-masing. Dalam model tikus induksi kanker payudara, RANK-Fc mengurangi proliferasi yang diinduksi hormon dalam epitel mammae dan menunda pembentukan tumor.
Tidak ada tes standar yang dilakukan untuk menyelidiki potensi genotoksisitas denosumab, karena tes ini tidak relevan untuk molekul ini. Namun, mengingat karakteristiknya, denosumab tidak mungkin memiliki potensi genotoksik.
Potensi karsinogenik denosumab belum dievaluasi dalam penelitian hewan jangka panjang.
Dalam studi toksisitas dosis tunggal dan berulang yang dilakukan pada monyet cynomolgus, dosis denosumab yang menghasilkan "paparan sistemik 2,7 hingga 15 kali dosis manusia yang direkomendasikan tidak berdampak pada fisiologi kardiovaskular, kesuburan pria, atau wanita, atau produk toksisitas organ tertentu.
Dalam sebuah penelitian pada monyet cynomolgus denosumab dosis ganda selama periode yang setara dengan trimester pertama kehamilan, dosis denosumab yang mengakibatkan paparan sistemik 9 kali lipat dari dosis manusia yang direkomendasikan tidak menyebabkan toksisitas ibu atau membahayakan janin di periode yang setara dengan trimester pertama, namun kelenjar getah bening janin tidak diperiksa.
Dalam studi lain dari monyet cynomolgus yang diberikan denosumab selama kehamilan, pada paparan sistemik 12 kali dosis manusia, ada peningkatan kematian lahir mati dan pascakelahiran, pertumbuhan tulang yang abnormal mengakibatkan berkurangnya kekuatan tulang, hematopoiesis berkurang dan malalignment gigi; tidak adanya kelenjar getah bening perifer; dan mengurangi pertumbuhan neonatus. Tingkat dosis yang mungkin negatif untuk efek reproduksi belum ditetapkan. Setelah itu, pada 6 bulan setelah lahir, perubahan tulang menunjukkan pemulihan dan tidak ada efek pada erupsi gigi, namun efek pada kelenjar getah bening dan malalignment gigi tetap ada, dan diamati pada satu mineralisasi minimal hingga sedang di beberapa jaringan (pengobatan korelasi tidak pasti) Tidak ada bukti kerusakan ibu sebelum persalinan. Efek samping ibu jarang terjadi selama persalinan. Perkembangan kelenjar susu ibu normal.
Dalam studi kualitas tulang praklinis yang dilakukan pada monyet yang diobati jangka panjang dengan denosumab, penurunan pergantian tulang disertai dengan peningkatan kekuatan tulang dan histologi normal.
Pada tikus jantan yang direkayasa secara genetik untuk mengekspresikan RANKL manusia (tikus knock-in) dan mengalami fraktur transkortikal, denosumab menunda pengangkatan tulang rawan dan remodeling kalus dibandingkan dengan kelompok kontrol, tetapi kekuatan biomekanik tidak terpengaruh secara merugikan.
Tidak adanya laktasi karena penghambatan pematangan kelenjar susu (pengembangan struktur lobulo-alveolar kelenjar susu selama kehamilan) diamati pada tikus KO yang tidak mengekspresikan RANK atau RANKL, serta gangguan pembentukan RANK / RANKL tikus baru lahir knockout dipamerkan penurunan berat badan, penurunan pertumbuhan tulang, perubahan lempeng pertumbuhan dan kurangnya erupsi gigi. Penurunan pertumbuhan tulang, perubahan lempeng pertumbuhan dan gangguan erupsi gigi. juga diamati pada penelitian pada tikus neonatus yang diberi inhibitor RANKL; perubahan ini sebagian reversibel setelah penghentian inhibitor RANKL Primata remaja yang diobati dengan denosumab dosis 2,7 dan 15 kali lipat (dosis 10 dan 50 mg / kg) menunjukkan anomali ca garis pertumbuhan. Oleh karena itu, perawatan denosumab dapat mengganggu pertumbuhan tulang pada anak-anak dengan pelat pertumbuhan terbuka dan menghambat erupsi gigi.
06.0 INFORMASI FARMASI -
06.1 Eksipien -
Asam asetat glasial *
Natrium hidroksida (untuk penyesuaian pH) *
Sorbitol (E420)
Air untuk injeksi
* Buffer asetat diperoleh dengan mencampur asam asetat dan natrium hidroksida
06.2 Ketidakcocokan "-
Dengan tidak adanya studi kompatibilitas, produk obat ini tidak boleh dicampur dengan produk obat lain.
06.3 Masa berlaku "-
3 tahun.
XGEVA dapat disimpan pada suhu kamar (hingga 25 ° C) hingga 30 hari dalam kemasan aslinya. Setelah dikeluarkan dari lemari es, XGEVA harus digunakan dalam periode 30 hari ini.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan -
Simpan di lemari es (2°C - 8°C).
Jangan membeku.
Simpan vial di karton luar untuk melindungi obat dari cahaya.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan -
1,7 ml larutan dalam botol sekali pakai (kaca tipe I) dengan sumbat (dilapisi dengan fluoropolimer elastomer) dan segel (aluminium) dengan tutup flip-off.
Ukuran paket satu, tiga atau empat botol.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan -
Sebelum pemberian, larutan XGEVA harus diperiksa secara visual. Solusinya mungkin mengandung jejak partikel protein putih yang tembus cahaya.Jangan menyuntikkan larutan jika keruh atau berubah warna. Jangan mengocok secara berlebihan. Untuk menghindari masalah tempat penyuntikan, biarkan vial mencapai suhu kamar (hingga 25 ° C) sebelum penyuntikan dan suntikkan perlahan. Suntikkan seluruh isi vial. Jarum baja pengukur 27 direkomendasikan untuk pemberian denosumab. Jangan menggunakan kembali vial.
Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG "OTORISASI PEMASARAN" -
Amgen Eropa B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Belanda
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN -
UE / 1/11/703/001
UE / 1/11/703/002
UE / 1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN OTORISASI -
Tanggal otorisasi pertama: 13 Juli 2011
Tanggal perpanjangan terakhir: 4 April 2016
10.0 TANGGAL REVISI TEKS -
Desember 2016
