Bahan aktif: Aliskiren
Rasilez 150 mg tablet salut selaput
Rasilez 300 mg tablet salut selaput
Mengapa Rasilez digunakan? Untuk apa?
Obat ini mengandung zat aktif yang disebut aliskiren. Aliskiren termasuk dalam kelas obat yang disebut inhibitor renin. Inhibitor renin mengurangi jumlah angiotensin II yang diproduksi oleh tubuh.Angiotensin II menyebabkan pembuluh darah menyempit, sehingga meningkatkan tekanan darah. Mengurangi jumlah angiotensin II memungkinkan pembuluh darah untuk rileks, sehingga menurunkan tekanan darah.
Ini membantu mengurangi tekanan darah tinggi pada pasien dewasa. Tekanan darah tinggi meningkatkan beban kerja jantung dan arteri. Jika berlangsung lama, kondisi ini dapat merusak pembuluh darah otak, jantung, dan ginjal serta dapat menyebabkan stroke, gagal jantung, serangan jantung, atau gagal ginjal. Mengurangi tekanan darah ke tingkat normal mengurangi risiko mengembangkan kondisi ini.
Kontraindikasi Ketika Rasilez tidak boleh digunakan
Jangan ambil Rasilez
- jika Anda alergi terhadap aliskiren atau bahan lain dari obat ini. Jika Anda merasa alergi, mintalah saran dari dokter Anda.
- jika Anda pernah mengalami bentuk-bentuk angioedema berikut (kesulitan bernapas atau menelan atau pembengkakan pada wajah, tangan dan kaki, mata, bibir dan/atau lidah):
- angioedema saat mengambil aliskiren.
- angioedema herediter.
- angioedema tanpa penyebab yang diketahui.
- selama 6 bulan terakhir kehamilan atau jika Anda sedang menyusui, lihat bagian "Kehamilan dan menyusui".
- jika Anda menggunakan siklosporin (obat yang digunakan dalam transplantasi untuk mencegah penolakan organ atau untuk kondisi lain seperti rheumatoid arthritis atau dermatitis atopik), itrakonazol (obat yang digunakan untuk mengobati infeksi jamur) atau quinidine (obat yang digunakan untuk memperbaiki irama jantung) .
- jika Anda menderita diabetes atau gangguan fungsi ginjal dan Anda sedang dirawat dengan kelas obat-obatan berikut yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi:
- penghambat enzim pengubah angiotensin seperti enalapril, lisinopril, ramipril atau
- penghambat reseptor angiotensin II seperti valsartan, telmisartan, irbesartan.
- jika pasien berusia kurang dari 2 tahun.
Kewaspadaan untuk menggunakan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum mengambil Rasilez
Bicaralah dengan dokter Anda sebelum mengambil Rasilez:
- jika Anda menggunakan diuretik (sejenis obat yang meningkatkan jumlah urin yang diproduksi).
- jika Anda menggunakan kelas obat berikut yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi:
- penghambat enzim pengubah angiotensin seperti enalapril, lisinopril, ramipril atau
- penghambat reseptor angiotensin II seperti valsartan, telmisartan, irbesartan.
- jika fungsi ginjal Anda terganggu, dokter Anda akan mempertimbangkan dengan cermat apakah obat ini cocok untuk Anda dan mungkin ingin memantau Anda dengan cermat.
- jika Anda pernah mengalami angioedema (kesulitan bernapas atau menelan atau pembengkakan pada wajah, tangan dan kaki, mata, bibir dan/atau lidah). Jika ini terjadi, hentikan penggunaan obat ini dan hubungi dokter Anda.
- jika Anda menderita stenosis arteri ginjal (penyempitan pembuluh darah salah satu atau kedua ginjal).
- jika Anda mengalami gagal jantung kongestif yang parah (sejenis penyakit jantung di mana jantung tidak dapat memompa cukup darah ke seluruh tubuh).
Jika Anda mengalami diare yang parah dan terus-menerus, Anda harus berhenti mengonsumsi Rasilez.
Dokter Anda mungkin memeriksa fungsi ginjal Anda, tekanan darah dan jumlah elektrolit (misalnya kalium) dalam darah Anda secara berkala.
Lihat juga informasi di bawah judul "Jangan ambil Rasilez".
Anak-anak dan remaja
Obat ini tidak boleh digunakan pada anak-anak sejak lahir hingga usia kurang dari 2 tahun. Ini tidak boleh digunakan pada anak-anak 2 sampai kurang dari 6 tahun dan tidak dianjurkan untuk digunakan pada anak-anak dan remaja 6 sampai kurang dari 18 tahun.
Warga senior
Pada kebanyakan pasien berusia 65 tahun ke atas, dosis Rasilez 300 mg tidak memiliki manfaat penurun tekanan darah tambahan di atas dosis 150 mg.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Rasilez
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain.
Jika Anda sedang mengonsumsi obat-obatan berikut, dokter Anda mungkin perlu mengubah dosis Anda dan/atau mengambil tindakan pencegahan lainnya:
- obat-obatan yang meningkatkan jumlah kalium dalam darah. Ini termasuk diuretik hemat kalium dan suplemen kalium.
- Furosemide atau torasemide, obat yang termasuk golongan diuretik, digunakan untuk meningkatkan jumlah urin yang diproduksi.
- penghambat reseptor angiotensin II atau penghambat enzim pengubah angiotensin.
- ketoconazole, obat yang digunakan untuk mengobati infeksi jamur.
