Bahan aktif: Ezetimibe
ezetrol 10 mg tablet
Mengapa Ezetrol digunakan? Untuk apa?
EZETROL adalah obat untuk menurunkan kadar kolesterol yang meningkat.
EZETROL menurunkan kadar kolesterol total, kolesterol "jahat" (kolesterol LDL) dan lemak yang disebut trigliserida dalam darah. EZETROL juga meningkatkan kadar kolesterol "baik" (kolesterol HDL).
Ezetimibe, bahan aktif dalam EZETROL, bekerja dengan mengurangi penyerapan kolesterol dari usus.
Penurunan kadar kolesterol yang disebabkan oleh EZETROL selain disebabkan oleh statin (sekelompok obat yang bekerja dengan mengurangi produksi kolesterol oleh tubuh sendiri)
. Kolesterol adalah salah satu dari beberapa zat lemak yang ditemukan dalam aliran darah. Kolesterol total terutama terdiri dari kolesterol LDL dan kolesterol HDL.
Kolesterol LDL sering disebut kolesterol "jahat" karena dapat menumpuk di dinding arteri dan membentuk plak. Seiring waktu, penumpukan plak ini dapat menyebabkan penyempitan pembuluh darah. Penyempitan ini dapat memperlambat atau menghalangi aliran darah ke organ vital seperti jantung dan otak. Penyumbatan aliran darah ini dapat menyebabkan serangan jantung atau stroke.
Kolesterol HDL sering disebut kolesterol "baik" karena membantu mencegah kolesterol jahat menumpuk di arteri dan melindungi dari penyakit jantung.
Trigliserida adalah bentuk lain dari lemak dalam darah yang dapat meningkatkan risiko penyakit jantung.
Ini digunakan untuk pasien yang tidak dapat mengontrol kadar kolesterol mereka dengan mengurangi kadar kolesterol mereka dengan diet saja. Anda harus menjalani diet penurun kolesterol saat minum obat ini.
EZETROL digunakan sebagai tambahan untuk diet penurun kolesterol Anda jika Anda memiliki:
- peningkatan kadar kolesterol darah (Hiperkolesterolemia primer [heterozigot familial dan non-familial])
- bersama dengan statin, ketika kolesterol Anda tidak cukup dikontrol dengan statin saja
- saja, ketika pengobatan statin tidak tepat atau tidak ditoleransi
- penyakit keturunan (hiperkolesterolemia familial homozigot) yang meningkatkan kadar kolesterol dalam darah. Anda juga akan diberi resep statin dan mungkin akan diresepkan pengobatan lain
- penyakit keturunan (homozigot sitosterolemia, juga dikenal sebagai pitosterolemia) yang meningkatkan kadar sterol tumbuhan dalam darah.
ezetrol tidak membantu Anda menurunkan berat badan
Kontraindikasi Bila Ezetrol tidak boleh digunakan
Jika Anda diberi resep EZETROL bersama dengan statin, harap baca brosur paket untuk obat spesifik yang Anda resepkan.
Jangan minum ezetrol jika:
- Anda alergi (hipersensitif) terhadap ezetimibe atau bahan lain dari obat ini (lihat bagian Isi kemasan dan informasi lainnya).
Jangan mengambil EZETROL bersama dengan statin jika:
- Anda saat ini memiliki masalah hati
- sedang hamil atau menyusui.
Kewaspadaan penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Ezetrol
- beri tahu dokter Anda tentang kondisi apa pun yang Anda miliki, termasuk alergi;
- dokter Anda harus memesan tes darah sebelum memulai terapi EZETROL bersama dengan statin. Ini untuk memeriksa bagaimana hati Anda bekerja;
- Dokter Anda mungkin juga meminta Anda untuk melakukan tes darah untuk memeriksa bagaimana hati Anda bekerja setelah Anda mulai menggunakan EZETROL bersama dengan statin.
Jika Anda memiliki masalah hati sedang atau berat, penggunaan EZETROL tidak dianjurkan.
Keamanan dan kemanjuran EZETROL yang diberikan dalam kombinasi dengan beberapa obat penurun kolesterol, fibrat, belum ditetapkan.
Anak-anak
EZETROL tidak direkomendasikan untuk anak di bawah 10 tahun.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Ezetrol
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang atau baru saja minum obat lain, bahkan yang diperoleh tanpa resep dokter.
Secara khusus, beri tahu dokter Anda jika Anda mengonsumsi obat-obatan dengan salah satu zat aktif berikut:
- siklosporin (sering digunakan pada pasien transplantasi organ)
- obat-obatan dengan zat aktif yang mencegah pembekuan darah, seperti warfarin, phenprocoumon, acenocoumarol atau fluindione (antikoagulan)
- cholestyramine (juga digunakan untuk menurunkan kolesterol), karena mengubah efektivitas EZETROL
- fibrat (juga digunakan untuk menurunkan kolesterol).
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Jangan mengonsumsi EZETROL bersama dengan statin jika Anda sedang hamil, jika Anda sedang mencoba untuk hamil, atau jika Anda merasa sedang hamil. Jika Anda hamil saat menggunakan ezetrol bersama dengan statin, Anda harus segera menghentikan kedua perawatan dan menghubungi dokter Anda.
Tidak ada pengalaman penggunaan EZETROL pada kehamilan tanpa statin. Jika Anda sedang hamil, mintalah rekomendasi yang tepat dari dokter Anda sebelum menggunakan EZETROL
Jangan mengonsumsi EZETROL bersama dengan statin jika Anda sedang menyusui, karena tidak diketahui apakah kedua obat tersebut diekskresikan dalam ASI. EZETROL, bahkan jika diminum sendiri tanpa statin, tidak boleh digunakan saat menyusui.Mintalah rekomendasi yang tepat dari dokter Anda.
Mintalah saran dari dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat apa pun.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Tidak ada efek EZETROL pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin yang diharapkan. Namun, perlu diingat bahwa beberapa orang mungkin merasa pusing setelah mengonsumsi EZETROL.
ezetrol mengandung laktosa
Tablet EZETROL mengandung gula yang disebut laktosa. Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi dokter Anda sebelum mengambil produk obat ini.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Ezetrol : Posology
Selalu minum EZETROL persis seperti yang dikatakan dokter Anda. Lanjutkan minum obat penurun kolesterol Anda yang lain, kecuali jika dokter Anda menyuruh Anda berhenti menggunakannya.Jika Anda tidak yakin, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.
- Sebelum Anda mulai mengonsumsi EZETROL, Anda harus mengikuti diet penurun kolesterol.
- Anda harus terus mengikuti diet penurun kolesterol ini saat mengonsumsi EZETROL.
Dewasa, remaja dan anak-anak (10 hingga 17 tahun): Dosisnya adalah satu tablet 10 mg Ezetrol sekali sehari untuk diminum.
Anda dapat mengambil EZETROL kapan saja sepanjang hari dan terlepas dari makanannya.
Jika dokter Anda telah meresepkan EZETROL bersama dengan statin, kedua obat tersebut dapat dikonsumsi secara bersamaan. Dalam hal ini, silakan juga merujuk ke petunjuk dosis spesifik yang terkandung dalam selebaran paket obat resep lainnya.
Jika dokter Anda telah meresepkan EZETROL bersama-sama dengan obat penurun kolesterol lain yang mengandung zat aktif cholestyramine atau obat lain yang mengandung sekuestran bilier, Anda harus mengonsumsi EZETROL setidaknya 2 jam sebelum atau 4 jam setelah mengonsumsi agen sekuestrasi bilier.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda mengonsumsi terlalu banyak Ezetrol?
Jika Anda mengambil lebih banyak EZETROL dari yang seharusnya
Hubungi dokter atau apoteker Anda.
