Bahan aktif: Clopidogrel, asam asetilsalisilat
DuoPlavin 75 mg / 75 mg tablet salut selaput
Sisipan paket Duoplavin tersedia untuk ukuran paket:- DuoPlavin 75 mg / 75 mg tablet salut selaput
- DuoPlavin 75 mg / 100 mg tablet salut selaput
Indikasi Mengapa Duoplavin digunakan? Untuk apa?
DuoPlavin mengandung clopidogrel dan asam asetilsalisilat (ASA), dan termasuk dalam kelompok obat yang disebut agen antiplatelet. Trombosit adalah elemen darah berukuran mikroskopis yang menggumpal selama pembekuan darah. Dengan mencegah penggumpalan ini pada jenis pembuluh darah tertentu (disebut arteri), agen antiplatelet mengurangi kemungkinan pembekuan darah (fenomena yang disebut atherothrombosis).
DuoPlavin diminum oleh orang dewasa untuk mencegah pembentukan gumpalan darah di arteri yang mengeras yang dapat menyebabkan kejadian aterotrombotik (seperti stroke, serangan jantung, atau kematian).
DuoPlavin telah diresepkan untuk Anda sebagai pengganti dua obat terpisah, clopidogrel dan ASA, untuk membantu mencegah pembekuan darah karena sebelumnya Anda pernah menderita jenis nyeri dada parah yang dikenal sebagai 'angina tidak stabil' atau serangan jantung (serangan jantung miokard). Untuk mengobati kondisi ini, dokter Anda mungkin telah memasang stent di arteri Anda yang tersumbat atau menyempit untuk memulihkan aliran darah.
Kontraindikasi Bila Duoplavin tidak boleh digunakan
Jangan gunakan DuoPlavin
- Jika Anda alergi terhadap clopidogrel, asam asetilsalisilat (ASA) atau bahan lain dari obat ini
- Jika Anda alergi terhadap obat lain yang disebut obat antiinflamasi nonsteroid, umumnya digunakan untuk mengobati kondisi nyeri dan/atau peradangan pada otot atau persendian.
- Jika Anda memiliki kondisi medis yang mencakup kombinasi asma, sekret hidung (pilek) dan polip hidung (sejenis pertumbuhan di hidung).
- Jika Anda mengalami pendarahan aktif, seperti sakit maag atau pendarahan di area otak.
- Jika Anda memiliki penyakit hati yang parah.
- Jika Anda memiliki penyakit ginjal yang parah.
- Jika Anda berada di trimester terakhir kehamilan
Kewaspadaan Penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Duoplavin
Jika salah satu situasi yang disebutkan di bawah ini terjadi, beri tahu dokter Anda sebelum menggunakan DuoPlavin:
jika Anda memiliki risiko pendarahan seperti:
- kondisi medis yang membuat Anda berisiko mengalami pendarahan internal (seperti "tukak lambung)
- kelainan darah yang membuat Anda rentan terhadap pendarahan internal (pendarahan di dalam jaringan, organ, atau sendi apa pun di tubuh Anda)
- cedera serius baru-baru ini
- operasi baru-baru ini (termasuk operasi gigi)
- operasi terjadwal (termasuk operasi gigi) dalam 7 hari ke depan jika Anda memiliki gumpalan di "arteri otak (stroke iskemik) yang telah terjadi dalam 7 hari terakhir
- jika Anda memiliki penyakit ginjal atau hati
- jika Anda sebelumnya menderita asma atau memiliki reaksi alergi apa pun termasuk reaksi terhadap obat apa pun yang digunakan untuk mengobati penyakit Anda
- jika Anda memiliki asam urat,
- jika Anda memiliki kondisi yang dikenal sebagai defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD), karena risiko bentuk tertentu dari anemia (jumlah sel darah merah yang rendah).
Saat Anda menggunakan DuoPlavin:
Anda harus memberi tahu dokter Anda
- jika Anda perlu menjalani operasi (termasuk operasi gigi)
- jika Anda menderita sakit perut atau perut atau "pendarahan di perut atau usus" (tinja merah atau hitam)
- Anda harus segera memberi tahu dokter Anda jika Anda mengembangkan kondisi medis yang dikenal sebagai purpura trombositopenik trombotik atau PTT yang meliputi demam dan memar di bawah kulit yang tampak sebagai titik-titik merah, dengan atau tanpa kelelahan ekstrem yang tidak dapat dijelaskan, kebingungan, kulit atau mata menguning (jaundice ).
- Jika Anda memotong atau melukai diri sendiri, mungkin perlu waktu lebih lama dari biasanya untuk menghentikan pendarahan. Hal ini disebabkan cara kerja obat karena mencegah pembentukan gumpalan darah. Untuk luka dan cedera ringan, seperti memotong diri sendiri atau bercukur, ini biasanya tidak menjadi masalah. Namun, jika Anda khawatir dengan pendarahan Anda, Anda harus segera menghubungi dokter Anda (lihat bagian "Kemungkinan efek samping").
- Dokter Anda mungkin memesan tes darah.
Anak-anak dan remaja
Penggunaan DuoPlavin tidak dianjurkan pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun. Ada kemungkinan hubungan antara asam asetilsalisilat (ASA) dan sindrom Reye ketika obat-obatan yang mengandung ASA dikonsumsi oleh anak-anak atau remaja dengan infeksi virus. . Sindrom Reye adalah penyakit yang sangat langka yang bisa berakibat fatal.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Duoplavin?
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain.
Beberapa obat dapat mempengaruhi penggunaan DuoPlavin atau sebaliknya.
Anda terutama harus memberi tahu dokter Anda jika Anda sedang mengonsumsi:
- antikoagulan oral, obat-obatan yang digunakan untuk mengurangi pembekuan darah
- ASA atau obat antiinflamasi nonsteroid lainnya, biasanya digunakan untuk mengobati kondisi nyeri dan/atau inflamasi pada otot atau sendi
- heparin atau obat suntik lainnya yang digunakan untuk mengurangi pembekuan darah
- omeprazole, esomeprazole atau cimetidine, obat-obatan yang digunakan untuk mengobati masalah perut methotrexate, obat yang digunakan untuk mengobati penyakit sendi yang parah (rheumatoid arthritis) atau penyakit kulit (psoriasis)
- probenecid, benzbromarone atau sulfinpyrazone, obat-obatan yang digunakan untuk mengobati asam urat
- flukonazol, vorikonazol, siprofloksasin, atau kloramfenikol, obat-obatan yang digunakan untuk melawan infeksi bakteri dan jamur
- carbamazepine atau oxcarbazepine, obat-obatan untuk mengobati beberapa bentuk epilepsi
- tiklopidin, agen antiplatelet lainnya,
- inhibitor reuptake serotonin selektif (termasuk, tetapi tidak terbatas pada, fluoxetine atau fluvoxamine), obat-obatan yang biasanya digunakan untuk mengobati depresi,
- moclobemide, obat yang digunakan untuk mengobati depresi.
Anda harus menghentikan pengobatan clopidogrel lainnya saat menggunakan DuoPlavin.
Penggunaan ASA sesekali (tidak melebihi 1.000 mg dalam 24 jam) umumnya tidak menimbulkan masalah, tetapi penggunaan ASA yang berkepanjangan dalam keadaan lain harus didiskusikan dengan dokter atau apoteker Anda.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Jangan gunakan obat ini selama trimester ketiga kehamilan.
Sebaiknya tidak menggunakan obat ini selama trimester pertama dan kedua kehamilan.
Jika Anda hamil atau curiga sedang hamil, beri tahu dokter atau apoteker Anda sebelum mengonsumsi DuoPlavin. Jika Anda hamil saat menggunakan DuoPlavin, segera konsultasikan dengan dokter Anda, karena dianjurkan untuk tidak mengonsumsi DuoPlavin selama kehamilan.
Anda tidak boleh menyusui saat menggunakan obat ini.
Jika Anda sedang menyusui, atau berencana untuk menyusui, konsultasikan dengan dokter Anda sebelum minum obat ini.
Mintalah saran dari dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat apa pun.
Mengemudi dan menggunakan mesin
DuoPlavin tidak mungkin memengaruhi kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin.
DuoPlavin mengandung laktosa
Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki "intoleransi terhadap beberapa gula (misalnya laktosa), konsultasikan dengan dokter Anda sebelum minum obat ini.
DuoPlavin mengandung minyak jarak terhidrogenasi
Hal ini dapat menyebabkan sakit perut dan diare.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Duoplavin : Posology
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter atau apoteker Anda. Jika Anda tidak yakin, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.
Dosis yang dianjurkan adalah satu tablet DuoPlavin per hari, untuk diminum dengan segelas air selama atau di antara waktu makan.
Anda harus minum obat pada waktu yang sama setiap hari.