- verapamil, obat yang digunakan untuk menurunkan tekanan darah, untuk memperbaiki irama jantung atau untuk mengobati angina pektoris.
- beberapa jenis pereda nyeri yang dikenal sebagai obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID).
Rasilez dengan makanan dan minuman
Anda harus minum obat ini baik dengan makanan ringan atau tanpa makan sekali sehari, sebaiknya pada waktu yang sama setiap hari. Anda harus menghindari minum obat ini bersamaan dengan jus buah dan/atau minuman yang mengandung ekstrak tumbuhan (termasuk infus herbal).
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan dan menyusui
Kehamilan: jangan minum obat ini jika Anda sedang hamil (lihat bagian Jangan minum Rasilez). Jika Anda mengetahui bahwa Anda sedang hamil saat minum obat ini, segera hentikan dan konsultasikan dengan dokter Anda. Jika Anda curiga sedang hamil atau berencana untuk hamil, mintalah saran dari dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat ini. Dokter Anda biasanya akan menyarankan Anda untuk berhenti minum obat ini sebelum hamil dan akan menyarankan Anda untuk minum obat lain sebagai pengganti obat ini.Rasilez tidak dianjurkan pada awal kehamilan, dan tidak boleh diminum ketika Anda telah hamil lebih dari 3 bulan. , karena dapat menyebabkan bahaya serius pada bayi Anda jika digunakan setelah bulan ketiga kehamilan.
Menyusui: Beritahu dokter Anda jika Anda sedang menyusui atau akan mulai menyusui Obat ini tidak dianjurkan untuk wanita yang sedang menyusui dan dokter Anda dapat memilih pengobatan lain untuk Anda jika Anda ingin menyusui.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Obat ini dapat membuat Anda merasa pusing dan ini dapat mempengaruhi kemampuan Anda untuk berkonsentrasi. Sebelum Anda mengendarai kendaraan, mengoperasikan mesin atau melakukan aktivitas lain yang membutuhkan konsentrasi, Anda harus mengetahui reaksi Anda terhadap efek obat ini.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Rasilez: Posology
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.
Mereka yang memiliki tekanan darah tinggi sering tidak memperhatikan tanda-tanda masalah ini. Banyak yang merasa cukup normal. Untuk hasil terbaik dan untuk mengurangi risiko efek samping, sangat penting bagi Anda untuk meminum obat ini persis seperti yang diarahkan oleh dokter Anda. Jaga janji Anda dengan dokter Anda bahkan jika Anda merasa sehat.
Biasanya dosis awal adalah satu tablet 150 mg sekali sehari. Efek penurunan tekanan darah terjadi dalam dua minggu setelah memulai terapi.
Berdasarkan respons Anda terhadap pengobatan, dokter Anda mungkin meresepkan dosis yang lebih tinggi dari satu tablet 300 mg sekali sehari. Dokter Anda mungkin meresepkan obat ini bersama dengan obat lain yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi.
Cara pemberian
Ambil tablet utuh dengan sedikit air. Anda harus minum obat ini sekali sehari, selalu dengan atau selalu tanpa makanan, sebaiknya pada waktu yang sama setiap hari. Anda harus menetapkan jadwal harian yang nyaman untuk minum obat dengan cara yang sama setiap hari, dengan menghormati waktu makan Anda. Anda harus menghindari minum obat ini bersamaan dengan jus buah dan/atau minuman yang mengandung ekstrak tumbuhan (termasuk infus herbal). Selama perawatan, dokter Anda dapat menyesuaikan dosis sesuai dengan respons tekanan darah Anda.
Jika Anda lupa mengambil Rasilez
Jika Anda lupa meminum satu dosis obat ini, segeralah meminumnya begitu Anda ingat kemudian meminum dosis berikutnya pada waktu yang biasa. Namun, jika sudah hampir waktunya untuk dosis berikutnya, Anda cukup minum tablet berikutnya pada waktu yang biasa, jangan minum dosis ganda untuk mengganti dosis yang terlupakan.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda mengonsumsi terlalu banyak Rasilez
Jika Anda secara tidak sengaja mengonsumsi terlalu banyak tablet obat ini, segera hubungi dokter Anda. Dia mungkin membutuhkan perhatian medis.
Efek Samping Apa efek samping dari Rasilez
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Beberapa efek samping bisa serius (frekuensi tidak diketahui):
beberapa pasien telah melaporkan efek samping yang serius. Beritahu dokter Anda segera jika Anda mengalami salah satu dari berikut ini:
reaksi alergi parah dengan gejala seperti ruam, gatal, pembengkakan pada wajah atau bibir atau lidah, kesulitan bernapas, pusing.
Kemungkinan efek samping
Umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang): diare, nyeri pada persendian (artralgia), kadar kalium yang tinggi dalam darah, pusing.
Jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang): ruam kulit (mungkin juga merupakan tanda reaksi alergi atau angioedema - lihat efek samping di bawah setelah "Langka"), masalah ginjal termasuk gagal ginjal akut (penurunan jumlah urin yang parah) , pembengkakan tangan, pergelangan kaki atau kaki (edema perifer), reaksi kulit yang parah (nekrolisis epidermal toksik dan / atau reaksi mukosa mulut - kemerahan pada kulit, lepuh pada bibir, mata atau mulut, pengelupasan kulit, demam), tekanan darah rendah, jantung berdebar-debar, batuk, gatal-gatal, ruam gatal (gatal-gatal), peningkatan enzim hati (liver).
Jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 orang): peningkatan kadar kreatinin darah, penurunan kadar hemoglobin darah (anemia), penurunan kadar sel darah merah, kemerahan pada kulit (eritema).
Tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia): sensasi berputar, kadar natrium rendah dalam darah, sesak napas, mual, muntah, tanda-tanda masalah hati (mual, kehilangan nafsu makan, urin gelap atau kulit menguning dan mata).
Jika salah satu dari efek ini terjadi dengan parah, konsultasikan dengan dokter Anda.Anda mungkin perlu menghentikan Rasilez.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional. Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan menggunakan obat ini setelah tanggal kadaluwarsa yang tertera pada karton dan blister. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan itu.
Jangan simpan di atas 30 ° C.
Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi dari kelembapan.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Informasi lainnya
Apa yang terkandung dalam Rasilez?
- Zat aktifnya adalah aliskiren (sebagai hemifumarate). Rasilez 150 mg tablet salut selaput mengandung 150 mg aliskiren dan Rasilez 300 mg tablet salut selaput mengandung 300 mg aliskiren.
- Bahan lainnya adalah crospovidone, hypromellose, magnesium stearate, macrogol, selulosa mikrokristalin, povidone, silika koloid anhidrat, talk, titanium dioksida (E 171), oksida besi hitam (E 172), oksida besi merah (E 172).
Seperti apa Rasilez dan isi paketnya
Tablet salut selaput rasilez 150 mg berwarna merah muda muda, bikonveks, tablet bundar dengan "IL" di satu sisi dan "NVR" di sisi lain.
Tablet salut selaput rasilez 300 mg berwarna merah muda, bikonveks, tablet ovaloid, dengan huruf "IU" di satu sisi dan "NVR" di sisi lain.
Rasilez 150 mg tablet salut selaput tersedia dalam ukuran kemasan berikut:
- Paket tunggal berisi 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 atau 98 tablet
- Kemasan tunggal berisi 56x1 tablet dalam lepuh dosis unit berlubang
- Multipak berisi 84 (3x28), 98 (2x49) atau 280 (20x14) tablet
- Kemasan berisi 98 (2x49x1) tablet dalam lepuh dosis unit berlubang
Rasilez 300 mg tablet salut selaput tersedia dalam ukuran kemasan berikut:
- Paket tunggal berisi 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 atau 98 tablet
- Kemasan tunggal berisi 56x1 tablet dalam lepuh dosis unit berlubang
- Multipak berisi 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) atau 280 (20x14) tablet
- Kemasan berisi 98 (2x49x1) tablet dalam lepuh dosis satuan berlubang.
Tidak semua paket mungkin tersedia di negara Anda.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
RASILEZ HCT 150 MG / 12,5 MG TABLET DILAPIS DENGAN FILM
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tiap tablet salut selaput mengandung 150 mg aliskiren (sebagai hemifumarate) dan 12,5 mg hidroklorotiazid.
Eksipien dengan efek yang diketahui:
Tiap tablet mengandung 25 mg laktosa (sebagai monohidrat) dan 24,5 mg pati gandum.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet berlapis film
Tablet berlapis film putih, bikonveks, ovaloid dengan "LCI" di satu sisi dan "NVR" di sisi lain.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Pengobatan hipertensi esensial pada orang dewasa.
Rasilez HCT diindikasikan pada pasien yang tekanan darahnya tidak cukup terkontrol dengan aliskiren atau hidroklorotiazid saja.
Rasilez HCT diindikasikan sebagai terapi pengganti pada pasien yang cukup terkontrol dengan aliskiren dan hidroklorotiazid, diberikan secara bersamaan, dengan dosis yang sama dengan kombinasi.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Dosis
Dosis yang dianjurkan dari Rasilez HCT adalah satu tablet sekali sehari.
Efek antihipertensi sebagian besar terwujud dalam 1 minggu dan efek maksimal biasanya terlihat dalam 4 minggu.
Posology pada pasien yang tidak cukup terkontrol dengan aliskiren atau hidroklorotiazid saja
Dianjurkan untuk mengidentifikasi dosis efektif masing-masing dari dua komponen sebelum beralih ke kombinasi tetap. Jika sesuai secara klinis, peralihan langsung dari monoterapi ke kombinasi tetap dapat dipertimbangkan.
Rasilez HCT 150 mg / 12,5 mg dapat diberikan kepada pasien yang kontrol tekanan darahnya tidak memadai dengan aliskiren 150 mg atau hidroklorotiazid 12,5 mg saja.
Jika kontrol tekanan darah tidak tercapai setelah 2-4 minggu terapi, dosis dapat ditingkatkan hingga maksimum Rasilez HCT 300 mg / 25 mg per hari. Dosis harus individual dan disesuaikan dengan respon klinis pasien.
Posologi sebagai terapi pengganti
Untuk kenyamanan, pasien yang diobati dengan aliskiren dan hidroklorotiazid sebagai tablet terpisah dapat dialihkan ke tablet kombinasi tetap Rasilez HCT yang mengandung dosis zat aktif yang sama.
populasi khusus
Gangguan ginjal
Karena komponen hidroklorotiazid, penggunaan Rasilez HCT dikontraindikasikan pada pasien dengan anuria dan pada pasien dengan gangguan ginjal berat (laju filtrasi glomerulus (GFR) 2).Tidak diperlukan penyesuaian dosis awal pada pasien dengan gangguan ginjal karena ringan sampai sedang (lihat bagian 4.4 dan 5.2).