Jika Anda lupa mengambil
EZETROL Jangan mengambil dosis ganda; cukup lanjutkan dosis biasa Anda pada waktu yang biasa pada hari berikutnya.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Efek Samping Apa efek samping dari Ezetrol?
Seperti semua obat-obatan, EZETROL dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Istilah berikut digunakan untuk menggambarkan seberapa sering efek samping telah dilaporkan:
- Sangat umum (dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 pasien)
- Umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 pasien)
- Jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 pasien)
- Langka (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 pasien)
- Sangat jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10.000 pasien termasuk kasus yang terisolasi)
Hubungi dokter Anda segera jika Anda mengalami nyeri otot yang tidak dapat dijelaskan, nyeri otot atau kelemahan. Ini karena, pada kesempatan yang jarang, masalah otot, termasuk cedera pada jaringan otot yang mengakibatkan kerusakan ginjal, bisa serius dan berpotensi mengancam jiwa.
Reaksi alergi telah dilaporkan dengan penggunaan umum obat, termasuk pembengkakan wajah, bibir, lidah, dan / atau tenggorokan yang dapat menyebabkan kesulitan bernapas atau menelan (yang memerlukan perawatan segera) digunakan sendiri, efek samping berikut telah dilaporkan:
Umum: sakit perut; diare; perut kembung; merasa lelah.
Jarang: peningkatan beberapa tes laboratorium hati (transaminase) atau fungsi otot (CK); batuk; gangguan pencernaan; sakit perut; mual; nyeri sendi; kejang otot; sakit leher; nafsu makan menurun; nyeri; nyeri dada; hot flashes; tekanan darah tinggi.
Selain itu, efek samping berikut telah dilaporkan ketika obat digunakan bersama dengan statin:
Umum: peningkatan beberapa tes laboratorium fungsi hati (transaminase); sakit kepala; nyeri otot, nyeri tekan atau kelemahan otot.
Jarang: sensasi kesemutan; mulut kering; gatal; ruam; urtikaria; sakit punggung; kelemahan otot; rasa sakit di lengan dan kaki; kelelahan atau kelemahan yang tidak biasa; bengkak, terutama pada tangan dan kaki.
Ketika digunakan bersama dengan fenofibrate, efek samping umum berikut telah dilaporkan: sakit perut.
Selain itu, efek samping berikut telah dilaporkan dengan penggunaan obat secara umum:
pusing Nyeri otot; masalah hati; reaksi alergi termasuk ruam kulit dan gatal-gatal; ruam merah yang menonjol, terkadang dengan lesi berbentuk target (eritema multiforme); nyeri otot, nyeri otot atau kelemahan; cedera jaringan otot; batu kandung empedu atau radang kandung empedu (yang dapat menyebabkan sakit perut, mual, muntah); radang pankreas sering disertai dengan sakit perut yang parah; sembelit; pengurangan jumlah sel darah, yang dapat menyebabkan memar/perdarahan (trombositopenia); sensasi kesemutan; depresi; kelelahan atau kelemahan yang tidak biasa; sesak napas.
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
- Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
- Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada karton atau wadah setelah "EXP". Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
- Jangan simpan EZETROL di atas 30 ° C.
Lepuh: Simpan dalam wadah aslinya.
Botol: tutup botol dengan rapat. Langkah-langkah ini akan membantu melindungi obat dari kelembaban.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Apa yang terkandung dalam ezetrol?
Zat aktifnya adalah ezetimibe, setiap tablet mengandung 10 mg ezetimibe.
Bahan lainnya adalah: laktosa monohidrat, selulosa mikrokristalin, povidone, natrium kroskarmelosa, natrium laurilsulfat, magnesium stearat.
Seperti apa EZETROL dan isi paketnya
Tablet EZETROL berwarna putih hingga putih pucat, tablet berbentuk kapsul dengan huruf "414" di satu sisi.
Kemasan:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 atau 300 tablet dalam blister dorong terbuka atau blister dosis unit dengan lamina angkat terbuka;
84 atau 90 tablet dalam lepuh dorong terbuka;
50, 100 atau 300 tablet dalam lepuh dorong-terbuka per unit dosis;
100 tablet dalam botol.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
EZETROL 10 MG TABLET
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tiap tablet mengandung 10 mg ezetimibe.
Eksipien:
Tiap tablet mengandung 55 mg laktosa monohidrat.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet.
Tablet berbentuk kapsul, berwarna putih hingga putih pudar dengan ketebalan kira-kira 2,60 mm, dengan huruf "414" di salah satu sisinya.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Hiperkolesterolemia primer
EZETROL, diberikan dengan inhibitor reduktase HMG-CoA (statin), diindikasikan sebagai tambahan untuk diet pada pasien dengan hiperkolesterolemia primer (heterozigot familial dan non-familial) yang tidak cukup dikontrol dengan statin saja.
Monoterapi EZETROL diindikasikan sebagai tambahan untuk diet pada pasien dengan hiperkolesterolemia primer (heterozigot familial dan non-familial) untuk siapa statin dianggap tidak pantas atau tidak ditoleransi.
Hiperkolesterolemia Familial Homozigot (JIKA Homozigot)
EZETROL yang diberikan dengan statin diindikasikan sebagai tambahan untuk diet pada pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot. Pasien juga dapat dikenakan tindakan terapeutik lebih lanjut (misalnya, apheresis LDL).
Sitosterolemia familial homozigot (Fitosterolemia)
EZETROL diindikasikan sebagai tambahan untuk diet pada pasien dengan sitosterolemia familial homozigot.
Efek menguntungkan dari EZETROL pada morbiditas dan mortalitas kardiovaskular belum dibuktikan.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Pasien harus mengikuti diet penurun kolesterol yang memadai dan harus melanjutkan diet selama pengobatan dengan EZETROL.
Obat harus diberikan secara oral. Dosis yang dianjurkan adalah satu tablet EZETROL 10 mg sekali sehari. EZETROL dapat diberikan setiap saat sepanjang hari, terlepas dari makanannya.
Ketika menambahkan EZETROL ke statin, terapi harus dilanjutkan dengan dosis awal yang umum ditunjukkan untuk statin spesifik atau dosis yang lebih tinggi yang ditentukan sebelumnya harus terus digunakan. Dalam keadaan ini, lembar data untuk statin tertentu harus dikonsultasikan.
Pemberian bersamaan dengan sekuestran asam empedu
Pemberian EZETROL harus dilakukan setidaknya 2 jam sebelum atau setidaknya 4 jam setelah pemberian agen pengikat asam empedu.
Gunakan pada orang tua
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien lanjut usia (lihat bagian 5.2).
Gunakan pada pasien anak
Inisiasi pengobatan harus dilakukan di bawah pengawasan seorang spesialis.
Anak-anak dan remaja 10 tahun (status pubertas: anak laki-laki di Tanner tahap II dan lebih tinggi dan perempuan yang telah pasca-menarche setidaknya satu tahun): tidak diperlukan penyesuaian dosis (lihat bagian 5.2). Namun, pengalaman klinis pada pasien anak dan remaja (10 sampai 17 tahun) terbatas.
Ketika EZETROL diberikan dengan statin, petunjuk dosis statin pada anak-anak harus dikonsultasikan.
Anak-anak> 6 dan
Anak-anak
Gunakan pada gangguan hati
Penyesuaian dosis tidak diperlukan pada gangguan hati ringan (skor Child-Pugh 5 sampai 6) Pengobatan dengan EZETROL tidak dianjurkan pada pasien dengan sedang (skor Child-Pugh 7 sampai 9) atau berat (skor Child-Pugh> 9), ( lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Gunakan pada gangguan ginjal
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada gangguan ginjal (lihat bagian 5.2).
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien.
Ketika EZETROL diberikan bersama dengan statin, lihat lembar data teknis obat.