Berdasarkan kondisi Anda, dokter akan menentukan durasi pengobatan dengan DuoPlavin. Jika Anda pernah mengalami serangan jantung, obat ini harus diresepkan setidaknya selama 4 minggu. Bagaimanapun, DuoPlavin harus dikonsumsi selama yang dianggap perlu oleh dokter.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Duoplavin
Jika Anda menggunakan DuoPlavin lebih banyak dari yang seharusnya
Hubungi dokter Anda atau bagian gawat darurat rumah sakit terdekat untuk peningkatan risiko perdarahan.
Jika Anda lupa menggunakan DuoPlavin
Jika Anda lupa meminum satu dosis, tetapi ingat dalam waktu 12 jam dari waktu biasanya, segera minum satu tablet dan kemudian minum tablet berikutnya pada waktu yang biasa.
Jika sudah lebih dari 12 jam, cukup minum dosis berikutnya pada waktu yang biasa, jangan minum dosis ganda untuk mengganti tablet yang terlupakan.
Untuk kemasan 14, 28 dan 84 tablet, Anda dapat memeriksa hari di mana tablet DuoPlavin terakhir diambil dengan memeriksa kalender yang tercetak pada blister.
Jika Anda berhenti mengonsumsi DuoPlavin
Jangan menghentikan pengobatan kecuali dokter Anda meminta Anda untuk melakukannya. Sebelum menghentikan atau memulai kembali pengobatan, hubungi dokter Anda.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Efek Samping Apa efek samping Duoplavin
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Hubungi dokter Anda segera jika:
- demam, tanda-tanda infeksi atau kelemahan parah. Efek ini mungkin disebabkan oleh penurunan yang jarang terjadi pada beberapa sel darah
- tanda-tanda masalah hati seperti kulit dan/atau mata menguning (jaundice), dengan atau tanpa pendarahan yang muncul di bawah kulit sebagai titik-titik merah, dan/atau kebingungan (lihat bagian "Peringatan dan tindakan pencegahan")
- pembengkakan di mulut atau gangguan kulit seperti ruam, gatal, lecet. Ini bisa menjadi tanda-tanda reaksi alergi
Efek samping yang paling umum dilaporkan dengan DuoPlavin adalah pendarahan. Pendarahan dapat bermanifestasi sebagai pendarahan di perut atau usus, memar, memar (perdarahan yang tidak biasa atau memar di bawah kulit), mimisan, darah dalam urin.Dalam beberapa kasus, pendarahan di mata, intrakranial juga telah dilaporkan.(terutama pada orang tua), di paru-paru dan persendian.
Jika Anda mengalami pendarahan berkepanjangan saat menggunakan DuoPlavin
Jika Anda memotong atau melukai diri sendiri, mungkin perlu waktu lebih lama dari biasanya untuk menghentikan pendarahan. Hal ini disebabkan cara kerja obat karena mencegah pembentukan gumpalan darah. Untuk luka dan cedera ringan, seperti memotong diri sendiri atau bercukur, ini biasanya tidak menjadi masalah. Namun, jika Anda khawatir dengan pendarahan Anda, Anda harus segera menghubungi dokter Anda (lihat bagian 2 'Peringatan dan tindakan pencegahan').
Efek samping lainnya termasuk:
Efek samping yang umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 pasien):
Diare, sakit perut, gangguan pencernaan dan mulas.
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 pasien):
Sakit kepala, tukak lambung, muntah, mual, sembelit, kelebihan gas di perut atau usus, ruam, gatal, pusing, kesemutan dan mati rasa.
Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1000 pasien):
Vertigo
Efek samping yang sangat jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10.000 pasien):
Penyakit kuning (kulit dan / atau mata menguning); mulas dan / atau kerongkongan (tenggorokan), sakit perut yang parah dengan atau tanpa sakit punggung; demam, sesak napas kadang-kadang dikaitkan dengan batuk; reaksi alergi umum (misalnya; perasaan hangat yang meluas dengan malaise umum yang tiba-tiba hingga pingsan); pembengkakan di mulut; kulit melepuh; alergi kulit; mulut terbakar (stomatitis); penurunan tekanan darah; kebingungan; halusinasi; nyeri pada persendian; nyeri otot; perubahan rasa, radang pembuluh darah kecil.
Efek yang tidak diinginkan dengan frekuensi tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia):
Ulkus berlubang, telinga berdenging, gangguan pendengaran, reaksi alergi yang mengancam jiwa secara tiba-tiba, penyakit ginjal, hipoglikemia, asam urat (suatu kondisi yang ditandai dengan nyeri sendi dan pembengkakan yang disebabkan oleh kristal asam urat), memburuknya alergi makanan, dan bentuk tertentu dari anemia (jumlah sel darah merah rendah) (lihat bagian "Peringatan dan tindakan pencegahan".
Juga, dokter Anda dapat mengidentifikasi perubahan dalam tes darah atau urin Anda.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada karton dan blister setelah EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Simpan di bawah 25 ° C.
Jangan gunakan obat ini jika Anda melihat tanda-tanda kerusakan yang terlihat.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Apa isi DuoPlavin
Bahan aktifnya adalah clopidogrel dan asam asetilsalisilat (ASA).Tiap tablet mengandung 75 mg clopidogrel (sebagai hidrogen sulfat) dan 75 mg asam asetilsalisilat. Bahan-bahan lainnya adalah:
- inti tablet: manitol (E421), makrogol 6000, selulosa mikrokristalin, selulosa hidroksipropil tersubstitusi rendah, pati jagung, minyak jarak terhidrogenasi, (lihat bagian "DuoPlavin mengandung minyak jarak terhidrogenasi"), asam stearat dan silika anhidrat koloid
- pelapis tablet: laktosa monohidrat (lihat bagian "DuoPlavin mengandung laktosa"), hypromellose (E464), titanium dioksida (E171), triacetin (E1518), oksida besi kuning (E172)
- agen pemoles: lilin carnauba
Seperti apa rupa DuoPlavin dan isi paketnya
DuoPlavin 75 mg / 75 mg tablet berbentuk oval, sedikit bikonveks, kuning, dilapisi film, dengan huruf "C75" di satu sisi dan "A75" di sisi lain. DuoPlavin disediakan dalam karton yang berisi:
- 14, 28, 30 dan 84 tablet dalam lepuh aluminium / aluminium
- Tablet 30x1, 50x1, 90x1 dan 100x1 dalam lepuh aluminium / aluminium berlubang dosis tunggal.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
TABLET DUOPLAVIN 75 MG / 75 MG DILAPIS DENGAN FILM
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tiap tablet salut selaput mengandung 75 mg clopidogrel (sebagai hidrogen sulfat) dan 75 mg asam asetilsalisilat (ASA).
Eksipien dengan efek yang diketahui:
Tiap tablet salut selaput mengandung 7 mg laktosa dan 3,3 mg minyak jarak terhidrogenasi.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet berlapis film (tablet).
Kuning, lonjong, sedikit bikonveks, diukir dengan "C75" di satu sisi dan "A75" di sisi lain.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
DuoPlavin diindikasikan dalam pencegahan kejadian aterotrombotik pada pasien dewasa yang sudah diobati dengan clopidogrel dan asam asetilsalisilat (ASA).
DuoPlavin adalah obat yang terdiri dari kombinasi dosis tetap yang diindikasikan untuk kelanjutan terapi pada:
• sindrom koroner akut tanpa elevasi segmen ST (angina tidak stabil atau infark miokard tanpa gelombang Q), termasuk pasien yang menjalani pemasangan stent setelah intervensi koroner perkutan
• sindrom koroner akut dengan elevasi segmen ST pada pasien terapi obat yang merupakan kandidat terapi trombolitik.
Untuk informasi lebih lanjut lihat bagian 5.1.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Dosis
Orang dewasa dan orang tua
DuoPlavin diberikan sebagai dosis harian tunggal 75 mg / 75 mg.
DuoPlavin diambil setelah memulai pengobatan dengan clopidogrel dan ASA diberikan secara terpisah.
- Pada pasien dengan sindrom koroner akut tanpa elevasi segmen ST (angina tidak stabil atau infark miokard tanpa gelombang Q): Durasi pengobatan yang optimal belum ditetapkan secara formal. Data uji klinis mendukung penggunaan hingga 12 bulan dan manfaat maksimal terlihat pada 3 bulan (lihat bagian 5.1) Jika DuoPlavin dihentikan, pasien dapat memperoleh manfaat dari pengobatan lanjutan dengan agen antiplatelet tunggal.
- Pada pasien dengan infark miokard akut dengan elevasi segmen ST: Terapi harus dimulai sesegera mungkin setelah timbulnya gejala dan dilanjutkan setidaknya selama 4 minggu. Manfaat menggabungkan clopidogrel dengan ASA lebih dari empat minggu belum dipelajari dalam pengaturan ini (lihat bagian 5.1) Jika DuoPlavin dihentikan, pasien dapat memperoleh manfaat dari pengobatan lanjutan dengan agen antiplatelet tunggal.
Jika Anda melewatkan satu dosis:
• dalam waktu 12 jam dari waktu yang dijadwalkan secara teratur: pasien harus segera meminum dosis dan meminum dosis berikutnya pada waktu yang dijadwalkan secara teratur.