Gangguan hati
Rasilez HCT dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan hati berat dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati ringan sampai sedang atau pada pasien dengan penyakit hati progresif. Penyesuaian dosis awal tidak diperlukan pada pasien dengan gangguan hati ringan sampai sedang (lihat bagian 4.3, 4.4 dan 5.2).
Lansia (di atas 65 tahun)
Pada pasien usia lanjut, dosis awal aliskiren yang direkomendasikan adalah 150 mg. Pada sebagian besar pasien lanjut usia, tidak ada penurunan tekanan darah yang signifikan secara klinis lebih lanjut yang diamati dengan peningkatan dosis menjadi 300 mg.
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran Rasilez HCT pada anak di bawah 18 tahun belum ditetapkan.Tidak ada data yang tersedia.
Cara pemberian
Penggunaan lisan. Tablet harus ditelan utuh dengan sedikit air. Rasilez HCT harus diminum dengan makanan ringan sekali sehari, sebaiknya pada waktu yang sama setiap hari. Pemberian bersama dengan jus buah dan / atau minuman yang mengandung ekstrak tumbuhan (termasuk infus herbal) ( lihat bagian 4.5).
04.3 Kontraindikasi
• Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1, atau turunan sulfonamida lainnya.
• Riwayat angioedema dengan aliskiren.
• Angioedema herediter atau idiopatik.
• Kehamilan trimester kedua dan ketiga (lihat bagian 4.6).
• Anuria.
• Gangguan ginjal berat (GFR 2).
• Hiponatremia, hiperkalsemia, hiperurisemia simtomatik, dan hipokalemia refrakter.
• Gangguan hati berat.
• Penggunaan aliskiren secara bersamaan dengan siklosporin dan itrakonazol, dua penghambat kuat P-glikoprotein (P-gp), dan dengan penghambat P-gp kuat lainnya (misalnya quinidine) merupakan kontraindikasi (lihat bagian 4.5).
• Penggunaan Rasilez HCT secara bersamaan dengan ACEI atau ARB dikontraindikasikan pada pasien dengan diabetes mellitus atau gangguan ginjal (GFR 2) (lihat bagian 4.5 dan 5.1).
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Informasi Umum
Pada kasus diare berat dan persisten, terapi Rasilez HCT harus dihentikan (lihat bagian 4.8).
Blokade ganda sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Hipotensi, sinkop, stroke, hiperkalemia dan penurunan fungsi ginjal (termasuk gagal ginjal akut) telah dilaporkan pada individu yang sensitif, terutama dalam kasus kombinasi produk obat yang mempengaruhi sistem ini (lihat bagian 5.1). Oleh karena itu, blokade ganda RAAS dengan pemberian aliskiren dengan ACEI atau ARB tidak dianjurkan. Jika terapi blok ganda dianggap mutlak diperlukan, ini hanya boleh dilakukan di bawah pengawasan spesialis dan dengan pemantauan yang ketat dan sering terhadap fungsi ginjal, elektrolit, dan tekanan darah.
Gagal jantung
Aliskiren harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gagal jantung kongestif berat (New York Heart Association (NYHA) kelas fungsional III-IV) (lihat bagian 5.1). Rasilez HCT harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gagal jantung karena data yang terbatas tentang keamanan dan kemanjuran.
Aliskiren harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gagal jantung yang diobati dengan furosemide atau torasemide (lihat bagian 4.5).
Risiko hipotensi simtomatik
Hipotensi simtomatik dapat terjadi setelah memulai pengobatan dengan Rasilez HCT dalam kasus berikut:
• Pasien dengan deplesi air atau natrium yang parah (misalnya mereka yang menjalani terapi diuretik dosis tinggi) atau
• Penggunaan kombinasi aliskiren dengan obat lain yang mempengaruhi RAAS.
Deplesi volume atau natrium harus dikoreksi sebelum memulai pemberian Rasilez HCT atau pengobatan yang dimulai di bawah pengawasan medis yang ketat.
Ketidakseimbangan elektrolit
Pengobatan dengan Rasilez HCT hanya boleh dimulai setelah mengoreksi hipokalemia dan hipomagnesemia yang menyertainya. Diuretik tiazid dapat memicu hipokalemia awitan baru atau memperburuk hipokalemia yang sudah ada sebelumnya. Diuretik tiazid harus diberikan dengan hati-hati pada pasien dengan kondisi yang menyebabkan peningkatan kehilangan kalium, seperti nefropati pemborosan garam dan gangguan fungsi ginjal (kardiogenik) prarenal. Jika hipokalemia berkembang selama pengobatan dengan hidroklorotiazid, pengobatan dengan Rasilez HCT harus dihentikan sampai koreksi stabil keseimbangan kalium.Meskipun hipokalemia dapat berkembang dengan penggunaan diuretik tiazid, terapi bersamaan dengan aliskiren dapat mengurangi hipokalemia yang diinduksi diuretik.Risiko hipokalemia lebih besar pada pasien dengan sirosis hati, pada pasien dengan diuresis yang banyak, pada pasien dengan asupan elektrolit oral yang tidak memadai dan pada pasien dengan pengobatan bersamaan dengan kortikosteroid atau hormon adrenokortikotropik. ACTH) (lihat bagian 4.5 dan 4.8).