Terapi EZETROL yang diberikan bersamaan dengan statin dikontraindikasikan selama kehamilan dan menyusui.
EZETROL yang diberikan bersama dengan statin dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit hati aktif atau dengan peningkatan transaminase serum yang persisten dan tidak pasti.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Ketika EZETROL diberikan bersama dengan statin, lihat lembar data teknis obat.
Enzim hati
Dalam uji klinis terkontrol di mana pasien diobati dengan EZETROL dan statin, peningkatan berturut-turut dalam transaminase (≥3 kali batas atas normal [ULN]) diamati. Jika EZETROL diberikan bersama dengan statin, tes fungsi hati harus dilakukan pada permulaan pengobatan dan seperti yang direkomendasikan untuk statin (lihat bagian 4.8).
Dalam uji klinis terkontrol di mana lebih dari 9.000 pasien dengan penyakit ginjal kronis diacak untuk menerima Ezetrol 10 mg dalam kombinasi dengan simvastatin 20 mg setiap hari (n = 4.650) atau plasebo (n = 4.620) (median periode tindak lanjut 4,9 tahun) , kejadian peningkatan transaminase berturut-turut (> 3 ULN) adalah 0,7% untuk Ezetrol dalam kombinasi dengan simvastatin dan 0,6% untuk plasebo (lihat bagian 4.8).
Otot rangka
Kasus miopati dan rhabdomyolisis telah dilaporkan dalam pengalaman pasca-pemasaran dengan EZETROL. Sebagian besar pasien yang mengalami rhabdomyolisis menjalani terapi bersamaan dengan EZETROL dan statin. Namun, rhabdomiolisis telah dilaporkan sangat jarang dengan monoterapi EZETROL dan sangat jarang dengan penambahan EZETROL ke agen lain yang diketahui terkait dengan peningkatan risiko rhabdomyolysis. Jika miopati dicurigai berdasarkan gejala otot atau dikonfirmasi oleh kadar kreatin fosfokinase (CPK)> 10 kali batas atas normal, konsumsi EZETROL, statin, dan produk obat lain jenis ini, obat yang digunakan bersama pasien harus dihentikan segera. Semua pasien yang memulai terapi dengan EZETROL harus diberitahu tentang risiko miopati dan disarankan untuk segera melaporkan nyeri, nyeri tekan atau kelemahan otot yang tidak dapat dijelaskan (lihat bagian 4.8).
Dalam sebuah studi klinis di mana lebih dari 9.000 pasien dengan penyakit ginjal kronis diacak untuk menerima Ezetrol 10 mg dalam kombinasi dengan simvastatin 20 mg setiap hari (n = 4.650) atau plasebo (n = 4.620) (median tindak lanjut 4,9 tahun), kejadian miopati / rhabdomyolisis adalah 0,2% untuk Ezetrol dalam kombinasi dengan simvastatin dan 0,1% untuk plasebo (lihat bagian 4.8).
Insufisiensi hati
Karena efek yang tidak diketahui dari peningkatan paparan ezetimibe pada pasien dengan gangguan hati sedang atau berat, EZETROL tidak dianjurkan (lihat bagian 5.2).
Pasien anak (6 sampai 17 tahun)
Keamanan dan kemanjuran EZETROL pada pasien usia 6 sampai 10 tahun dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot atau tidak dikenal dievaluasi dalam studi klinis terkontrol plasebo 12 minggu. Efek pada kelompok usia ini belum dipelajari. ezetimibe untuk periode pengobatan> 12 minggu (lihat bagian 4.2, 4.8, 5.1 dan 5.2).
EZETROL belum diteliti pada pasien berusia kurang dari 6 tahun (lihat bagian 4.2 dan 4.8).
Keamanan dan kemanjuran EZETROL yang diberikan bersama dengan simvastatin pada pasien berusia 10 sampai 17 tahun dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot dievaluasi dalam studi klinis terkontrol pada remaja laki-laki (Tanner stadium II dan lebih tinggi) dan pada anak perempuan pasca-menarche setidaknya tahun.
Dalam studi terkontrol terbatas ini, umumnya tidak ada efek pada pertumbuhan atau pematangan seksual pada remaja laki-laki atau perempuan, atau efek pada panjang siklus menstruasi pada anak perempuan. Namun, efek ezetimibe untuk masa pengobatan> 33 minggu pada pertumbuhan atau pematangan seksual belum dipelajari (lihat bagian 4.2 dan 4.8).
Keamanan dan kemanjuran EZETROL yang diberikan bersama dengan dosis simvastatin lebih besar dari 40 mg setiap hari belum diteliti pada pasien anak usia 10 sampai 17 tahun.
Keamanan dan kemanjuran EZETROL yang diberikan bersama dengan simvastatin belum diteliti pada pasien anak berusia
Kemanjuran jangka panjang terapi EZETROL dalam mengurangi morbiditas dan mortalitas di masa dewasa belum diteliti pada pasien yang berusia kurang dari 17 tahun.
bundel
Keamanan dan kemanjuran EZETROL yang diberikan dengan fibrat belum ditetapkan.
Jika kolelitiasis dicurigai pada pasien yang diobati dengan EZETROL dan fenofibrate, pemeriksaan kandung empedu diindikasikan dan pengobatan harus dihentikan (lihat bagian 4.5 dan 4.8).
Siklosporin
Perhatian harus dilakukan ketika memulai terapi EZETROL dalam pengaturan terapeutik termasuk penggunaan siklosporin. Konsentrasi siklosporin harus dipantau pada pasien yang diobati dengan EZETROL dan siklosporin (lihat bagian 4.5).
Antikoagulan
Jika EZETROL ditambahkan ke warfarin, antikoagulan kumarin lain, atau fluindione, Rasio Normalisasi Internasional (INR) harus dipantau dengan tepat (lihat bagian 4.5).
Eksipien
Pasien dengan masalah intoleransi galaktosa yang jarang, defisiensi Lapp laktase atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat ini.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Studi interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
Dalam studi praklinis, ezetimibe terbukti tidak menginduksi enzim sitokrom P450 yang terlibat dalam metabolisme obat. Tidak ada interaksi farmakokinetik yang signifikan secara klinis yang diamati antara ezetimibe dan obat-obatan yang dimetabolisme oleh sitokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 dan 3A4, atau N-acetyltransferase.
Dalam studi interaksi klinis, ezetimibe tidak berpengaruh pada farmakokinetik dapson, dekstrometorfan, digoksin, kontrasepsi oral (etinilestradiol dan levonorgestrel), glipizide, tolbutamide atau midazolam selama pemberian bersamaan. Cimetidine, diberikan bersama dengan ezetimibe, tidak berpengaruh pada bioavailabilitas ezetimibe.
Antasida : Pemberian antasida secara bersamaan menurunkan tingkat penyerapan ezetimibe tetapi tidak berpengaruh pada ketersediaan hayati ezetimibe. Penurunan penyerapan ini tidak dianggap signifikan secara klinis.
Kolestiramin: pemberian cholestyramine secara bersamaan menurunkan area rata-rata di bawah kurva (AUC) dari total ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) sekitar 55%. Pengurangan lebih lanjut dalam kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) karena penambahan EZETROL ke cholestyramine dapat dikurangi dengan interaksi ini (lihat bagian 4.2).
bundel : Pada pasien yang diobati dengan fenofibrate dan EZETROL, dokter harus mempertimbangkan kemungkinan risiko kolelitiasis dan penyakit kandung empedu (lihat bagian 4.4 dan 4.8).
Jika kolelitiasis dicurigai pada pasien yang diobati dengan EZETROL dan fenofibrate, pemeriksaan kandung empedu diindikasikan dan pengobatan harus dihentikan (lihat bagian 4.8).