• lebih dari 12 jam: pasien harus meminum dosisnya pada waktu yang dijadwalkan secara teratur dan tidak meminum dua dosis pada waktu yang sama.
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran DuoPlavin pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun belum ditetapkan.DuoPlavin tidak direkomendasikan pada populasi ini.
Gagal ginjal
DuoPlavin tidak boleh digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal berat (lihat bagian 4.3).
Pengalaman terapeutik pada pasien dengan gangguan ginjal ringan sampai sedang terbatas (lihat bagian 4.4) Oleh karena itu, penggunaan DuoPlavin pada pasien ini dianjurkan untuk berhati-hati.
Insufisiensi hati
DuoPlavin tidak boleh digunakan pada pasien dengan gangguan hati berat (lihat bagian 4.3).
Pengalaman terapi pada pasien dengan disfungsi hati sedang yang mungkin memiliki diatesis hemoragik terbatas (lihat bagian 4.4) Oleh karena itu, penggunaan DuoPlavin pada pasien ini dianjurkan untuk berhati-hati.
Cara pemberian
Untuk penggunaan oral.
Dapat diberikan dengan atau tanpa makan.
04.3 Kontraindikasi
Karena adanya kedua komponen dalam obat, DuoPlavin dikontraindikasikan jika:
• Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.
• Insufisiensi hati berat.
• Pendarahan patologis yang sedang berlangsung seperti misalnya. dengan adanya ulkus peptikum atau perdarahan
intrakranial.
Selain itu, karena adanya ASA, penggunaannya juga dikontraindikasikan jika:
• Hipersensitivitas terhadap obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) dan sindrom asma, rinitis, dan polip hidung. Pasien dengan mastositosis yang sudah ada sebelumnya, di mana penggunaan asam asetilsalisilat dapat menyebabkan reaksi hipersensitivitas yang parah (termasuk syok sirkulasi dengan pembilasan, hipotensi, takikardia, dan muntah).
• Insufisiensi ginjal berat (klirens kreatinin
• Kehamilan trimester ketiga (lihat bagian 4.6).
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Perdarahan dan gangguan hematologis
Karena risiko perdarahan dan efek samping hematologis, hitung darah lengkap dan/atau tes lain yang sesuai harus dipertimbangkan setiap kali gejala klinis yang menunjukkan perdarahan terjadi selama pengobatan (lihat bagian 4.8).Sebagai kombinasi dari dua agen antiplatelet trombosit, DuoPlavin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang mungkin berisiko mengalami peningkatan perdarahan setelah trauma, pembedahan atau kondisi patologis lainnya dan pada pasien yang diobati dengan NSAID lain termasuk inhibitor COX-2, heparin, inhibitor glikoprotein IIb / IIIa, inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI). ), atau trombolitik.Pasien harus dipantau secara ketat untuk tanda-tanda perdarahan, termasuk perdarahan tersembunyi, terutama selama minggu-minggu pertama pengobatan dan/atau setelah prosedur atau pembedahan jantung invasif. Pemberian bersama DuoPlavin dan antikoagulan oral tidak dianjurkan karena dapat menyebabkan peningkatan intensitas perdarahan (lihat bagian 4.5).
Sebelum menjalani operasi apa pun dan sebelum minum obat baru, pasien harus memberi tahu dokter dan dokter gigi mereka bahwa mereka sedang dirawat dengan DuoPlavin. Jika pasien akan menjalani operasi elektif, kebutuhan terapi dengan dua agen antiplatelet harus ditinjau dan kemungkinan menggunakan hanya satu agen antiplatelet harus dipertimbangkan.Jika pasien perlu menghentikan sementara terapi antiplatelet, pemberian DuoPlavin harus dihentikan 7 hari sebelum operasi.
DuoPlavin memperpanjang waktu perdarahan dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan lesi rawan perdarahan (terutama gastrointestinal dan intraokular).
Pasien juga harus diperingatkan bahwa penggunaan DuoPlavin dapat memperpanjang perdarahan dan mereka harus memberi tahu dokter jika terjadi perdarahan abnormal (berdasarkan lokasi atau durasi).
Purpura trombositopenik trombotik (PTT)
Trombotik trombositopenik purpura (TTP) telah dilaporkan sangat jarang setelah penggunaan clopidogrel, kadang-kadang setelah paparan singkat.Hal ini ditandai dengan trombositopenia dan anemia hemolitik mikroangiopati yang berhubungan dengan atau dengan masalah neurologis, disfungsi ginjal atau demam.
TTP adalah kondisi yang berpotensi fatal yang memerlukan perawatan segera termasuk plasmapheresis.
Hemofilia didapat
Hemofilia didapat telah dilaporkan setelah penggunaan clopidogrel. Dalam kasus perpanjangan waktu parsial Thromboplastin Time (aPTT) teraktivasi terisolasi dengan atau tanpa perdarahan yang berkelanjutan, hemofilia didapat harus dipertimbangkan.Pasien dengan diagnosis pasti hemofilia didapat harus dikelola dan dirawat oleh spesialis medis.Pengobatan dengan clopidogrel harus dihentikan.
Serangan iskemik transien atau stroke baru-baru ini
Kombinasi ASA dengan clopidogrel telah menunjukkan peningkatan perdarahan besar pada pasien dengan serangan iskemik transien atau stroke baru-baru ini yang berisiko tinggi kambuhnya kejadian iskemik.Oleh karena itu, kombinasi ini harus diberikan dengan hati-hati di luar situasi klinis di mana hubungan tersebut telah menunjukkan manfaat.
Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetik: Ketika clopidogrel diberikan pada dosis yang dianjurkan pada pasien dengan metabolisme CYP2C19 yang buruk, pembentukan metabolit aktif clopidogrel berkurang dan efeknya pada fungsi trombosit kecil.Tes tersedia untuk mengidentifikasi genotipe CYP2C19 pasien.
Karena clopidogrel diubah menjadi metabolit aktifnya sebagian oleh CYP2C19, penggunaan obat-obatan yang menghambat aktivitas enzim ini diharapkan menyebabkan penurunan tingkat farmakologis metabolit aktif clopidogrel. Relevansi klinis dari interaksi ini tidak pasti. Sebagai tindakan pencegahan, penggunaan bersama inhibitor CYP2C19 kuat atau sedang harus dihindari (lihat bagian 4.5 untuk daftar inhibitor CYP2C19; lihat juga bagian 5.2).
Reaksi silang antara thienopyridines
Pasien harus dievaluasi untuk riwayat klinis hipersensitivitas terhadap thienopyridines (seperti clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) karena reaktivitas silang telah dilaporkan di antara thienopyridines (lihat bagian 4.8). Thienopyridines dapat menyebabkan reaksi alergi sedang hingga berat seperti ruam, angioedema atau reaksi silang hematologis seperti trombositopenia dan neutropenia. Pasien yang pernah mengalami reaksi alergi dan/atau hematologis sebelumnya terhadap satu thienopyridine mungkin memiliki peningkatan risiko mengembangkan yang sama atau "reaksi lain" terhadap thienopyridine lain. Pemantauan tanda-tanda hipersensitivitas pada pasien dengan alergi yang diketahui terhadap thienopyridine disarankan.
Perhatian dianjurkan karena adanya ASA
• pada pasien dengan riwayat asma atau gangguan alergi, karena peningkatan risiko reaksi hipersensitivitas
• pada pasien dengan asam urat, karena ASA dosis rendah meningkatkan konsentrasi asam urat
• pada anak-anak dan remaja di bawah 18 tahun, karena ada kemungkinan hubungan antara ASA dan sindrom Reye. Sindrom Reye adalah penyakit yang sangat langka yang bisa berakibat fatal.
• Produk obat ini harus diberikan di bawah pengawasan medis yang ketat pada pasien dengan defisiensi glukosa 6 fosfat dehidrogenase (G6PD), karena risiko hemolisis (lihat bagian 4.8).
Sistem Gastrointestinal (GI)
DuoPlavin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat tukak lambung atau perdarahan gastroduodenal atau dengan gangguan gastrointestinal bagian atas ringan karena dapat disebabkan oleh tukak lambung yang dapat menyebabkan perdarahan lambung. Efek samping gastrointestinal (GI) termasuk sakit perut, terbakar, mual, muntah dan perdarahan gastrointestinal telah dilaporkan.Gangguan ringan pada saluran gastrointestinal, seperti dispepsia, sering terjadi dan dapat terjadi kapan saja selama terapi.Monitor tanda-tanda ulserasi gastrointestinal dan perdarahan, bahkan tanpa adanya gangguan gastrointestinal sebelumnya Pasien harus diberitahu tentang tanda dan gejala efek samping gastrointestinal dan tindakan apa yang harus diambil jika terjadi (lihat bagian 4.8).