Sebaliknya, peningkatan kalium serum telah diamati dengan aliskiren dalam pengalaman pasca-pemasaran yang dapat diperburuk oleh penggunaan dalam kombinasi dengan zat lain yang bekerja pada RAAS atau dengan obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID). Konsisten dengan praktik medis standar, jika pemberian bersama dianggap perlu, evaluasi berkala terhadap fungsi ginjal termasuk elektrolit serum direkomendasikan (lihat bagian 4.5 dan 4.8).
Diuretik thiazide dapat memicu "hiponatremia onset baru dan" alkalosis hipokloremik atau memperburuk hiponatremia yang sudah ada sebelumnya. Hiponatremia disertai dengan gejala neurologis (mual, disorientasi progresif, apatis) telah diamati. Pengobatan dengan hidroklorotiazid hanya boleh dimulai setelah koreksi hiponatremia yang sudah ada sebelumnya.Dalam kasus hiponatremia awitan yang parah atau cepat selama terapi Rasilez HCT, pengobatan harus dihentikan sampai natremia menjadi normal.
Tidak ada bukti bahwa Rasilez HCT mengurangi atau mencegah hiponatremia yang diinduksi diuretik. Kekurangan klorida biasanya ringan dan biasanya tidak memerlukan pengobatan.
Semua pasien yang diobati dengan diuretik thiazide harus dipantau secara berkala untuk ketidakseimbangan elektrolit, terutama kalium, natrium dan magnesium.
Tiazid mengurangi ekskresi kalsium urin dan, dengan tidak adanya gangguan metabolisme kalsium yang diketahui, dapat menyebabkan peningkatan kalsium serum yang intermiten dan ringan.Rasilez HCT dikontraindikasikan pada pasien dengan hiperkalsemia dan hanya boleh digunakan setelah mengoreksi hiperkalsemia yang sudah ada sebelumnya. Rasilez HCT harus dihentikan jika hiperkalsemia berkembang selama pengobatan. Kadar kalsium serum harus dipantau secara berkala selama pengobatan dengan tiazid. Hiperkalsemia yang nyata mungkin merupakan indikasi hiperparatiroidisme laten. Pemberian tiazid harus dihentikan terlebih dahulu. untuk melakukan tes fungsi paratiroid.
Gangguan ginjal dan transplantasi ginjal
Diuretik thiazide dapat memicu azotemia pada pasien dengan penyakit ginjal kronis.Bila Rasilez HCT digunakan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, pemantauan berkala elektrolit serum, termasuk kalium, kreatinin dan kadar asam urat serum dianjurkan.Rasilez HCT dikontraindikasikan pada pasien dengan berat gangguan ginjal, anuria (lihat bagian 4.3).
Penyesuaian dosis tidak diperlukan pada pasien dengan gangguan ginjal ringan sampai sedang (GFR 30 ml / menit / 1,73 m2).
Tidak ada pengalaman dengan pemberian Rasilez HCT pada pasien yang baru saja menjalani transplantasi ginjal.
Seperti produk obat lain yang bekerja pada RAAS, kehati-hatian harus dilakukan ketika aliskiren diberikan dengan adanya kondisi predisposisi disfungsi ginjal seperti hipovolemia (misalnya disebabkan oleh perdarahan, diare parah atau berkepanjangan, muntah berkepanjangan, dll), penyakit jantung , penyakit hati, diabetes mellitus atau penyakit ginjal. Gagal ginjal akut, reversibel setelah penghentian pengobatan, telah dilaporkan pada pasien berisiko yang diobati dengan aliskiren dalam pengalaman pasca pemasaran. Jika terjadi tanda-tanda insufisiensi ginjal, pengobatan dengan aliskiren harus segera dihentikan.
Gangguan hati
Tidak ada data yang tersedia dengan Rasilez HCT pada pasien dengan gangguan hati. Rasilez HCT dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan hati berat dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati ringan hingga sedang atau penyakit hati progresif. Tidak ada penyesuaian dosis awal yang diperlukan pada pasien dengan gangguan hati ringan sampai sedang (lihat bagian 4.2, 4.3 dan 5.2).
Stenosis katup aorta dan mitral, kardiomiopati hipertrofik obstruktif
Seperti halnya vasodilator lain, perhatian khusus disarankan pada pasien dengan stenosis aorta dan mitral atau kardiomiopati hipertrofik obstruktif.
Stenosis arteri ginjal dan hipertensi renovaskular
Tidak ada data dari uji klinis terkontrol tentang penggunaan Rasilez HCT pada pasien dengan stenosis arteri ginjal unilateral atau bilateral atau stenosis ginjal tunggal. Namun, seperti produk obat lain yang mempengaruhi RAAS, ada peningkatan risiko gagal ginjal, termasuk gagal ginjal akut, ketika pasien dengan stenosis arteri ginjal diobati dengan aliskiren. Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan pada pasien ini. gagal, pengobatan harus dihentikan.
Reaksi anafilaksis dan angioedema
Reaksi anafilaksis telah diamati selama pengobatan dengan aliskiren dalam pengalaman pasca pemasaran (lihat bagian 4.8).Seperti halnya produk obat lain yang mempengaruhi RAAS, angioedema atau gejala yang menunjukkan angioedema (pembengkakan wajah) telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan aliskiren . , bibir, tenggorokan dan/atau lidah).
Sebagian dari pasien ini memiliki riwayat angioedema atau gejala yang mengarah ke angioedema yang dalam beberapa kasus disertai penggunaan produk obat lain yang berpotensi menyebabkan angioedema, termasuk RAAS blocker (penghambat enzim pengubah angiotensin atau penghambat reseptor angiotensin) (lihat bagian 4.8).