Pemberian fenofibrate atau gemfibrozil secara bersamaan meningkatkan konsentrasi total ezetimibe (masing-masing sekitar 1,5 dan 1,7 kali lipat).
Pemberian bersama EZETROL dengan fibrat lain belum dipelajari.
Fibrat dapat meningkatkan ekskresi kolesterol dalam empedu, yang menyebabkan kolelitiasis.Dalam penelitian pada hewan, ezetimibe kadang-kadang meningkatkan kolesterol dalam empedu kandung empedu tetapi tidak pada semua spesies (lihat bagian 5.3).Risiko litogenisitas yang terkait dengan penggunaan terapi EZETROL tidak dapat dikecualikan.
Statin : Tidak ada interaksi farmakokinetik yang signifikan secara klinis yang diamati ketika ezetimibe diberikan bersama dengan atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin, atau rosuvastatin.
Siklosporin: Dalam sebuah penelitian terhadap delapan pasien pasca transplantasi ginjal dengan klirens kreatinin> 50 ml / menit pada dosis stabil siklosporin, pemberian dosis tunggal 10 mg EZETROL menghasilkan peningkatan 3,4 kali lipat (kisaran 2 , 3 - 7,9 kali) rata-rata AUC untuk total ezetimibe dibandingkan dengan populasi kontrol yang sehat dari penelitian lain (n = 17) yang diobati dengan ezetimibe saja.Dalam penelitian yang berbeda, pasien transplantasi ginjal dengan insufisiensi ginjal berat ketika diobati dengan siklosporin dan beberapa produk obat lain menunjukkan paparan total ezetimibe 12 kali lebih tinggi daripada kontrol relatif yang diobati dengan ezetimibe saja. Dalam studi crossover dua periode pada dua belas orang sehat, pemberian 20 mg ezetimibe setiap hari selama 8 hari dengan dosis tunggal siklosporin 100 mg pada hari ke 7 menghasilkan peningkatan rata-rata 15% dalam AUC siklosporin (berkisar dari 10% penurunan hingga 51%) dibandingkan dengan dosis tunggal 100 mg siklosporin saja. Sebuah studi terkontrol tentang efek pemberian bersamaan ezetimibe pada paparan siklosporin pada pasien transplantasi ginjal belum dilakukan. Perhatian harus dilakukan ketika memulai pengobatan dengan EZETROL dalam konteks terapi termasuk penggunaan siklosporin.Konsentrasi siklosporin harus dipantau pada pasien yang diobati dengan EZETROL dan siklosporin (lihat bagian 4.4).
Antikoagulan: Pemberian ezetimibe secara bersamaan (10 mg sekali sehari) tidak memiliki efek yang signifikan pada bioavailabilitas warfarin dan waktu protrombin dalam penelitian terhadap dua belas pria dewasa yang sehat. Namun, ada laporan pasca-pemasaran peningkatan Rasio Normalisasi Internasional (INR) pada pasien yang telah menambahkan EZETROL ke warfarin atau fluindione. Jika EZETROL ditambahkan ke warfarin, antikoagulan kumarin lain, atau fluindione, nilai INR harus dipantau secara memadai (lihat bagian 4.4).
04.6 Kehamilan dan menyusui
Pemberian bersama EZETROL dengan statin dikontraindikasikan pada kehamilan dan menyusui (lihat bagian 4.3), lihat lembar data statin spesifik.
Kehamilan :
EZETROL hanya boleh diberikan kepada wanita hamil jika jelas diperlukan. Tidak ada data klinis yang tersedia tentang penggunaan EZETROL pada kehamilan Penelitian pada hewan tentang penggunaan ezetimibe saja tidak menunjukkan bukti efek berbahaya langsung atau tidak langsung pada kehamilan, perkembangan embriofoetal, kelahiran atau perkembangan pascakelahiran (lihat paragraf 5.3).
Waktunya memberi makan :
EZETROL tidak boleh digunakan selama menyusui.Studi pada tikus telah menunjukkan bahwa ezetimibe diekskresikan dalam susu.Tidak diketahui apakah ezetimibe diekskresikan dalam air susu manusia.
Kesuburan :
Tidak ada data studi klinis tentang efek ezetimibe pada kesuburan manusia yang tersedia. Ezetimibe tidak berpengaruh pada kesuburan tikus jantan atau betina (lihat bagian 5.3).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Tidak ada studi tentang kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin yang telah dilakukan.Namun, ketika mengendarai kendaraan atau menggunakan mesin, harus diperhitungkan bahwa pusing telah dilaporkan.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Studi klinis dan pengalaman pasca pemasaran
Dalam uji klinis hingga durasi 112 minggu, EZETROL 10 mg / hari diberikan kepada 2.396 pasien saja, dengan statin kepada 11.308 pasien, atau dengan fenofibrate kepada 185 pasien. Reaksi yang merugikan biasanya ringan dan sementara. Insiden keseluruhan efek samping antara EZETROL dan plasebo serupa, Demikian pula, tingkat penghentian karena efek samping sebanding antara EZETROL dan plasebo.
EZETROL diberikan sendiri atau dalam kombinasi dengan statin:
Efek samping berikut diamati pada pasien yang diobati dengan EZETROL (N = 2,396) dan pada insiden yang lebih tinggi daripada plasebo (N = 1,159) atau pada pasien yang diobati dengan EZETROL dalam kombinasi dengan statin (N = 11,308) dan dengan insiden yang lebih tinggi dari dengan statin yang diberikan saja (N = 9.361). Reaksi merugikan pasca-pemasaran telah diturunkan dari laporan dan termasuk Ezetrol yang diberikan sendiri atau dengan statin.
Frekuensi didefinisikan sebagai: sangat umum (≥1 / 10); umum (≥1 / 100,
EZETROL diberikan bersama dengan fenofibrate:
Gangguan gastrointestinal: sakit perut (umum).
Dalam studi klinis multicenter, double-blind, terkontrol plasebo pada pasien dengan hiperlipidemia campuran, 625 pasien dirawat hingga 12 minggu dan 576 pasien hingga 1 tahun. Dalam penelitian ini, 172 pasien yang diobati dengan EZETROL dan fenofibrate menyelesaikan 12 minggu terapi dan 230 pasien yang diobati dengan EZETROL dan fenofibrate (termasuk 109 yang diobati dengan EZETROL saja selama 12 minggu pertama) menyelesaikan 1 tahun terapi. Penelitian ini tidak dirancang untuk membandingkan kelompok perlakuan untuk kejadian yang jarang terjadi. Tingkat insiden (95% CI) untuk peningkatan yang relevan secara klinis dalam serum transaminase (> 3 X ULN, berturut-turut) adalah 4,5% dan 2,7% untuk fenofibrate saja dan untuk EZETROL yang diberikan bersama dengan fenofibrate, Disesuaikan untuk paparan pengobatan, masing-masing. tingkat kolesistektomi masing-masing adalah 0,6% dan 1,7% untuk monoterapi fenofibrat dan untuk EZETROL yang diberikan bersama dengan fenofibrat (lihat bagian 4.4 dan 4.5).
Pasien anak (6 sampai 17 tahun)
Dalam sebuah penelitian yang dilakukan pada pasien anak (6 sampai 10 tahun) dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot atau tidak dikenal (n = 138), peningkatan ALT dan / atau AST (≥3 X ULN, berturut-turut) diamati pada "1,1% (1 pasien) pasien dalam kelompok ezetimibe versus 0% pasien dalam kelompok plasebo. Tidak ada peningkatan nilai CPK (≥10 X ULN). Tidak ada kasus miopati yang dilaporkan.