Eksipien
DuoPlavin mengandung laktosa. Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp-laktase atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat.Obat ini mengandung minyak jarak terhidrogenasi yang dapat menyebabkan sakit perut dan diare.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Antikoagulan oral
Pemberian bersama DuoPlavin dan antikoagulan oral tidak dianjurkan karena dapat menyebabkan peningkatan intensitas perdarahan (lihat bagian 4.4). Meskipun, pemberian clopidogrel 75 mg / hari tidak mengubah farmakokinetik S-warfarin atau International Normalized Ratio (INR) pada pasien yang menjalani pengobatan jangka panjang dengan warfarin, pemberian bersama clopidogrel dan warfarin meningkatkan risiko perdarahan karena efeknya independen pada hemostasis.
Inhibitor glikoprotein IIb / IIIa
DuoPlavin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang menggunakan inhibitor glikoprotein IIb / IIIa bersamaan (lihat bagian 4.4).
Heparin
Dalam studi klinis yang dilakukan pada subyek sehat, setelah pemberian clopidogrel tidak ada modifikasi dosis heparin yang diperlukan dan juga tidak ada perubahan efek heparin pada koagulasi. Pemberian bersama heparin tidak berpengaruh pada penghambatan agregasi trombosit yang disebabkan oleh clopidogrel. Interaksi farmakodinamik mungkin terjadi antara DuoPlavin dan heparin, dengan peningkatan risiko perdarahan.Oleh karena itu, penggunaan bersamaan harus dilakukan dengan hati-hati (lihat bagian 4.4).
Trombolitik
Keamanan pemberian bersamaan clopidogrel, fibrin atau obat trombolitik spesifik nonfibrin dan heparin telah dipelajari pada pasien dengan infark miokard akut. Insiden perdarahan yang signifikan secara klinis serupa dengan yang diamati ketika obat trombolitik dan heparin diberikan bersama dengan ASA (lihat bagian 4.8).Keamanan pemberian DuoPlavin dan obat trombolitik lainnya secara bersamaan belum ditetapkan secara formal dan harus dilakukan dengan hati-hati ( lihat bagian 4.4).
NSAID
Dalam sebuah studi klinis yang dilakukan pada sukarelawan sehat, pemberian clopidogrel dan naproxen secara bersamaan menghasilkan peningkatan perdarahan gastrointestinal yang tersembunyi. Akibatnya, penggunaan NSAID secara bersamaan termasuk inhibitor COX-2 tidak dianjurkan (lihat bagian 4.4).
Data eksperimental menunjukkan bahwa ibuprofen dapat menghambat efek aspirin dosis rendah pada agregasi trombosit bila diberikan secara bersamaan. Namun, keterbatasan data ini dan ketidakpastian seputar ekstrapolasi data ex vivo dari situasi klinis menyiratkan bahwa tidak ada kesimpulan tegas yang dapat ditarik tentang penggunaan ibuprofen secara teratur dan bahwa tidak ada efek yang relevan secara klinis yang dianggap mungkin untuk penggunaan ibuprofen sesekali (lihat bagian 5.1).
Metamizol
Metamizole dapat mengurangi efek ASA pada agregasi trombosit bila dikonsumsi bersamaan. Oleh karena itu, kombinasi ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang menggunakan ASA dosis rendah untuk perlindungan jantung.
Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI)
Karena SSRI mempengaruhi aktivasi trombosit dan meningkatkan risiko perdarahan, pemberian SSRI bersama dengan clopidogrel harus dilakukan dengan hati-hati.
Terapi bersamaan lainnya dengan clopidogrel
Karena clopidogrel diubah menjadi metabolit aktifnya sebagian oleh CYP2C19, penggunaan produk obat yang menghambat aktivitas enzim ini diharapkan mengarah pada penurunan tingkat farmakologis metabolit aktif clopidogrel. Relevansi klinis dari interaksi ini adalah tidak pasti. Sebagai tindakan pencegahan, penggunaan bersama inhibitor CYP2C19 kuat atau sedang harus dihindari (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Obat-obatan yang menghambat CYP2C19 termasuk omeprazole dan esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine dan chloramphenicol.
Inhibitor pompa proton (PPI):
Pemberian omeprazole, dosis tunggal 80 mg / hari, dan clopidogrel baik secara bersamaan dan terpisah 12 jam, menurunkan paparan metabolit aktif sebesar 45% (dosis pemuatan) dan 40% (dosis pemeliharaan).Penurunan dikaitkan dengan pengurangan dalam penghambatan agregasi trombosit sebesar 39% (dosis pemuatan) dan 21% (dosis pemeliharaan) interaksi serupa. Data kontradiktif tentang implikasi klinis dari interaksi farmakokinetik (PK) / farmakodinamik (PD) ini dalam hal kejadian kardiovaskular utama telah dilaporkan dalam studi klinis dan observasional. Sebagai tindakan pencegahan, penggunaan omeprazole atau esomeprazole secara bersamaan harus dihindari (lihat bagian 4.4).
Pengurangan yang kurang nyata dalam paparan metabolit diamati dengan pantoprazole dan lansoprazole.
Konsentrasi plasma dari metabolit aktif berkurang 20% (dosis pemuatan) dan 14% (dosis pemeliharaan) selama pengobatan bersamaan dengan pantoprazole 80 mg sekali sehari. Hal ini terkait dengan penurunan rata-rata penghambatan agregasi trombosit sebesar 15% dan 11%, masing-masing. Hasil ini menunjukkan bahwa clopidogrel dapat diberikan dengan pantoprazole.
Tidak ada bukti bahwa obat penurun asam lambung lainnya seperti H2 blocker (kecuali cimetidine yang merupakan inhibitor CYP2C19) atau antasida mengganggu aktivitas antiplatelet clopidogrel.
Obat-obatan lainnya
Banyak studi klinis lain telah dilakukan dengan clopidogrel dan terapi bersamaan lainnya untuk menyelidiki potensi interaksi farmakodinamik dan farmakokinetik. Tidak ada interaksi farmakodinamik yang relevan yang diamati ketika clopidogrel diberikan dengan atenolol atau nifedipine sendiri atau dalam kombinasi. Selanjutnya, aktivitas farmakodinamik clopidogrel tidak dipengaruhi secara signifikan oleh pemberian fenobarbital atau estrogen secara bersamaan.
Farmakokinetik digoxin dan teofilin tidak terpengaruh oleh pemberian bersama dengan clopidogrel. Antasida tidak mengubah penyerapan clopidogrel.
Data dari studi CAPRIE menunjukkan bahwa fenitoin dan tolbutamida yang dimetabolisme oleh CYP2C9 dapat diberikan secara aman bersamaan dengan clopidogrel.
Terapi bersamaan lainnya dengan ASA
Interaksi dengan produk obat berikut telah dilaporkan dengan ASA:
Urikosurik (benzbromaron, probenesid, sulfinpirazon)
Perhatian disarankan karena ASA dapat menghambat efek obat urikosurik melalui eliminasi asam urat secara kompetitif.
metotreksat
Karena adanya ASA, metotreksat yang digunakan pada dosis di atas 20 mg / minggu harus diberikan dengan hati-hati bersamaan dengan DuoPlavin karena yang terakhir dapat menghambat eliminasi metotreksat melalui ginjal, yang dapat menyebabkan toksisitas sumsum tulang.
Interaksi lain dengan ASA
Interaksi antara obat-obatan berikut dan dosis ASA yang lebih tinggi (anti-inflamasi) juga telah dilaporkan: penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE), acetazolamide, antiepilepsi (fenitoin dan asam valproat), beta blocker, diuretik dan agen hipoglikemik oral.
Interaksi lain dengan clopidogrel dan ASA
Lebih dari 30.000 pasien dilibatkan dalam studi klinis dengan clopidogrel + ASA pada dosis pemeliharaan kurang dari atau sama dengan 325 mg dan menerima berbagai obat bersamaan termasuk diuretik, beta blocker, ACE inhibitor, calcium channel blocker, agen penurun kolesterol, vasodilator koroner, agen antidiabetik. (termasuk insulin), antiepilepsi dan antagonis glikoprotein IIb / IIIa tanpa bukti interaksi negatif yang signifikan secara klinis.
Selain informasi yang dijelaskan di atas tentang interaksi dengan produk obat tertentu, studi interaksi dengan DuoPlavin dan beberapa produk obat yang biasa diberikan kepada pasien dengan penyakit aterotrombotik belum dilakukan.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Tidak ada data klinis tentang paparan DuoPlavin selama kehamilan.DuoPlavin tidak boleh digunakan selama dua trimester pertama kehamilan kecuali jika kondisi klinis wanita memerlukan pengobatan dengan clopidogrel / ASA.
Karena adanya ASA, DuoPlavin dikontraindikasikan selama trimester ketiga kehamilan.
Klopidogrel:
Karena tidak ada data klinis tentang paparan clopidogrel selama kehamilan yang tersedia, lebih baik untuk menghindari penggunaan diclopidogrel selama kehamilan sebagai tindakan pencegahan.
Penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek berbahaya langsung atau tidak langsung pada kehamilan, perkembangan embrio/janin, partus atau perkembangan postnatal (lihat bagian 5.3).
