Seperti diketahui, sel darah merah (RBC) mengangkut oksigen ke jaringan dan dalam olahraga ketahanan, seperti bersepeda, ski lintas alam, dll, kebutuhan oksigen sangat tinggi.
Oleh karena itu, untuk beberapa waktu, strategi telah diselidiki untuk meningkatkan produksi sel darah merah untuk meningkatkan kinerja olahraga.
Strategi terbaru didasarkan pada peran eritropoietin (EPO) dalam merangsang sumsum tulang untuk memproduksi sel darah merah (eritrosit).
EPO manusia rekombinan (rHuEPO) dan zat terkait (misalnya darbepoietin) digunakan sebagai doping.
EPO memiliki masa hidup yang relatif singkat di dalam tubuh sementara efek stimulasinya dapat bertahan hingga dua minggu
d "oksigen"1985 Lin dan Jacobs mengkloning gen eritropoietin dan mengembangkan garis sel yang ditransfeksi (sel CHO) yang mampu menghasilkan eritropoietin manusia rekombinan
Eritropoiesis dan hipoksia
Eritropoiesis (produksi sel darah merah baru) dikendalikan oleh sistem umpan balik yang sangat sensitif, di mana sensor di tingkat ginjal merasakan perubahan suplai oksigen.
Mekanismenya didasarkan pada adanya faktor transkripsi heterodimer (Hypoxia-inducible factor, HIF-1) (HIF-1α dan HIF-1β) yang meningkatkan ekspresi gen eritropoietin.
HIF-1α tidak stabil dengan adanya oksigen dan dengan cepat terdegradasi oleh prolil-hidroksilase dengan kontribusi protein von Hippel-Lindau.
Selama hipoksia propil-hidroksilase tidak aktif akibatnya HIF-1α terakumulasi mengaktifkan ekspresi eritropoietin yang merangsang ekspansi cepat dari progenitor eritroid.
(tetapi 27 yang pertama dipisahkan selama sekresi).
Ini diproduksi terutama oleh sel interstisial peritubular ginjal, di bawah kendali gen yang terletak pada kromosom 7.
Setelah sekresi, eritropoietin, dalam jaringan hematopoietik (sumsum tulang), berikatan dengan reseptor (EPO-R) yang terletak di permukaan progenitor eritroid dan diinternalisasi.
Dengan adanya anemia atau hipoksemia, sintesis EPO meningkat dengan cepat lebih dari 100 kali dan akibatnya meningkatkan kelangsungan hidup, proliferasi dan pematangan sel progenitor sumsum tulang juga melalui penghambatan apoptosis (kematian sel terprogram).
Kadar normal EPO dalam darah adalah sekitar 2-25 mU/ml, tetapi dapat meningkat 100-1000 kali lipat sebagai respons terhadap hipoksia.
Mekanisme sensor oksigen menyebabkan terhentinya produksi EPO ketika jumlah sel darah merah dan/atau suplai oksigen ke jaringan kembali seimbang.
Mekanisme umpan balik memastikan produksi sel darah merah yang memadai untuk mencegah anemia dan hipoksia jaringan, tetapi tidak terlalu tinggi untuk menyebabkan polisitemia dengan kekentalan darah yang berlebihan dan konsekuensi risiko kardiovaskular.
Kelebihan produksi EPO yang mengarah ke polisitemia (sekunder untuk dibedakan dari polisitemia vera atau primer: gangguan mieloproliferatif di mana klon sel progenitor yang tidak bergantung EPO berkembang biak dengan peningkatan sel darah merah dan granulosit dan trombosit) dapat disebabkan oleh penyakit jantung atau pernapasan, dari ketinggian. , dari penghalang aliran darah ke tempat produksi EPO, dari tumor penghasil EPO.
Pada polisitemia sekunder, kadar EPO umumnya tinggi, tetapi bisa juga normal karena peningkatan turnover.