Dalam studi terpisah pada pasien remaja (10 hingga 17 tahun) dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot (n = 248), peningkatan ALT dan / atau AST (≥3 X ULN, berturut-turut) diamati pada 3% pasien (4 pasien). ) pada kelompok ezetimibe / simvastatin versus 2% pasien (2 pasien) pada kelompok monoterapi simvastatin; persentase kenaikan nilai CPK (≥10 X ULN) masing-masing adalah 2% (2 pasien) dan 0%. Tidak ada kasus miopati yang dilaporkan.
Studi-studi ini tidak cocok untuk membandingkan reaksi obat yang merugikan yang jarang terjadi.
Pasien dengan penyakit ginjal kronis
Dalam Studi Perlindungan Jantung dan Ginjal (SHARP) (lihat bagian 5.1), melibatkan lebih dari 9.000 pasien yang diobati dengan kombinasi dosis tetap Ezetrol 10 mg dengan simvastatin 20 mg setiap hari (n = 4.650) atau plasebo (n = 4.620), profil keamanan sebanding selama periode tindak lanjut rata-rata 4,9 tahun. Hanya efek samping yang serius dan penghentian karena efek samping yang dicatat dalam penelitian ini. Tingkat penghentian karena efek samping sebanding (10,4% pada pasien yang diobati dengan Ezetrol dalam kombinasi dengan simvastatin, 9,8% pada pasien yang diobati dengan plasebo). Insiden miopati / rhabdomyolisis adalah 0,2% pada pasien yang diobati dengan Ezetrol dalam kombinasi dengan simvastatin dan 0,1% pada pasien yang diobati dengan plasebo. Peningkatan berturut-turut pada transaminase (> 3 ULN) terjadi pada 0, 7% pasien yang diobati dengan Ezetrol dalam kombinasi dengan simvastatin dibandingkan dengan 0,6% pasien yang diobati dengan plasebo Dalam penelitian ini, tidak ada peningkatan yang signifikan secara statistik dalam kejadian efek samping yang telah ditentukan sebelumnya, termasuk kanker (9 , 4% untuk Ezetrol dalam kombinasi dengan simvastatin, 9,5% untuk plasebo) , hepatitis, kolesistektomi atau komplikasi batu empedu atau pankreatitis.
Investigasi diagnostik
Dalam uji klinis terkontrol monoterapi, insiden peningkatan penting secara klinis dalam serum transaminase (ALT dan / atau AST 3 X ULN, nilai berurutan) serupa antara EZETROL (0,5%) dan plasebo (0 Dalam uji klinis bersamaan, insidennya 1,3 % untuk pasien yang diobati dengan EZETROL dalam kombinasi dengan statin dan 0,4% untuk pasien yang diobati dengan statin saja.Peningkatan ini umumnya asimtomatik, tidak terkait dengan kolestasis, dan kembali ke baseline setelah penghentian terapi atau dengan pengobatan lanjutan (lihat bagian 4.4) .
Dalam studi klinis, nilai CPK> 10 X ULN dilaporkan untuk 4 dari 1.674 (0,2%) pasien yang diobati dengan EZETROL saja dibandingkan dengan 1 dari 786 (0,1%) pasien yang diberi plasebo, dan untuk 1 dari 917 pasien (0,1%) ko- diberikan dengan EZETROL dan statin dibandingkan dengan 4 dari 929 pasien (0,4%) yang diobati dengan statin saja. Tidak ada kelebihan miopati atau rhabdomyolysis terkait dengan EZETROL dibandingkan dengan kelompok kontrolnya (plasebo atau statin saja). (lihat bagian 4.4.)
04.9 Overdosis
Dalam studi klinis, pemberian ezetimibe 50 mg / hari untuk 15 orang sehat hingga 14 hari, atau 40 mg / hari untuk 18 pasien dengan hiperkolesterolemia primer hingga 56 hari umumnya ditoleransi dengan baik. Pada hewan, tidak ada toksisitas yang diamati setelah dosis oral tunggal 5.000 mg / kg ezetimibe pada tikus dan mencit dan 3.000 mg / kg pada anjing.
Beberapa kasus overdosis dengan EZETROL telah dilaporkan; kebanyakan dari mereka tidak terkait dengan pengalaman buruk. Pengalaman buruk yang dilaporkan tidak serius. Dalam kasus overdosis, tindakan simtomatik dan suportif harus digunakan.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: zat pengubah lipid lainnya. Kode ATC: C10AX09
EZETROL adalah bagian dari kelas baru zat penurun lipid yang secara selektif menghambat penyerapan kolesterol usus dan sterol terkait. EZETROL aktif secara oral dan memiliki mekanisme kerja spesifik yang berbeda dari kelas zat penurun kolesterol lainnya ( misalnya : statin, sekuestran asam empedu [resin], turunan asam fibrat dan stanol tanaman) Target molekuler ezetimibe adalah pengangkut sterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), yang bertanggung jawab untuk penyerapan kolesterol dan pitosterol usus.
Ezetimibe terlokalisasi di perbatasan usus kecil dan menghambat penyerapan kolesterol menyebabkan penurunan perjalanan kolesterol usus ke hati.
Statin mengurangi sintesis kolesterol di hati dan mekanisme yang berbeda ini bersama-sama menghasilkan pengurangan kolesterol yang saling melengkapi. Dalam studi klinis 2 minggu dari 18 pasien hiperkolesterolemia, ezetimibe menghambat penyerapan kolesterol usus sebesar 54% dibandingkan dengan plasebo.
Serangkaian studi praklinis dilakukan untuk mengetahui selektivitas ezetimibe dalam menghambat penyerapan kolesterol. Ezetimibe menghambat penyerapan [14C] -kolesterol tanpa berpengaruh pada penyerapan trigliserida, asam lemak, asam empedu, progesteron, etinil estradiol, atau vitamin A dan D yang larut dalam lemak.
Studi epidemiologis telah menetapkan bahwa morbiditas dan mortalitas kardiovaskular bervariasi secara langsung dengan kadar kolesterol total dan kolesterol LDL dan berbanding terbalik dengan kadar kolesterol HDL. Efek menguntungkan dari EZETROL pada morbiditas dan mortalitas kardiovaskular belum dibuktikan.
STUDI KLINIS
Dalam uji klinis terkontrol, EZETROL yang diberikan baik sendiri maupun dalam kombinasi dengan statin secara signifikan mengurangi kolesterol total (C-total), kolesterol low-density lipoprotein (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) dan trigliserida (TG), dan meningkatkan kolesterol high-density lipoprotein (HDL-C) pada pasien dengan hiperkolesterolemia.
Hiperkolesterolemia primer
Dalam studi 8 minggu, double-blind, terkontrol plasebo, 769 pasien dengan hiperkolesterolemia sudah menggunakan monoterapi statin dan yang gagal mencapai tujuan LDL-C menurut Program Pendidikan Kolesterol Nasional (NCEP) (sejak 2, 6 hingga 4,1 mmol / l [100 hingga 160 mg / dl] tergantung pada karakteristik awal) diacak untuk menerima EZETROL 10 mg atau plasebo selain terapi statin yang sudah ada sebelumnya.
Di antara pasien yang diobati dengan statin yang tidak mencapai tujuan awal LDL-C (~ 82%), secara signifikan lebih banyak pasien yang diacak untuk EZETROL mencapai tujuan titik akhir studi LDL-C dibandingkan dengan pasien yang diacak dengan plasebo, masing-masing 72% dan 19%. dalam LDL-C berbeda secara signifikan (25% dan 4% untuk EZETROL vs plasebo, masing-masing). Selanjutnya, EZETROL, ditambahkan ke terapi statin secara signifikan menurunkan total-C, Apo B, TG, dan meningkatkan HDL-C dibandingkan dengan plasebo.
EZETROL atau plasebo yang ditambahkan ke terapi statin masing-masing mengurangi protein C-reaktif median sebesar 10% atau 0% dari awal.