SEBAGAI:
Dosis rendah (hingga 100 mg / hari):
Studi klinis menunjukkan bahwa dosis hingga 100 mg / hari terbatas pada penggunaan kebidanan, memerlukan pemantauan spesialis, tampak aman.
Dosis 100-500 mg/hari:
Tidak ada pengalaman klinis yang cukup pada penggunaan dosis di atas 100 mg / hari dan hingga 500 mg / hari.
Oleh karena itu, rekomendasi di bawah untuk dosis 500 mg/hari ke atas juga berlaku untuk kisaran dosis ini.
Dosis 500 mg / hari dan lebih tinggi:
Penghambatan sintesis prostaglandin dapat mempengaruhi kehamilan dan / atau perkembangan embriofoetal Data dari studi epidemiologi menunjukkan bahwa ada peningkatan risiko keguguran, malformasi jantung dan gastroschisis setelah penggunaan inhibitor sintesis prostaglandin pada awal kehamilan Risiko absolut jantung malformasi meningkat dari kurang dari 1% menjadi sekitar 1,5% Risiko diyakini meningkat dengan dosis dan durasi terapi.
Pada hewan, pemberian inhibitor sintesis prostaglandin telah terbukti menyebabkan toksisitas reproduksi (lihat bagian 5.3). Sampai minggu ke-24 amenore (kehamilan bulan ke-5), asam asetilsalisilat tidak boleh diberikan kecuali benar-benar diperlukan.Dalam kasus pemberian asam asetilsalisilat kepada seorang wanita yang ingin hamil, atau sampai minggu ke-24 amenore (kehamilan bulan ke-5). ), dosis harus serendah mungkin dan durasi pengobatan sesingkat mungkin.
Sejak awal bulan keenam kehamilan, semua penghambat sintesis prostaglandin dapat menyebabkan janin:
• toksisitas kardiopulmoner (dengan penutupan prematur duktus arteri dan hipertensi pulmonal);
• disfungsi ginjal, yang dapat berkembang menjadi gagal ginjal dengan oligo-hidroamnion;
ibu dan bayi baru lahir, pada akhir kehamilan, untuk:
• kemungkinan perpanjangan waktu perdarahan, efek antiplatelet yang dapat terjadi bahkan pada dosis yang sangat rendah;
• penghambatan kontraksi uterus dengan akibat penundaan atau pemanjangan persalinan.
Kehamilan
Tidak diketahui apakah clopidogrel diekskresikan dalam ASI. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa clopidogrel diekskresikan dalam susu. ASA diketahui diekskresikan dalam jumlah terbatas dalam ASI.
Menyusui harus dihentikan selama pengobatan dengan DuoPlavin.
Kesuburan
Tidak ada data kesuburan yang diketahui dengan DuoPlavin. Clopidogrel belum terbukti mengubah kesuburan dalam penelitian pada hewan. Tidak diketahui apakah dosis ASA dalam DuoPlavin mengubah kesuburan.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
DuoPlavin tidak memiliki atau pengaruh yang dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Clopidogrel telah dievaluasi keamanannya pada lebih dari 42.000 pasien yang berpartisipasi dalam studi klinis, termasuk lebih dari 30.000 pasien yang diobati dengan clopidogrel + ASA, dan lebih dari 9.000 pasien yang dirawat selama 1 tahun atau lebih. Reaksi merugikan yang relevan secara klinis diamati dalam empat studi utama, studi CAPRIE (studi perbandingan antara clopidogrel dan ASA) dan studi CURE, CLARITY dan COMMIT (studi yang membandingkan clopidogrel dalam kombinasi dengan ASA vs ASA saja) dibahas di bawah. Dalam studi CAPRIE, clopidogrel 75 mg / hari, secara keseluruhan, sebanding dengan ASA 325 mg / hari tanpa memandang usia, jenis kelamin dan ras pasien. Selain pengalaman uji klinis, reaksi merugikan lainnya telah dilaporkan secara spontan.
Pendarahan adalah reaksi yang paling sering dilaporkan dalam uji klinis dan pengalaman pasca-pemasaran, di mana itu terutama dilaporkan selama bulan pertama pengobatan. Dalam studi CAPRIE pada pasien yang diobati dengan clopidogrel dan ASA, "insiden keseluruhan dari semua jenis perdarahan adalah 9,3%. Insiden kasus yang parah serupa untuk clopidogrel dan ASA.
Dalam studi CURE tidak ada perdarahan mayor yang berlebihan dengan clopidogrel + ASA dalam 7 hari setelah pencangkokan bypass arteri koroner pada pasien yang menghentikan terapi lebih dari 5 hari sebelum operasi.hari sebelum operasi bypass, insidennya adalah 9,6% untuk clopidogrel + ASA dan 6,3% untuk ASA saja.
Dalam studi CLARITY, terjadi peningkatan perdarahan secara keseluruhan pada kelompok clopidogrel + ASA dibandingkan dengan kelompok ASA saja. Insiden perdarahan besar serupa di seluruh kelompok. Temuan ini konsisten di seluruh subkelompok pasien yang ditentukan oleh karakteristik dasar dan berdasarkan jenis terapi fibrinolitik atau heparin. Dalam studi COMMIT, tingkat keseluruhan perdarahan mayor non-serebral atau non-serebral dari otak perdarahan rendah dan serupa pada kedua kelompok.
Tabel reaksi merugikan
Tabel di bawah ini mencantumkan reaksi merugikan yang relevan secara klinis yang diamati dalam studi klinis atau yang dilaporkan secara spontan dengan clopidogrel saja, dengan ASA saja atau dengan clopidogrel dalam kombinasi dengan ASA. Frekuensi mereka didefinisikan menggunakan konvensi berikut: umum (≥1 / 100,
* Informasi dilaporkan dalam literatur untuk ASA dengan frekuensi "tidak diketahui".
** Informasi terkait clopipdogrel dengan frekuensi "tidak diketahui".
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi obat adalah penting. Hal ini memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat / risiko obat. Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional.
04.9 Overdosis
Klopidogrel
Overdosis clopidogrel dapat menyebabkan waktu perdarahan berkepanjangan dan komplikasi perdarahan konsekuen. Jika perdarahan diamati, terapi yang tepat harus dipertimbangkan.
Tidak ada obat penawar yang diketahui untuk aktivitas farmakologis clopidogrel. Jika koreksi cepat waktu perdarahan berkepanjangan diperlukan, transfusi trombosit dapat membalikkan efek clopidogrel.
SEBAGAI
Gejala berikut berhubungan dengan keracunan sedang: pusing, sakit kepala, tinitus, kebingungan dan gejala gastrointestinal (mual, muntah dan sakit perut).
Dalam kasus keracunan parah, gangguan serius dari keseimbangan asam-basa terjadi. Hiperventilasi awal menyebabkan alkalosis respiratorik. Asidosis respiratorik kemudian terjadi karena efek depresi pada pusat pernapasan. Asidosis metabolik juga disebabkan oleh adanya salisilat Karena anak-anak dan bayi sering terlihat hanya pada tahap keracunan yang lanjut, mereka biasanya sudah mencapai tahap asidosis.
Gejala berikut juga dapat terjadi: hipertermia dan berkeringat, menyebabkan dehidrasi, gelisah, kejang, halusinasi dan hipoglikemia. Depresi sistem saraf dapat menyebabkan koma, kolaps kardiovaskular, dan henti napas. Dosis mematikan asam asetilsalisilat adalah 25-30 g. Konsentrasi salisilat dalam plasma di atas 300 mg / l (1,67 mmol / l) menunjukkan keracunan.
Overdosis kombinasi dosis tetap clopidogrel / ASA dapat dikaitkan dengan peningkatan perdarahan dan komplikasi perdarahan akibat aktivitas farmakologis clopidogrel dan ASA.
Edema paru non-kardiogenik dapat terjadi dengan overdosis asam asetilsalisilat akut dan kronis (lihat bagian 4.8).
Jika dosis toksik telah tertelan, rawat inap diperlukan. Dalam kasus keracunan sedang, seseorang dapat mencoba menginduksi muntah; jika gagal, lavage lambung diindikasikan. Arang aktif (penyerap) dan natrium sulfat (pencahar) kemudian diberikan. Alkalinisasi urin (250 mmol natrium bikarbonat selama 3 jam) dengan pemantauan pH urin diindikasikan. Dalam kasus keracunan parah, pengobatan dengan hemodialisis lebih disukai. Tanda-tanda keracunan lainnya harus diobati berdasarkan gejalanya.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: antitrombotik, agen antiplatelet tidak termasuk heparin, kode ATC: B01AC30.