Angioedema dan reaksi seperti angioedema telah dilaporkan dalam pengalaman pasca pemasaran setelah pemberian aliskiren dalam kombinasi dengan ACEI dan / atau ARB (lihat bagian 4.8).
Perhatian khusus diperlukan pada pasien dengan kecenderungan hipersensitivitas.
Pasien dengan riwayat angioedema mungkin memiliki peningkatan risiko pengembangan angioedema selama pengobatan dengan aliskiren (lihat bagian 4.3 dan 4.8). Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan ketika meresepkan aliskiren untuk pasien dengan riwayat angioedema dan pasien tersebut harus dipantau secara ketat selama pengobatan (lihat bagian 4.8), terutama pada awal pengobatan.
Jika terjadi reaksi anafilaksis atau angioedema, Rasilez HCT harus segera dihentikan dan terapi yang tepat diberikan serta pemantauan sampai resolusi lengkap dan permanen dari tanda dan gejala onset. Pasien harus disarankan untuk melaporkan kepada dokter mereka tanda-tanda yang menunjukkan reaksi alergi, terutama kesulitan bernapas atau menelan, pembengkakan wajah, ekstremitas, mata, bibir atau lidah. Jika ada keterlibatan lidah, glotis atau laring, adrenalin harus diberikan. Selain itu, tindakan yang diperlukan harus diambil untuk menjaga jalan napas tetap bersih.
Lupus eritematosus sistemik
Diuretik tiazid, termasuk hidroklorotiazid, telah terbukti memperburuk atau mengaktifkan lupus eritematosus sistemik.
Efek pada metabolisme dan sistem endokrin
Diuretik tiazid, termasuk hidroklorotiazid, dapat mengganggu toleransi glukosa dan meningkatkan kadar kolesterol serum dan trigliserida dan asam urat.Pada pasien diabetes, penyesuaian dosis insulin atau agen hipoglikemik oral mungkin diperlukan.
Karena komponen hidroklorotiazid, Rasilez HCT dikontraindikasikan pada hiperurisemia simtomatik (lihat bagian 4.3) Hidroklorotiazid dapat meningkatkan kadar asam urat serum karena penurunan pembersihan asam urat dan dapat menyebabkan atau memperburuk hiperurisemia serta memicu gout pada pasien yang memiliki kecenderungan.
Tiazid mengurangi ekskresi kalsium urin dan, dengan tidak adanya gangguan metabolisme kalsium yang diketahui, dapat menyebabkan peningkatan kalsium serum ringan dan intermiten. Rasilez HCT dikontraindikasikan pada pasien dengan hiperkalsemia dan hanya boleh digunakan setelah mengoreksi hiperkalsemia yang sudah ada sebelumnya. Rasilez HCT harus dihentikan jika hiperkalsemia berkembang selama pengobatan. Kadar kalsium serum harus dipantau secara berkala selama pengobatan dengan tiazid. Hiperkalsemia yang nyata mungkin merupakan bukti hiperparatiroidisme laten. Pemberian tiazid harus dihentikan terlebih dahulu. untuk melakukan tes fungsi paratiroid.
Fotosensitifitas
Kasus reaksi fotosensitifitas telah dilaporkan selama pengobatan dengan diuretik thiazide (lihat bagian 4.8). Jika reaksi fotosensitifitas terjadi selama pengobatan dengan Rasilez HCT, dianjurkan agar pengobatan dihentikan. Jika dianggap perlu untuk melanjutkan pemberian diuretik, dianjurkan untuk melindungi bagian yang terkena sinar matahari atau sinar UVA buatan.
Glaukoma sudut tertutup akut
Hidroklorotiazid, suatu sulfonamid, telah dikaitkan dengan reaksi idiosinkratik yang mengakibatkan miopia akut sementara dan glaukoma sudut sempit akut.Gejalanya meliputi onset akut, penurunan ketajaman penglihatan atau nyeri mata dan biasanya terjadi dalam beberapa jam hingga minggu setelah dimulainya pengobatan.Penutupan sudut akut yang tidak diobati glaukoma dapat menyebabkan kehilangan penglihatan permanen. Pengobatan primer adalah penghentian hidroklorotiazid secepat mungkin. Perawatan medis atau bedah yang cepat mungkin perlu dipertimbangkan jika terjadi tekanan darah. intraokular tidak terkontrol Faktor risiko untuk pengembangan glaukoma sudut akut mungkin termasuk riwayat alergi terhadap sulfonamid atau penisilin.
Umum
Jika terjadi diare berat dan persisten, terapi Rasilez HCT harus dihentikan.
Seperti halnya agen antihipertensi, penurunan tekanan darah yang berlebihan pada pasien dengan penyakit jantung iskemik atau penyakit kardiovaskular iskemik dapat menyebabkan infark miokard atau stroke.
Reaksi hipersensitivitas terhadap hidroklorotiazid dapat terjadi pada semua pasien tetapi lebih mungkin terjadi pada pasien dengan alergi dan asma.
Eksipien
Rasilez HCT mengandung laktosa. Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp laktase atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat ini.