Dalam dua 12 minggu, terkontrol plasebo, studi acak, double-blind yang melibatkan 1.719 pasien dengan hiperkolesterolemia primer, EZETROL 10 mg secara signifikan menurunkan total-C (13%), LDL-C (19%), l "Apo B (14 %) dan TG (8%) dan meningkatkan HDL-C (3%) dibandingkan dengan plasebo. EZETROL juga tidak berpengaruh pada konsentrasi plasma vitamin A, D, dan E yang larut dalam lemak dari waktu ke waktu dan, seperti penurun lipid lainnya. obat, tidak mengubah produksi adrenokortikosteroid.
Dalam uji klinis multisenter, double-blind, terkontrol (ENHANCE), 720 pasien dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot diacak untuk menerima ezetimibe 10 mg dalam kombinasi dengan simvastatin 80 mg (n = 357) atau simvastatin 80 mg (n = 363) selama 2 bertahun-tahun. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh terapi kombinasi ezetimibe / simvastatin pada ketebalan tunika intima dan media (IMT) arteri karotis dibandingkan dengan simvastatin saja. Pengaruh penanda ini belum ditunjukkan. untuk morbiditas dan mortalitas kardiovaskular.
Titik akhir primer, perubahan IMT rata-rata dari keenam segmen karotis, tidak berbeda secara signifikan (p = 0,29) antara kedua kelompok perlakuan berdasarkan pengukuran ultrasound B-mode. Dengan ezetimibe 10 mg dalam kombinasi dengan simvastatin 80 mg atau simvastatin 80 mg saja, ketebalan tunika intima dan medial meningkat masing-masing 0,0111 mm dan 0,0058 mm, selama durasi studi 2 tahun (pada awal, pengukuran IMT karotis rata-rata adalah 0,68 mm dan 0,69 mm, masing-masing).
Ezetimibe 10 mg dalam kombinasi dengan simvastatin 80 mg menurunkan LDL-C, total-C, Apo B, dan TG secara signifikan lebih dari simvastatin 80 mg.Untuk kedua kelompok perlakuan, persentase peningkatan C-HDL adalah serupa. Efek samping yang dilaporkan dengan ezetimibe 10 mg dalam kombinasi dengan simvastatin 80 mg konsisten dengan profil keamanannya yang diketahui.
Studi klinis pada pasien anak (6 hingga 17 tahun)
Dalam studi multisenter, double-blind, terkontrol, 138 pasien (59 laki-laki dan 79 perempuan), usia 6 hingga 10 tahun (usia rata-rata 8,3 tahun) dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot (IF heterozigot) atau nilai non-familial LDL-C baseline mulai dari 3,74 hingga 9,92 mmol/L diacak menjadi EZETROL 10 mg atau plasebo selama 12 minggu.
Pada minggu ke-12, EZETROL secara signifikan menurunkan total-C (-21% vs 0%), LDL-C (-28% vs -1%), Apo-B (-22% vs -1%) dan non- HDL-C (-26% vs 0%) dibandingkan dengan plasebo. Hasil serupa antara dua kelompok perlakuan untuk TG dan HDL-C (-6% vs + 8%, dan + 2% vs + 1%, masing-masing).
Dalam studi multisenter, double-blind, terkontrol, 142 anak laki-laki (Tanner stadium II dan lebih tinggi) dan 106 anak perempuan pascamenarke, 10 hingga 17 tahun (usia rata-rata 14,2 tahun) dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot (JIKA heterozigot) dengan LDL-C awal nilai antara 4,1 dan 10,4 mmol / L diacak untuk EZETROL 10 mg yang diberikan bersama dengan simvastatin (10, 20 atau 40 mg) atau simvastatin (10, 20 atau 40 mg) saja selama 6 minggu, EZETROL dan simvastatin 40 mg bersama -diberikan atau simvastatin 40 mg saja selama 27 minggu berikutnya, dan kemudian EZETROL dan simvastatin (10 mg, 20 mg, atau 40 mg) diberikan bersama label terbuka selama 20 minggu.
Pada minggu ke-6, EZETROL yang diberikan bersama dengan simvastatin (semua dosis) secara signifikan menurunkan total-C (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) dan non- HDL-C (47% vs 33%) versus simvastatin saja (semua dosis).Hasil serupa antara dua kelompok perlakuan untuk TG dan HDL-C (? 17% vs? 12% dan +7% vs +6%, masing-masing ).Pada minggu ke-33, hasilnya konsisten dengan yang pada minggu ke-6 dan secara signifikan lebih banyak pasien yang menggunakan EZETROL dan simvastatin 40 mg (62%) mencapai tujuan terapi ideal NCEP AAP (
Keamanan dan kemanjuran EZETROL yang diberikan bersama dengan dosis simvastatin lebih besar dari 40 mg setiap hari belum diteliti pada pasien anak usia 10 sampai 17 tahun.Keamanan dan kemanjuran EZETROL yang diberikan bersama dengan simvastatin belum diteliti. pasien anak
Hiperkolesterolemia Familial Homozigot (JIKA Homozigot)
Sebuah studi 12 minggu, double-blind, acak terdaftar 50 pasien dengan diagnosis klinis dan / atau genotipik IF homozigot yang diobati dengan atorvastatin atau simvastatin (40 mg) dengan atau tanpa apheresis LDL bersamaan. EZETROL yang diberikan dengan atorvastatin (40 atau 80 mg) atau simvastatin (40 atau 80 mg) secara signifikan menurunkan LDL-C sebesar 15% dibandingkan dengan meningkatkan dosis monoterapi simvastatin atau atorvastatin dari 40 menjadi 80 mg.
Sitosterolemia homozigot (fitosterolemia)
Dalam 8 minggu, double-blind, studi terkontrol plasebo, 37 pasien dengan sitosterolemia homozigot diacak untuk menerima EZETROL 10 mg (n = 30) atau plasebo (n = 7). Beberapa pasien sedang dirawat dengan obat lain (misalnya, statin, resin). EZETROL secara signifikan menurunkan dua sterol tumbuhan utama, sitosterol dan campesterol, masing-masing sebesar 21% dan 24% dari awal. Efek dari penurunan kadar sitosterol pada morbiditas dan mortalitas pada populasi ini tidak diketahui.
Pencegahan kejadian vaskular utama pada penyakit ginjal kronis (CKD)
The Study of Heart and Renal Protection (SHARP) adalah studi double-blind multinasional, acak, terkontrol plasebo, terhadap 9.438 pasien dengan penyakit ginjal kronis, sepertiga di antaranya menjalani dialisis pada awal. Sebanyak 4.650 pasien diberikan kombinasi dosis tetap Ezetrol 10 mg dengan simvastatin 20 mg dan 4.620 dengan plasebo, dan diikuti selama rata-rata 4,9 tahun. Pasien memiliki usia rata-rata 62 tahun dan 63% adalah laki-laki, 72% Kaukasia, 23% diabetes dan, bagi mereka yang tidak dialisis, rata-rata perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) adalah 26,5 mL / menit / 1,73 m2. tidak ada kriteria inklusi penelitian berbasis lipid. Rata-rata LDL-C awal adalah 108 mg / dL. Setelah satu tahun, termasuk pasien yang tidak lagi menggunakan obat penelitian, LDL-C berkurang 26% dibandingkan dengan plasebo dengan simvastatin 20 mg saja dan 38 % dengan ezetrol 10 mg dalam kombinasi dengan simvastatin 20 mg.