Mekanisme aksi
Clopidogrel merupakan prodrug, salah satu metabolitnya adalah inhibitor agregasi platelet. Clopidogrel harus dimetabolisme oleh enzim CYP450 untuk menghasilkan metabolit aktif yang menghambat agregasi platelet. Metabolit aktif clopidogrel secara selektif menghambat pengikatan adenosin difosfat (ADP) ke reseptor P2Y12 trombositnya, dan akibatnya menghambat aktivasi kompleks glikoprotein GPIIb-IIIa yang dimediasi ADP, dan dengan demikian agregasi trombosit terhambat. Karena pengikatan ireversibel, trombosit yang terpapar clopidogrel terpengaruh selama sisa hidup mereka (sekitar 7-10 hari) dan pemulihan fungsi trombosit normal terjadi dengan perjalanan yang tergantung pada pergantian trombosit. Agregasi trombosit yang diinduksi oleh agonis selain ADP juga dihambat dengan menghalangi amplifikasi aktivasi trombosit akibat pelepasan ADP.
Karena metabolit aktif dihasilkan oleh aktivitas enzim CYP450, beberapa di antaranya bersifat polimorfik atau dapat dihambat oleh obat lain, tidak semua pasien akan memiliki penghambatan trombosit yang memadai.
Sifat farmakodinamik
Dosis berulang 75 mg per hari clopidogrel menghasilkan penghambatan yang nyata dari agregasi trombosit yang diinduksi ADP sejak hari pertama; penghambatan meningkat secara progresif untuk menstabilkan antara hari ketiga dan ketujuh. Dalam keadaan tunak ini tingkat penghambatan rata-rata yang diamati dengan dosis 75 mg per hari berkisar antara 40 hingga 60%. Agregasi trombosit dan waktu perdarahan secara bertahap kembali ke garis dasar biasanya dalam 5 hari setelah menghentikan pengobatan.
Asam asetilsalisilat menghambat agregasi trombosit melalui blokade ireversibel prostaglandin siklooksigenase dan dengan demikian menghambat sintesis tromboksan A2, penginduksi agregasi trombosit dan vasokonstriksi. Efek ini berlangsung selama seluruh siklus hidup trombosit.
Data eksperimental menunjukkan bahwa ibuprofen dapat menghambat efek aspirin dosis rendah pada agregasi trombosit bila diberikan secara bersamaan. Sebuah studi menemukan bahwa ketika dosis tunggal 400 mg ibuprofen diambil dalam waktu 8 jam sebelum atau 30 menit setelah pelepasan aspirin (81 mg), ada pengurangan efek ASA pada pembentukan tromboksan atau agregasi trombosit. keterbatasan data ini dan ketidakpastian mengenai ekstrapolasi data ex vivo dengan situasi klinis menyiratkan bahwa tidak ada kesimpulan tegas yang dapat ditarik pada penggunaan ibuprofen secara teratur dan bahwa tidak ada efek relevansi klinis yang dianggap mungkin untuk penggunaan ibuprofen sesekali.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Keamanan dan kemanjuran clopidogrel + ASA dievaluasi dalam tiga studi double-blind yang melibatkan lebih dari 61.900 pasien: studi CURE, CLARITY dan COMMIT, membandingkan clopidogrel + ASA vs ASA saja, keduanya diberikan dalam kombinasi dengan terapi standar lainnya. Penelitian dilakukan pada 12.562 pasien dengan sindrom koroner akut tanpa elevasi segmen ST (angina tidak stabil atau infark miokard non-Q wave), yang telah mengalami onset episode terbaru nyeri dada atau gejala yang konsisten dengan iskemia dalam 24 jam sebelumnya. Pasien diharuskan memiliki perubahan EKG yang konsisten dengan iskemia baru atau peningkatan enzim jantung atau troponin I atau T setidaknya 2 kali batas atas normal. Pasien diacak untuk clopidogrel (300 mg dosis pemuatan diikuti oleh 75 mg / hari, N = 6.259) + ASA (75-325 mg sekali sehari) atau ASA saja (N = 6.303) (75-325 mg sekali sehari), dan lainnya terapi standar. Pasien dirawat hingga satu tahun. Dalam studi CURE, 823 pasien (6,6%) menerima terapi bersamaan dengan antagonis reseptor GPIIb / IIIa. Heparin diberikan kepada lebih dari 90% pasien dan tingkat perdarahan relatif untuk clopidogrel + ASA dan ASA saja tidak secara signifikan dipengaruhi oleh terapi heparin bersamaan.
Jumlah pasien yang mengalami titik akhir primer [kematian kardiovaskular, infark miokard (MI), atau stroke] adalah 582 (9,3%) pada kelompok clopidogrel + ASA dan 719 (11,4%) pada kelompok yang diobati dengan ASA saja, dengan 20 % pengurangan risiko relatif (RRR) (95% CI 10% hingga 28%; p = 0,00009) untuk kelompok clopidogrel + ASA (17% pengurangan risiko relatif ketika pasien dirawat secara konservatif, 29% ketika menjalani angioplasti koroner transluminal perkutan (PTCA) dengan atau tanpa stent, dan 10% saat menjalani cangkok bypass arteri koroner (CABG). Kejadian baru dicegah. kardiovaskular (titik akhir primer) dengan pengurangan risiko relatif 22% (CI: 8,6 hingga 33,4), 32% (CI: 12,8 hingga 46,4), 4% (CI: -26 , 9 hingga 26,7), 6% (CI: -33,5 hingga 34,3) dan 14% (CI: -31,6 hingga 44,2), selama interval studi 0-1, 1 -3, 3-6, 6-9, dan 9-12 bulan berturut-turut. Oleh karena itu, selain 3 bulan pengobatan, manfaat yang diamati pada kelompok clopidogrel + ASA tidak lebih meningkat sementara risiko perdarahan tetap ada (lihat bagian 4.4).
Penggunaan clopidogrel dalam CURE dikaitkan dengan penurunan kebutuhan pengobatan trombolitik (RRR = 43,3%; CI: 24,3% menjadi 57,5%) dan inhibitor GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Jumlah pasien yang mengalami titik akhir ko-primer (kematian kardiovaskular, infark miokard, stroke atau iskemia refrakter) adalah 1.035 (16,5%) pada kelompok clopidogrel + ASA dan 1.187 (18,8%) ) pada kelompok yang diobati dengan ASA saja, dengan pengurangan risiko relatif 14% (95% CI 6% menjadi 21%, p = 0,0005) untuk kelompok yang diobati dengan clopidogrel + ASA. Manfaat ini terutama ditentukan oleh penurunan yang signifikan secara statistik dalam kejadian infark miokard [287 (4,6 %) pada kelompok yang diobati dengan clopidogrel + ASA dan 363 (5,8%) pada kelompok yang diobati dengan ASA saja] Tidak ada efek yang diamati pada tingkat rawat inap ulang untuk angina tidak stabil.
Hasil yang diperoleh pada populasi dengan karakteristik yang berbeda (misalnya angina tidak stabil atau infark miokard tanpa gelombang Q, tingkat risiko rendah atau tinggi, diabetes, kebutuhan untuk revaskularisasi, usia, jenis kelamin, dll.) ditemukan konsisten dengan hasil "Primary Secara khusus, dalam analisis post-hoc pada 2.172 pasien (17% dari total populasi studi CURE) yang telah menjalani pemasangan stent (Stent-CURE), data menunjukkan RRR yang signifikan sebesar 26,2% mendukung clopidogrel untuk titik akhir ko-primer (kematian kardiovaskular, infark miokard, stroke) dan RRR yang signifikan sebesar 23,9% untuk titik akhir ko-primer kedua (kematian kardiovaskular, infark miokard, stroke atau iskemia refrakter).Selanjutnya, profil keamanan clopidogrel pada subkelompok pasien ini tidak mengungkapkan masalah tertentu dan oleh karena itu hasil yang diperoleh oleh subkelompok ini sejalan dengan hasil penelitian secara keseluruhan.
Pada pasien dengan MI elevasi segmen ST akut, keamanan dan kemanjuran clopidogrel dievaluasi dalam 2 studi acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, CLARITY dan COMMIT.
Studi CLARITY mendaftarkan 3.491 pasien yang datang dalam waktu 12 jam setelah onset MI elevasi segmen ST dan merupakan kandidat untuk terapi trombolitik.Pasien menerima clopidogrel (dosis pemuatan 300 mg, diikuti oleh 75 mg / hari). , n = 1.752) + ASA atau ASA saja (n = 1.739) (150 hingga 325 mg dosis awal, diikuti oleh 75-162 mg / hari), obat fibrinolitik dan, jika perlu, heparin, diamati selama 30 hari. Titik akhir primer adalah terjadinya satu dari kejadian berikut: oklusi arteri terkait infark, ditemukan pada angiografi pra-pemulangan, atau kematian, atau kekambuhan MI sebelum angiografi koroner.Untuk pasien yang tidak menjalani angiografi koroner, titik akhir primer adalah kematian atau kekambuhan MI pada hari ke-8 atau dengan keluar dari rumah sakit.Populasi pasien termasuk 19,7% wanita dan 29,2% pasien berusia 65 tahun . Secara keseluruhan 99,7% pasien menerima fibrinolitik (fibrin spesifik: 68,7%, fibrin non-spesifik: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% beta blocker, 54,7% ACE inhibitor dan 63% statin. Insiden titik akhir primer adalah 15,0% pada pasien dalam kelompok clopidogrel + ASA dan 21,7% pada pasien dalam kelompok ASA saja, dengan pengurangan absolut 6,7% dan pengurangan risiko 36% mendukung clopidogrel (95% CI: 24, 47%; serangan jantung terkait parteri). manfaat konsisten di semua subkelompok yang telah ditentukan termasuk subkelompok terkait usia, dan jenis kelamin, lokasi serangan jantung, dan jenis fibrinolitik atau heparin yang digunakan.