Diketahui bahwa perbedaan genetik yang ada antara atlet dapat menjadi elemen dasar dari kapasitas kinerja yang berbeda.
Di antara kemungkinan perbedaan genetik, beberapa mungkin menyangkut eritropoiesis secara umum dan secara khusus eritropoietin.
Salah satu contohnya adalah kisah pemain ski lintas alam Finlandia Eero Mäntyranta, peraih medali emas ganda di Olimpiade 1964 di Innsbruck.
Ia dilahirkan dengan mutasi gen Epo (diekspresikan pada tingkat reseptor) yang meningkatkan kapasitas pembawa oksigennya dengan sel darah merah sebesar 25-50%.
Kondisi parafisiologis ini dapat direproduksi melalui manipulasi gen.
Jumlah reseptor EPO bervariasi dalam sel yang berbeda dari garis eritrosit. Maksimum terjadi pada CFU-E, jumlahnya menurun seiring dengan kemajuan diferensiasi dan pematangan sel eritrosit. EPO.
Reseptor EPO juga telah diidentifikasi pada miosit, sel endotel, SSP, ovarium dan testis.
Oleh karena itu, EPO dianggap memainkan peran fisiologis dalam perkembangan jantung dan otak.
EPO melindungi jaringan jantung dan saraf dari peradangan dan kerusakan iskemik: baik melalui stimulasi langsung sel saraf dan jantung dan secara tidak langsung dengan memobilisasi sel progenitor endotel, sehingga mendorong neo-vaskularisasi.
) sehubungan dengan EPO fisiologis, yang bagaimanapun tercermin dalam perilaku kimia dan fisik molekul, misalnya ada perbedaan dalam muatan listrik.Untuk tujuan ergogenik, rHuEPO digunakan dengan pemberian injeksi setiap 2-3 hari, selama 3-4 minggu, terkait dengan preparat Besi. Faktanya, dalam kondisi stimulasi eritropoietin, hemoglobin yang disintesis pada atlet perlu disintesis pada tingkat yang jauh lebih tinggi daripada biasanya dan ini membutuhkan pasokan zat besi yang cukup untuk mempertahankan efisiensi eritropoietik. Waktu paruh i.v. 8,5 jam.
Setelah fase pemeliharaan tercapai, asupan dapat dilakukan pada dosis yang lebih rendah, yang lebih sulit diidentifikasi pada kontrol doping.
Darbepoietin
Lebih stabil daripada EPO, dengan waktu paruh yang lebih lama (i.v. 25,3 jam) dan kemanjuran yang lebih besar; lebih mudah diidentifikasi karena karakteristik strukturalnya yang berbeda dari produk manusia endogen dan karena pembersihannya yang lebih rendah
Penggunaan terapeutik eritropoietin (epoetin; Eprex®, Globuren®, Neorecormon®; darbepoetin: Aranesp®, Nespo®)
- Anemia pada gagal ginjal kronis
- Anemia zidovudin (anti HIV)
- Anemia "refrakter"
- Anemia setelah kemoterapi antikanker
- Defisiensi patologis EPO
- mieloma
- Sindrom mielodisplastik.
Penelitian tentang eritropoietin yang berkembang pesat dan berkelanjutan:
Produk yang meniru aktivitas EPO
Peptida kecil atau senyawa non-peptida yang dapat mengikat, mengaktifkannya, pada reseptor EPO (Science 1996; 273: 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12156)
Baru-baru ini, misalnya, dalam percobaan in vitro, hemolimf ulat sutera telah terbukti menghambat apoptosis sel penghasil EPO dengan meningkatkan produksi EPO hingga 5 kali lipat (Biotechnol Bioeng 2005; 91:793)
(hematokrit dinyatakan dalam persentase), kadar hemoglobin, jumlah retikulositDalam bersepeda, pengukuran hematokrit di atas 50% menyebabkan suspensi.Nilai di atas 50% diduga oleh IOC
Federasi Ski Internasional telah memberlakukan batas hemoglobin 18,5 g / dL pada pria dan 16,5 g / dL pada wanita, jika ditemukan sebelum kompetisi atlet tidak dapat berpartisipasi untuk menjaga kesehatannya.