Perbandingan utama yang ditentukan dalam protokol SHARP adalah "analisis niat untuk mengobati" peristiwa vaskular utama "(MVE; didefinisikan sebagai infark miokard non-fatal atau kematian jantung, stroke atau prosedur revaskularisasi apa pun) hanya pada pasien yang awalnya diacak untuk Ezetrol dalam kombinasi dengan simvastatin (n = 4,193) atau plasebo (n = 4,191) Analisis sekunder termasuk komposit yang sama yang dianalisis untuk seluruh kohort acak (dasar penelitian atau 1 tahun) terhadap Ezetrol dalam kombinasi dengan simvastatin (n = 4,650) atau plasebo (n = 4.620) serta komponen-komponen komposit ini.
Analisis titik akhir primer menunjukkan bahwa Ezetrol dalam kombinasi dengan simvastatin secara signifikan mengurangi risiko kejadian vaskular utama (749 pasien dengan kejadian pada kelompok plasebo vs 639 pada Ezetrol dalam kombinasi dengan kelompok simvastatin) dengan pengurangan risiko relatif sebesar 16% (hal. = 0,001).
Namun, desain penelitian ini tidak memungkinkan kontribusi terpisah dari ezetimibe monokomponen pada kemanjuran untuk secara signifikan mengurangi risiko kejadian vaskular utama pada pasien dengan CKD.
Komponen individu dari MVE pada semua pasien secara acak ditunjukkan pada Tabel 1. Ezetrol dalam kombinasi dengan simvastatin secara signifikan mengurangi risiko stroke dan prosedur revaskularisasi, tanpa perbedaan numerik yang signifikan yang mendukung Ezetrol dalam kombinasi dengan simvastatin untuk miokard non-fatal infark dan kematian jantung.
Tabel 1
Peristiwa vaskular utama oleh kelompok pengobatan pada semua pasien acak di SHARPa
analisis Intention-to-treat dari semua pasien SHARP yang diacak dengan Ezetrol dalam kombinasi dengan simvastatin atau plasebo pada awal atau pada 1 tahun
b MAE; didefinisikan sebagai gabungan dari infark miokard non-fatal, kematian koroner, stroke non-hemoragik, atau semua jenis revaskularisasi.
Pengurangan absolut kolesterol LDL yang dicapai dengan Ezetrol dalam kombinasi dengan simvastatin lebih rendah di antara pasien dengan LDL-C awal yang lebih rendah (
Stenosis aorta
Simvastatin dan Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) adalah studi multisenter, double-blind, terkontrol plasebo dengan durasi rata-rata 4,4 tahun pada 1.873 pasien dengan stenosis aorta asimtomatik (AS), didokumentasikan oleh kecepatan aliran aorta puncak yang diukur oleh Doppler antara 2,5 dan 4,0 m / s. Hanya pasien yang terdaftar yang pengobatan statin tidak dianggap perlu untuk mengurangi risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik. Pasien diacak dalam rasio 1: 1 untuk menerima plasebo atau ezetimibe 10 mg dan simvastatin 40 mg setiap hari dalam pemberian bersama.
Titik akhir primer adalah gabungan kejadian kardiovaskular utama (MCE) yang terdiri dari kematian kardiovaskular, penggantian katup aorta bedah (AVR), gagal jantung kongestif (CHF) akibat perkembangan AS, infark miokard non-fatal, cangkok bypass arteri koroner (CABG). ), intervensi koroner perkutan (PCI), rawat inap untuk angina tidak stabil, dan stroke non-hemoragik Titik akhir sekunder utama adalah gabungan dari subset kategori acara dari titik akhir primer.
Dibandingkan dengan plasebo, ezetimibe / simvastatin 10/40 mg tidak secara signifikan mengurangi risiko MCE. Hasil primer terjadi pada 333 pasien (35,3%) pada kelompok ezetimibe/simvastatin dan pada 355 pasien (38,2%) pada kelompok plasebo (rasio hazard pada kelompok ezetimibe/simvastatin, 0,96; interval kepercayaan 95%, 0,83 hingga 1,12; p = 0,59) Penggantian katup aorta dilakukan pada 267 pasien (28,3%) pada kelompok ezetimibe/simvastatin dan pada 278 pasien (29,9%) pada kelompok plasebo (rasio hazard, 1,00; 95% CI, 0,84 hingga 1,18; p = 0,97) Lebih sedikit pasien yang mengalami kejadian kardiovaskular iskemik pada kelompok ezetimibe / simvastatin (n = 148) dibandingkan dengan kelompok plasebo (n = 187) (rasio bahaya, 0,78; 95% CI, 0,63 hingga 0,97; p = 0,02), terutama karena untuk sejumlah kecil pasien mereka telah menjalani pencangkokan bypass arteri koroner.
Kanker lebih sering terjadi pada kelompok ezetimibe/simvastatin (105 berbanding 70, p = 0,01). Relevansi klinis dari pengamatan ini tidak pasti karena dalam studi SHARP yang lebih besar jumlah total pasien dengan semua jenis kanker insiden (438 pada kelompok ezetimibe / simvastatin versus 439 pada kelompok plasebo) tidak berbeda dan oleh karena itu hasil studi SEAS adalah tidak berbeda telah dikonfirmasi oleh SHARP.
05.2 Sifat farmakokinetik
Penyerapan : Setelah pemberian oral, ezetimibe diabsorbsi dengan cepat dan terkonjugasi secara ekstensif dengan fenolik glukuronida yang aktif secara farmakologis (ezetimibe-glucuronide). Rata-rata konsentrasi plasma puncak (Cmax) diamati dalam 1-2 jam untuk ezetimibe-glucuronide dan 4-12 jam untuk ezetimibe. bioavailabilitas absolut ezetimibe tidak dapat ditentukan karena senyawa tersebut hampir tidak larut dalam media berair yang cocok untuk injeksi.
Pemberian makanan secara bersamaan (makanan tinggi lemak atau non-lemak) tidak berpengaruh pada bioavailabilitas oral ezetimibe bila diberikan sebagai tablet EZETROL 10 mg. EZETROL dapat diberikan dengan atau tanpa makanan.
Distribusi : Ezetimibe dan ezetimibe-glucuronide terikat pada protein plasma manusia masing-masing 99,7% dan 88-92%.
Biotransformasi : Ezetimibe dimetabolisme terutama di usus kecil dan hati melalui konjugasi glukuronida (reaksi fase II) dengan ekskresi bilier berikutnya. Metabolisme oksidatif minimal (reaksi fase I) diamati pada semua spesies yang dievaluasi. Ezetimibe dan ezetimibe glucuronide adalah senyawa turunan obat utama yang ditemukan dalam plasma, terhitung masing-masing sekitar 10-20% dan 80-90% dari total obat yang ada dalam plasma.Ezetimibe dan ezetimibe-glucuronide secara perlahan dihilangkan dari plasma dengan bukti siklus enterohepatik yang signifikan Waktu paruh ezetimibe dan ezetimibe-glucuronide adalah sekitar 22 jam.
Eliminasi : Setelah pemberian oral 14C ezetimibe (20 mg) pada manusia, total ezetimibe adalah sekitar 93% dari total radioaktivitas plasma. Sekitar 78% dan 11% dari radioaktivitas yang diberikan ditemukan dalam feses dan urin, masing-masing, selama periode pengumpulan sampel 10 hari.Setelah 48 jam, tidak ada tingkat radioaktivitas yang terdeteksi dalam plasma.
Populasi khusus:
Pasien anak
Farmakokinetik ezetimibe serupa antara anak-anak 6 tahun dan orang dewasa. Data farmakokinetik pada populasi pediatrik
pasien geriatri
Konsentrasi plasma total ezetimibe kira-kira dua kali lebih tinggi pada orang tua (≥ 65 tahun) seperti pada orang muda (18-45 tahun).Penurunan LDL-C dan profil keamanan sebanding antara orang tua dan orang muda yang diobati dengan EZETROL Oleh karena itu tidak ada penyesuaian dosis diperlukan pada lansia.