Studi COMMIT dengan desain faktorial 2x2 mendaftarkan 45.852 pasien yang datang dalam waktu 24 jam dari onset gejala yang dicurigai MI, dengan dukungan untuk kelainan EKG (misalnya, elevasi segmen ST, penurunan segmen ST, atau penyumbatan), cabang kiri). Pasien mendapat clopidogrel (75 mg/hari, n = 22.961) dalam kombinasi dengan ASA (162 mg/hari), atau ASA saja (162 mg/hari) (n = 22.891) selama 28 hari atau sampai keluar dari rumah sakit. titik akhir primer adalah kematian dari sebab apapun dan kejadian pertama reinfark, stroke, atau kematian Populasi termasuk 27,8% wanita, 58,4% pasien 60 tahun (26% 70 tahun) dan 54,5% pasien menerima fibrinolitik.
Clopidogrel + ASA secara signifikan mengurangi risiko relatif kematian dari penyebab apapun sebesar 7% (p = 0,029), dan risiko relatif dari kombinasi reinfarction, stroke atau kematian sebesar 9% (p = 0,002), dengan pengurangan absolut 0,5% dan 0,9%, masing-masing. Manfaat ini konsisten dengan usia, jenis kelamin dan penggunaan atau fibrinolitik dan terlihat sedini 24 jam pertama.
Populasi pediatrik
European Medicines Agency telah melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil studi dengan DuoPlavin di semua subset populasi anak dalam pengobatan aterosklerosis koroner (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).
05.2 Sifat farmakokinetik
Klopidogrel:
Penyerapan
Setelah dosis oral tunggal dan berulang 75 mg / hari, clopidogrel cepat diserap. Rata-rata puncak kadar plasma clopidogrel yang tidak berubah (sekitar 2,2-2,5 ng / ml setelah dosis oral tunggal 75 mg) terjadi sekitar 45 menit setelah pemberian dosis. Penyerapan setidaknya 50% berdasarkan ekskresi urin dari metabolit clopidogrel.
Distribusi:
Dalam vitratau, clopidogrel dan metabolit utamanya (tidak aktif) berikatan secara reversibel dengan protein plasma manusia (masing-masing 98% dan 94%). Ikatan tidak jenuh in vitro pada rentang konsentrasi yang luas.
Biotransformasi
Clopidogrel terutama dimetabolisme oleh hati. In vitro Dan in vivo, clopidogrel dimetabolisme oleh dua jalur metabolisme utama: satu dimediasi esterase yang mengarah ke hidrolisis menjadi turunan asam karboksilat yang tidak aktif (85% dari metabolit yang beredar), dan satu dimediasi oleh beberapa sitokrom P450. Clopidogrel pertama kali dimetabolisme menjadi metabolit menengah 2-okso -clopidogrel Transformasi selanjutnya dari metabolit antara 2-oxo-clopidogrel mengarah pada pembentukan metabolit aktif, turunan tiol dari clopidogrel. In vitro jalur metabolisme ini dimediasi oleh CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Metabolit tiol aktif yang diisolasi in vitratau, ia mengikat secara cepat dan ireversibel ke reseptor trombosit, dengan konsekuensi penghambatan agregasi trombosit.
Setelah pemberian clopidogrel dosis tunggal 300 mg, Cmax metabolit aktif dua kali lebih tinggi setelah pemberian dosis pemeliharaan 75 mg selama 4 hari. Cmax diamati sekitar 30 sampai 60 menit setelah pemberian.
Eliminasi
Pada manusia, setelah dosis oral clopidogrel berlabel 14C, sekitar 50% diekskresikan dalam urin dan sekitar 46% di feses dalam waktu 120 jam setelah pemberian dosis.Setelah dosis tunggal 75 mg, clopidogrel memiliki waktu paruh sekitar 6 Waktu paruh eliminasi metabolit utama yang beredar (tidak aktif) adalah 8 jam setelah pemberian dosis tunggal dan berulang.
Farmakogenetik
CYP2C19 terlibat dalam pembentukan metabolit aktif dan metabolit antara 2-oxo-clopidogrel. Farmakokinetik metabolit aktif clopidogrel dan efek antiplatelet, yang diukur dengan metode agregasi trombosit ex vivo, bervariasi menurut genotipe CYP2C19.
Alel CYP2C19 * 1 bertanggung jawab untuk metabolisme yang berfungsi penuh sedangkan alel CYP2C19 * 2 dan CYP2C19 * 3 berhubungan dengan metabolisme non-fungsional.Alel CYP2C19 * 2 dan CYP2C19 * 3 membentuk mayoritas alel yang terganggu pada metabolisme Kaukasia (85%) dan Asia (99%).Alel lain yang terkait dengan tidak adanya atau berkurangnya metabolisme lebih jarang terjadi dan termasuk CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 dan * 8. Metabolisme yang buruk akan memiliki dua alel yang tidak berfungsi seperti yang disebutkan di atas. untuk genotipe CYP2C19 yang termasuk dalam metabolisme yang buruk adalah sekitar 2% untuk Kaukasia, 4% untuk Kulit Hitam dan 14% untuk Cina.Tes tersedia untuk mengidentifikasi genotipe CYP2C19 pasien.
Sebuah studi cross-over dari 40 subyek sehat, 10 subyek untuk masing-masing dari 4 kelompok metabolisme CYP2C19 (ultra-cepat, ekstensif, menengah dan lambat), mengevaluasi respon farmakokinetik dan antiplatelet menggunakan clopidogrel 300 mg diikuti oleh 75 mg / hari dan 600 mg dilanjutkan dengan 150mg/hari selama 5 hari (steady state) untuk masing-masing kelompok. Tidak ada perbedaan substansial dalam paparan metabolit aktif dan penghambatan rata-rata agregasi trombosit (PAH) antara metabolisme ultra-cepat, ekstensif, dan menengah.Pada metabolisme yang buruk, paparan metabolit aktif menurun sebesar 63%, 71% dibandingkan dengan metabolisme ekstensif. Respon antiplatelet setelah rejimen dosis clopidogrel 300 mg / 75 mg menurun pada metabolisme yang buruk dengan rata-rata PAH (5 mcM ADP) sebesar 24% (24 jam) dan 37% (hari 5) dibandingkan dengan " PAH yang ditemukan pada metabolisme ekstensif sebesar 39% (24 jam) dan 58% (hari 5) dan yang diamati pada metabolisme perantara sebesar 37% (24 jam) dan 60% (hari 5) Dosis 600 mg / 150mg, paparan metabolit aktif lebih tinggi daripada paparan ditemukan pada kelompok clopidogrel 300 mg / 75mg. Selain itu, PAH adalah 32% (24 jam) dan 61% ( hari 5), nilai yang lebih tinggi daripada yang diamati pada kelompok metaboliser buruk yang diobati dengan rejimen dosis 300mg / 75mg dan mirip dengan metabolisme CYP2C19 lainnya yang diobati dengan rejimen dosis 300mg / 75mg. Hasil dari uji klinis tidak menetapkan dosis yang tepat untuk populasi pasien ini.
Konsisten dengan hasil di atas, meta-analisis termasuk 6 studi dengan total 335 subjek yang diobati dengan clopidogrel pada kondisi mapan, menunjukkan penurunan paparan metabolit aktif sebesar 28% untuk metabolisme menengah dan 72% untuk metabolisme menengah. sementara penghambatan agregasi trombosit (5 M ADP) menurun dengan perbedaan PAH masing-masing 5,9% dan 21,4% dibandingkan dengan metabolisme ekstensif.
Pengaruh genotipe CYP2C19 pada hasil klinis pada pasien yang diobati dengan clopidogrel belum dievaluasi dalam uji klinis prospektif, acak, dan terkontrol. Namun, ada sejumlah analisis retrospektif untuk mengevaluasi efek ini pada pasien yang diobati dengan clopidogrel yang memiliki hasil genotipe. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) dan ACTIVE-A (n = 601), dan sejumlah kohort yang diterbitkan studi.
Dalam studi TRITON-TIMI 38 dan dalam 3 studi kohort (Collet, Sibbing, Giusti) kelompok gabungan pasien dengan metabolisme menengah dan lambat melaporkan insiden yang lebih tinggi dari kejadian kardiovaskular (kematian, infark miokard dan stroke) atau trombosis stent dibandingkan. menjadi metabolit ekstensif.