Rasilez HCT mengandung pati gandum. Obat ini dapat diberikan kepada penderita penyakit celiac. Orang dengan alergi gandum (selain penyakit celiac) tidak boleh minum obat ini.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Informasi tentang interaksi Rasilez HCT
Produk obat yang mempengaruhi kadar kalium serum: Efek penipisan kalium hidroklorotiazid dilemahkan oleh efek hemat kalium dari aliskiren. diuretik kaliuretik lainnya, kortikosteroid, pencahar, hormon adrenokortikotropik (ACTH), amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G, turunan asam salisilat). Sebaliknya, penggunaan bersamaan dengan agen lain yang bekerja pada RAAS, NSAID atau agen yang meningkatkan kadar kalium serum (misalnya diuretik hemat kalium, suplemen kalium, pengganti garam yang mengandung kalium, heparin) dapat menyebabkan peningkatan kalium serum. disarankan jika penggunaan bersamaan dengan agen yang mengubah kadar kalium serum diperlukan (lihat bagian 4.4 dan 5.1).
Produk obat yang dipengaruhi oleh perubahan kalium serum: Pemantauan berkala kalium serum dianjurkan ketika Rasilez HCT diberikan dengan produk obat yang dipengaruhi oleh perubahan kalium serum (misalnya glukosida digitalis, antiaritmia).
Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), termasuk inhibitor siklooksigenase 2 selektif (inhibitor COX-2), asam asetilsalisilat dan NSAID non-selektif: Seperti zat lain yang bekerja pada RAAS, NSAID dapat mengurangi efek antihipertensi aliskiren. NSAID juga dapat melemahkan kerja diuretik dan antihipertensi hidroklorotiazid.
Pada beberapa pasien dengan gangguan fungsi ginjal (pasien dehidrasi atau pasien lanjut usia), pemberian aliskiren dan hidroklorotiazid bersamaan dengan NSAID dapat menyebabkan penurunan fungsi ginjal lebih lanjut, termasuk kemungkinan gagal ginjal akut, yang biasanya reversibel. Oleh karena itu, kombinasi Rasilez HCT dengan NSAID memerlukan kehati-hatian, terutama pada pasien usia lanjut.
Agen antihipertensi lainnya: Efek antihipertensi dari Rasilez HCT dapat ditingkatkan dengan penggunaan bersamaan dengan agen antihipertensi lainnya.
Informasi tambahan tentang interaksi aliskiren
Kontraindikasi (lihat bagian 4.3)
Inhibitor P-glikoprotein (P-gp) yang kuat
Sebuah studi interaksi dosis tunggal yang dilakukan pada sukarelawan sehat menunjukkan bahwa siklosporin (200 dan 600 mg) meningkatkan Cmax aliskiren 75 mg sekitar 2,5 kali lipat dan "AUC sekitar 5 kali lipat. Peningkatan" mungkin lebih besar daripada dosis obat yang lebih tinggi. aliskiren. Pada sukarelawan sehat, itrakonazol (100 mg) meningkatkan AUC dan Cmax aliskiren (150 mg) masing-masing sebesar 6,5 dan 5,8 kali lipat. Oleh karena itu, penggunaan aliskiren dan inhibitor P-gp poten secara bersamaan dikontraindikasikan (lihat bagian 4.3).
Tidak direkomendasikan (lihat bagian 4.2)
Jus buah dan minuman yang mengandung ekstrak tumbuhan
Pemberian jus buah dan aliskiren mengakibatkan penurunan AUC dan Cmax aliskiren. Pemberian bersama jus jeruk bali dengan aliskiren 150 mg menghasilkan penurunan AUC aliskiren sebesar 61% dan pemberian bersamaan dengan aliskiren 300 mg menghasilkan pengurangan 38% dalam AUC aliskiren. Pemberian bersama jus jeruk atau apel dengan aliskiren 150 mg menghasilkan pengurangan 62% dalam AUC aliskiren atau pengurangan 63% dalam "AUC aliskiren, masing-masing. Ada kemungkinan penurunan ini disebabkan oleh untuk penghambatan penyerapan aliskiren yang dimediasi oleh polipeptida pengangkut anion organik yang disebabkan oleh komponen jus buah di saluran pencernaan. Oleh karena itu jus buah tidak boleh dikonsumsi bersamaan dengan Rasilez HCT karena risiko kegagalan terapi. Pengaruh minuman ekstrak herbal (termasuk infus herbal) pada penyerapan aliskiren belum diselidiki. Namun, senyawa yang berpotensi menghambat penyerapan aliskiren yang dimediasi oleh polipeptida pembawa anion organik banyak terdapat dalam buah, sayuran, dan banyak produk tanaman lainnya. Oleh karena itu, minuman yang mengandung ekstrak tumbuhan, termasuk infus herbal, tidak boleh dikonsumsi bersama dengan Rasilez HCT.
Blokade ganda RAAS dengan aliskiren, ARB atau ACEI
Data uji klinis telah menunjukkan bahwa blokade ganda RAAS melalui penggunaan kombinasi ACEI, ARB atau aliskiren dikaitkan dengan frekuensi yang lebih tinggi dari efek samping seperti hipotensi, stroke, hiperkalemia dan penurunan fungsi ginjal (termasuk insufisiensi ginjal). ginjal akut) dibandingkan dengan penggunaan agen tunggal yang aktif pada sistem RAAS (lihat bagian 4.3, 4.4 dan 5.1).