Harus ditekankan bahwa nilai hematokrit dan hemoglobin dapat bervariasi dari atlet ke atlet dan sebagai respons terhadap latihan yang sama. Yang ideal adalah memiliki profil hematologis setiap atlet dari waktu ke waktu:
penyelidikan untuk mengidentifikasi penggunaan EPO telah meluas ke berbagai olahraga dan jelas ke Olimpiade
Marco Pantani didiskualifikasi dari Tour of Italy karena nilai hematokrit 52%
Pada tahun 2003 pelari jarak menengah Kenya Bernard Lagat (waktu terbaik kedua dalam 1500 m) dinyatakan positif (penelitian rHuEPO dalam urin) untuk asupan EPO sebelum Kejuaraan Atletik Dunia di Paris (di mana ia tidak dapat berpartisipasi) kontra berikutnya analisis, bagaimanapun, membersihkannya. Kasus ini menunjukkan perlunya mencari tes yang lebih andal.
Metode isoelektrik langsung baru baru-baru ini dikembangkan (dengan hasil yang baik) untuk membedakan EPO eksogen dari endogen dalam sampel urin, dikembangkan di laboratorium Prancis Chatenay-Malabry (Nature 2000; 405: 635; Anal Biochem 2002; 311: 119; Clin Kimia 2003; 49: 901). Dimungkinkan untuk mengidentifikasi EPO eksogen bahkan setelah 3 hari dari asupan
(Kejadian 1-30%). Mekanismenya tidak sepenuhnya dipahami, "EPO memiliki" aksi vasokonstriksi dan paparan kronis menyebabkan resistensi terhadap aksi vasodilatasi oksida nitrat. Akhirnya, EPO mendorong pertumbuhan sel otot polos pembuluh darah dengan remodeling vaskular dan hipertrofi yang dapat berkontribusi pada pemeliharaan hipertensi [Am J Kidney Dis 1999; 33:821-8]).
Nyeri tulang (tidak berat, sementara, insiden tinggi = 40%).
Kejang (karena peningkatan cepat dalam viskositas darah dan kehilangan vasodilatasi hipoksia dengan konsekuensi peningkatan resistensi vaskular).
Sakit kepala.
Fenomena tromboemboli (PE, MI, stroke), semua berhubungan dengan hiperviskositas darah.
Anemia pasca perawatan karena penurunan produksi EPO endogen.
Aplasia sel darah merah murni (pembentukan antibodi anti-EPO?).
Gangguan mieloproliferatif (penelitian pada hewan, perawatan jangka panjang?).
Kerusakan dari eritropoietin sebagai doping
Data tentang efek samping eritropoietin yang tercantum di atas berasal hampir secara eksklusif dari perawatan terapeutik pada pasien dengan penyakit yang mendasarinya
Tidak ada penelitian tentang bahaya eritropoietin yang digunakan sebagai doping pada atlet sehat
Sebuah penelitian terhadap atlet yang diberi EPO selama 6 minggu menemukan peningkatan tekanan darah sistolik yang signifikan sebagai respons terhadap latihan sub-maksimal.
Jumlah kematian di antara pengendara sepeda Belgia dan Belanda antara tahun 1987 dan 1990 telah dikaitkan dengan penggunaan EPO (Gambrell dan Lombardo. Obat-obatan dan doping: doping darah dan eritropoietin manusia rekombinan. Dalam: Melion, M.B. (ed.): Rahasia kedokteran olahraga. Philadelphia: Hanley & Belfus, 1994, hal. 130-3)
Tidak salah untuk berpikir bahwa reaksi merugikan yang terlihat pada pasien juga dapat terjadi pada atlet yang sehat meskipun dengan insiden yang lebih rendah.