Dalam studi CHARISMA dan studi kohort (Simon), peningkatan insiden kejadian diamati hanya pada metaboliser yang buruk dibandingkan dengan metaboliser ekstensif.
Dalam studi CURE, CLARITY, ACTIVE-A dan dalam salah satu studi kohort (Trenk) tidak ada peningkatan kejadian kejadian yang diamati berdasarkan status metaboliser.
Tak satu pun dari analisis ini berukuran cukup untuk mendeteksi perbedaan hasil metabolisme yang buruk.
populasi khusus
Farmakokinetik metabolit aktif clopidogrel tidak diketahui pada populasi khusus ini.
Gagal ginjal
Setelah dosis harian berulang 75 mg / hari clopidogrel pada subjek dengan disfungsi ginjal berat (klirens kreatinin 5 hingga 15 ml / menit), penghambatan agregasi trombosit yang diinduksi ADP lebih rendah (25%) daripada yang diamati pada subjek sehat, namun, perpanjangan waktu perdarahan mirip dengan yang terlihat pada subyek sehat yang menerima clopidogrel 75 mg / hari. Selain itu, tolerabilitas klinis baik pada semua pasien.
Insufisiensi hati
Setelah dosis berulang clopidogrel 75 mg / hari selama 10 hari pada pasien dengan gangguan hati berat, penghambatan agregasi trombosit yang diinduksi ADP serupa dengan yang diamati pada subyek sehat.
Rata-rata perpanjangan waktu perdarahan juga serupa antara kedua kelompok.
Balapan
Prevalensi alel CYP2C19 yang mengarah pada penurunan dan aktivitas metabolisme CYP2C19 menengah bervariasi menurut ras / etnis (lihat Farmakogenetika). Dari literatur, data terbatas tersedia pada populasi Asia untuk mengevaluasi implikasi klinis dari genotipe CYP ini pada kejadian klinis.
Asam asetilsalisilat (ASA):
Penyerapan
Setelah penyerapan, ASA yang terkandung dalam DuoPlavin dihidrolisis menjadi asam salisilat dengan puncak asam salisilat plasma yang terjadi dalam 1 jam pemberian; kadar ASA plasma ini tidak lagi terdeteksi 1,5-3 jam setelah pemberian.
Distribusi:
Ikatan protein plasma dari ASA rendah dan volume distribusi yang jelas rendah (10 l). Metabolitnya, asam salisilat, terikat kuat dengan protein plasma, tetapi pengikatannya bergantung pada konsentrasi (non-linear). Pada konsentrasi rendah (albumin. Asam salisilat didistribusikan secara luas di semua jaringan dan cairan tubuh. organisme, termasuk sistem saraf pusat, ASI, dan jaringan janin.
Biotransformasi dan eliminasi
ASA yang terkandung dalam DuoPlavin dengan cepat dihidrolisis dalam plasma menjadi asam salisilat, dengan waktu paruh 0,3-0,4 jam pada dosis ASA antara 75 dan 100 mg. Asam salisilat dikonjugasi terutama di hati untuk membentuk asam salisilat, glukuronida fenolik, asil glukuronida, dan metabolit minor lainnya. Asam salisilat yang terkandung dalam DuoPlavin memiliki waktu paruh plasma sekitar 2 jam. Metabolisme salisilat bersifat jenuh dan total pembersihan tubuh menurun pada konsentrasi serum yang lebih tinggi karena kemampuan hati yang terbatas untuk membentuk asam salisilat dan glukuronida fenolik. Setelah dosis toksik (10-20 g), waktu paruh plasma dapat meningkat melebihi 20 jam Pada ASA dosis tinggi, eliminasi asam salisilat mengikuti kinetika orde nol (yaitu laju eliminasi konstan dalam kaitannya dengan konsentrasi plasma) , dengan waktu paruh 6 jam atau lebih. Ekskresi ginjal dari zat aktif yang tidak berubah tergantung pada pH urin. Ketika pH urin meningkat di atas 6,5, pembersihan ginjal dari salisilat bebas meningkat sebesar 80%. Setelah pemberian dosis terapeutik, sekitar 10% dieliminasi dalam urin sebagai salisilat asam, 75% sebagai asam salisilat, 10% sebagai fenolik glukuronida dan 5% sebagai asil glukuronida asam salisilat. Berdasarkan karakteristik farmakokinetik dan metabolik dari kedua senyawa, interaksi farmakokinetik yang relevan secara klinis tidak mungkin terjadi.
05.3 Data keamanan praklinis
Klopidogrel
Dalam studi non-klinis pada tikus dan babun, modifikasi parameter hati adalah efek yang paling sering diamati.Hal ini terjadi untuk dosis setidaknya 25 kali lebih tinggi dari dosis klinis yang sesuai 75 mg / hari. diberikan kepada manusia dan dihasilkan dari efek pada enzim metabolisme hati. Tidak ada efek clopidogrel pada enzim metabolisme hati yang diamati pada manusia pada dosis terapeutik.
Pada dosis yang sangat tinggi, tolerabilitas lambung yang buruk (gastritis, erosi lambung dan / atau muntah) telah dilaporkan pada tikus dan babon.
Tidak ada efek karsinogenik yang diamati setelah pemberian clopidogrel pada tikus selama 78 minggu dan pada tikus selama 104 minggu hingga dosis 77 mg / kg / hari (mewakili setidaknya 25 kali paparan yang terjadi pada dosis klinis 75 mg / hari. pada manusia).Clopidogrel diuji dalam serangkaian studi genotoksisitas di vitro dan masuk hidupatau, tidak menunjukkan aktivitas genotoksik.
Clopidogrel tidak menunjukkan efek apapun pada kesuburan pada tikus jantan dan betina dan tidak menunjukkan efek teratogenik pada tikus atau kelinci. Ketika diberikan kepada tikus menyusui, clopidogrel menyebabkan sedikit keterlambatan dalam perkembangan keturunannya. Studi farmakokinetik spesifik yang dilakukan dengan clopidogrel berlabel telah menunjukkan bahwa senyawa utama dan metabolitnya diekskresikan dalam susu. Akibatnya, efek langsung (toksisitas ringan) atau tidak langsung (kelezatan yang buruk) tidak dapat dikecualikan.
Asam asetilsalisilat
Studi dosis tunggal telah menunjukkan bahwa toksisitas oral ASA rendah. Studi toksisitas dosis berulang telah menunjukkan bahwa dosis hingga 200 mg / kg / hari dapat ditoleransi dengan baik pada tikus; anjing tampaknya lebih sensitif, mungkin karena sensitivitas gigi taring yang tinggi terhadap efek ulserogenik NSAID. Tidak ada masalah signifikan yang disorot pada genotoksisitas atau klastogenisitas ASA. Meskipun studi karsinogenisitas formal dengan ASA belum dilakukan, belum terbukti menjadi promotor kanker.
Data toksisitas reproduksi menunjukkan bahwa ASA bersifat teratogenik pada beberapa hewan laboratorium.
Pada hewan, pemberian inhibitor sintesis prostaglandin telah terbukti meningkatkan kehilangan sebelum dan sesudah implantasi dan kematian embrio-janin. Selanjutnya, peningkatan insiden berbagai malformasi, termasuk yang kardiovaskular, juga ditemukan pada hewan yang diberikan inhibitor sintesis prostaglandin selama periode organogenetik.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Inti
Manitol (E421)
Makrogol 6000
Selulosa mikrokristalin
Hidroksipropilselulosa substitusi rendah
Kanji dr tepung jagung
Minyak jarak terhidrogenasi
Asam stearat
Silika koloid anhidrat
Lapisan
Laktosa monohidrat
Hypromellose (E464)
Titanium dioksida (E171)
Triasetin (E1518)
Oksida besi kuning (E172)
Agen pemoles
Lilin Carnauba
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
2 tahun
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Simpan di bawah 25 ° C.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Lepuh aluminium dalam karton karton berisi 14, 28, 30 dan 84 tablet salut selaput.
Lepuh aluminium dosis tunggal berlubang dalam kotak kardus berisi tablet salut film 30x1, 50x1, 90x1 dan 100x1.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Perancis
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
EU / 1/10/619/001 - Karton dari 14 tablet berlapis film dalam lepuh aluminium
EU / 1/10/619/002 - Karton 28 tablet berlapis film dalam lepuh aluminium
EU / 1/10/619/003 - Karton tablet berlapis film 30x1 dalam lepuh aluminium
EU / 1/10/619/004 - Karton tablet berlapis film 50x1 dalam lepuh aluminium
EU / 1/10/619/005 - Karton 84 tablet berlapis film dalam lepuh aluminium
EU / 1/10/619/006 - Karton tablet berlapis film 90x1 dalam lepuh aluminium
EU / 1/10/619/007 - Karton tablet berlapis film 100x1 dalam lepuh aluminium
EU / 1/10/619/015 - Karton berisi 30 tablet berlapis film dalam lepuh aluminium
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 15 Maret 2010
Tanggal perpanjangan terakhir:
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
D.CCE November 2014