Insufisiensi hati
Setelah pemberian ezetimibe dosis tunggal 10 mg, AUC rata-rata untuk ezetimibe total meningkat sekitar 1,7 kali lipat pada pasien dengan gangguan hati ringan (skor Child Pugh 5 atau 6), dibandingkan dengan subyek sehat. Dalam studi 14 hari dosis ganda (10 mg / hari) pada pasien dengan gangguan hati sedang (skor Child Pugh 7 hingga 9), rata-rata AUC untuk total ezetimibe meningkat sekitar 4 kali per hari 1 dan pada hari ke-14 dibandingkan dengan subyek sehat. . Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan pada pasien dengan gangguan hati ringan. Karena efek yang tidak diketahui dari peningkatan paparan ezetimibe pada pasien dengan gangguan hati sedang atau berat (skor Child Pugh> 9), EZETROL tidak dianjurkan pada pasien ini (lihat bagian 4.4).
Gagal ginjal
Setelah dosis tunggal ezetimibe 10 mg pada pasien dengan penyakit ginjal berat (n = 8; rata-rata CrCl 30 ml / menit / 1,73 m2), rata-rata AUC untuk total ezetimibe meningkat sekitar 1,5 kali dibandingkan dengan subyek sehat (n = 9). Hasil ini tidak dianggap signifikan secara klinis. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan untuk pasien dengan gangguan ginjal.
Seorang pasien tambahan dalam penelitian ini (pasca transplantasi ginjal dan diobati dengan terapi obat multipel termasuk siklosporin) memiliki "paparan" total ezetimibe 12 kali lipat.
Seks
Konsentrasi plasma total ezetimibe sedikit lebih tinggi (sekitar 20%) pada wanita dibandingkan pria.Penurunan LDL-C dan profil keamanan sebanding antara pria dan wanita yang diobati dengan EZETROL.Oleh karena itu, tidak diperlukan penyesuaian dosis berdasarkan jenis kelamin.
05.3 Data keamanan praklinis
Studi toksisitas kronis ezetimibe pada hewan tidak mengidentifikasi organ target untuk efek toksik. Pada anjing yang dirawat selama empat minggu dengan ezetimibe (≥0,03 mg / kg / hari) konsentrasi kolesterol dalam empedu kistik meningkat dengan faktor 2,5-3,5. Namun, dalam penelitian satu tahun pada anjing yang diobati dengan dosis hingga 300 mg / kg / hari, tidak ada peningkatan kejadian kolelitiasis atau efek hepatobilier lainnya. Signifikansi data ini untuk manusia tidak diketahui. Risiko efek litogenik yang terkait dengan penggunaan terapi EZETROL tidak dapat dikecualikan.
Dalam studi administrasi bersamaan dengan ezetimibe dan statin, efek toksik pada dasarnya adalah yang biasanya terkait dengan statin. Beberapa efek toksik lebih jelas daripada yang terlihat dengan pengobatan statin saja. Hal ini dikaitkan dengan interaksi farmakokinetik dan farmakodinamik dalam pemberian bersamaan. Interaksi semacam ini tidak terjadi dalam studi klinis. Episode miopati terjadi pada tikus hanya setelah paparan dosis beberapa kali lebih tinggi daripada dosis terapeutik pada manusia (sekitar 20 kali tingkat AUC untuk statin dan 500 hingga 2.000 kali tingkat AUC untuk metabolit aktif).
Dalam serangkaian esai in vivo dan in vitro Ezetimibe, diberikan sendiri atau bersamaan dengan statin, tidak menunjukkan potensi genotoksik.Tes karsinogenisitas jangka panjang pada ezetimibe negatif.
Ezetimibe tidak berpengaruh pada kesuburan tikus jantan atau betina, tidak teratogenik pada tikus atau kelinci, juga tidak mempengaruhi perkembangan prenatal atau postnatal.Ezetimibe melintasi penghalang plasenta pada tikus hamil dan kelinci yang diobati. / hari. Pemberian ezetimibe dan statin secara bersamaan tidak bersifat teratogenik pada tikus. Pada kelinci hamil, sejumlah kecil kelainan bentuk tulang diamati (peleburan vertebra toraks dan ekor, pengurangan jumlah vertebra ekor). Pemberian ezetimibe dalam kombinasi dengan lovastatin telah terbukti memiliki efek mematikan pada embrio.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Natrium kroskarmelosa
Laktosa monohidrat
Magnesium Stearate
Selulosa mikrokristalin
Povidone (K29-32)
Natrium lauril sulfat
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
3 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Jangan simpan di atas 30 ° C.
Lepuh: Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi obat dari kelembapan.
Botol: Tutup botol dengan rapat untuk melindungi obat dari kelembapan.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Blister dosis tunggal transparan dalam polychlorotrifluoroethylene / PVC dilas ke lapisan aluminium / kertas / poliester menggunakan resin vinil. Tablet dapat diekstraksi dengan mengangkat aluminium/kertas/polyester foil
Paket 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 atau 300 tablet.
Polychlorotrifluoroethylene / PVC blister transparan dilas ke lapisan aluminium menggunakan resin vinil. Tablet dapat diekstraksi dengan menekan kantong plastik.
Paket 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 atau 300 tablet.
Blister dosis tunggal transparan dalam polychlorotrifluoroethylene / PVC dilapisi dengan aluminium. Tablet dapat diekstraksi dengan menekan kantong plastik.
Kemasan 50, 100 atau 300 tablet.
Botol HDPE dengan tutup polypropylene, isi 100 tablet.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Tidak ada instruksi khusus.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Inggris Raya
Dealer eksklusif untuk dijual di Italia:
MSD Italia S.r.l.
Via Vitorchiano, 151 - 00189 Roma
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
7 tablet dalam kemasan blister dosis tunggal PCTFE / PVC / AL / KERTAS AIC n.036016018
10 tablet dalam kemasan blister dosis tunggal PCTFE / PVC / AL / KERTAS AIC n.036016020
14 tablet dalam kemasan blister dosis tunggal PCTFE / PVC / AL / KERTAS AIC n.036016032
20 tablet dalam kemasan blister dosis tunggal PCTFE / PVC / AL / KERTAS AIC n.036016259
28 tablet dalam kemasan blister dosis tunggal PCTFE / PVC / AL / KERTAS AIC n.036016044
30 tablet dalam kemasan blister dosis tunggal PCTFE / PVC / AL / KERTAS AIC n.036016057
50 tablet dalam kemasan blister dosis tunggal PCTFE / PVC / AL / KERTAS AIC n.036016069
98 tablet dalam kemasan blister dosis tunggal PCTFE / PVC / AL / KERTAS AIC n.036016071
100 tablet dalam kemasan blister dosis tunggal PCTFE / PVC / AL / KERTAS AIC n.036016083
300 tablet dalam kemasan blister dosis tunggal PCTFE / PVC / AL / KERTAS AIC n.036016095
7 tablet dalam blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036016107
10 tablet dalam blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036016119
14 tablet dalam blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036016121
20 tablet dalam blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036016261
28 tablet dalam blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036016133
30 tablet dalam blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036016145
50 tablet dalam blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036016158
84 tablet dalam blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036016234
90 tablet dalam blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036016222
98 tablet dalam blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036016160
100 tablet dalam blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036016172
300 tablet dalam blister PCTFE / PVC / AL AIC n.036016184
50 tablet dalam kemasan blister dosis tunggal PCTFE / PVC / AL AIC n.036016196
100 tablet dalam kemasan blister dosis tunggal PCTFE / PVC / AL AIC n.036016208
300 tablet dalam kemasan blister dosis tunggal PCTFE / PVC / AL AIC n.036016210
100 tablet dalam botol HDPE AIC n.036016246
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Februari 2007
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
April 2015