Penggunaan bersamaan membutuhkan kehati-hatian
Interaksi dengan P-gp
Dari studi praklinis, MDR1 / Mdr1a / 1b (P-gp) ditemukan sebagai sistem penghabisan utama yang terlibat dalam penyerapan usus dan ekskresi bilier aliskiren. Dalam studi klinis rifampisin, yang merupakan penginduksi P-gp, mengurangi bioavailabilitas aliskiren sekitar 50%. Penginduksi lain dari P-gp (St. John's wort) dapat menurunkan bioavailabilitas aliskiren. Meskipun ini belum dipelajari untuk aliskiren, diketahui bahwa P-gp juga mengontrol pengambilan jaringan dari berbagai substrat dan inhibitor P-gp dapat meningkatkan rasio konsentrasi jaringan-ke-plasma.Tingkat jaringan dapat ditingkatkan oleh inhibitor P-gp ke tingkat yang lebih besar dari tingkat plasma Potensi interaksi obat di situs P-gp mungkin tergantung pada tingkat penghambatan transporter ini.
Inhibitor moderat P-gp
Pemberian bersama ketoconazole (200 mg) atau verapamil (240 mg) dan aliskiren (300 mg) menghasilkan peningkatan aliskiren AUC masing-masing sebesar 76% atau 97% Perubahan kadar aliskiren dalam plasma dengan adanya ketoconazole atau verapamil diharapkan dalam kisaran yang akan dicapai jika dosis aliskiren digandakan; dosis aliskiren hingga 600 mg, yang merupakan dua kali dosis terapi maksimum yang direkomendasikan, ditoleransi dengan baik dalam uji klinis terkontrol. Studi praklinis menunjukkan bahwa pemberian bersama aliskiren dan ketoconazole meningkatkan penyerapan aliskiren di saluran cerna dan menurunkan ekskresi biliernya. Oleh karena itu, hati-hati harus dilakukan ketika aliskiren diberikan dengan ketoconazole, verapamil atau inhibitor P-gp moderat lainnya (klaritromisin, telithromycin, eritromisin, amiodaron).
Obat-obatan yang mengubah kadar kalium serum
Penggunaan bersama agen lain yang bekerja pada RAAS, NSAID atau agen yang meningkatkan kadar kalium serum (misalnya diuretik hemat kalium, suplemen kalium, pengganti garam yang mengandung kalium, heparin) dapat menyebabkan peningkatan kalium serum. jika penggunaan bersamaan dengan agen yang mengubah kadar kalium serum diperlukan.
Obat anti inflamasi non steroid (NSAID)
Seperti zat lain yang bekerja pada RAAS, NSAID dapat mengurangi efek antihipertensi aliskiren. Pada beberapa pasien dengan gangguan fungsi ginjal (pasien dehidrasi atau pasien lanjut usia) pemberian aliskiren dan NSAID secara bersamaan dapat menyebabkan kerusakan lebih lanjut dari fungsi ginjal. , termasuk kemungkinan gagal ginjal akut, yang biasanya reversibel Oleh karena itu, kombinasi aliskiren dengan NSAID memerlukan kehati-hatian, terutama pada pasien usia lanjut.
Furosemida dan torasemida
Pemberian bersama aliskiren dan furosemide oral tidak mengubah farmakokinetik aliskiren tetapi mengurangi paparan furosemide sebesar 20-30% (efek aliskiren pada furosemide intramuskular atau intravena belum diselidiki). Setelah beberapa dosis furosemide (60 mg / hari) diberikan bersamaan dengan aliskiren (300 mg / hari) untuk pasien dengan gagal jantung, ekskresi natrium urin dan volume urin berkurang selama 4 jam pertama masing-masing sebesar 31% dan 24%, dibandingkan dengan furosemide saja Rata-rata berat pasien yang diobati dengan furosemide dan aliskiren 300 mg (84,6 kg) lebih besar dari berat pasien yang diobati dengan furosemide saja (83,4 kg) aliskiren 150 mg / hari perubahan kecil dalam farmakokinetik dan kemanjuran furosemide diamati.
Data klinis yang tersedia tidak menunjukkan penggunaan dosis torasemide yang lebih tinggi setelah pemberian bersama dengan aliskiren. Ekskresi torasemide melalui ginjal diketahui dimediasi oleh organic anion transporter (OAT). Aliskiren diekskresikan minimal oleh ginjal, dan hanya 0,6% dari dosis diperoleh kembali dalam urin setelah pemberian oral (lihat bagian 5.2). telah terbukti menjadi substrat untuk polipeptida transpor anion organik 1A2 (OATP1A2) (lihat interaksi dengan inhibitor polipeptida transpor anion organik (OATP), aliskiren dapat mengurangi paparan plasma terhadap torasemide melalui "interferensi dengan proses penyerapan.
Pada pasien yang diobati dengan aliskiren dan furosemide atau torasemide oral, oleh karena itu disarankan agar efek furosemide atau torasemide dipantau ketika memulai dan menyesuaikan terapi dengan furosemide, torasemide atau aliskiren untuk menghindari perubahan volume cairan ekstraseluler dan kemungkinan situasi. lihat bagian 4.4).
Warfarin
Efek aliskiren pada farmakokinetik warfarin belum dievaluasi.
Interaksi dengan makanan
Makanan (rendah atau tinggi lemak) telah terbukti secara substansial mengurangi penyerapan aliskiren (lihat bagian 4.2). Data klinis yang tersedia tidak menunjukkan efek aditif dari berbagai jenis makanan dan / atau minuman, namun potensi pengurangan bioavailabilitas aliskiren karena efek aditif ini belum dipelajari dan oleh karena itu tidak dapat dikecualikan. Pemberian aliskiren bersamaan dengan jus buah atau minuman yang mengandung ekstrak tumbuhan, termasuk infus herbal, harus dihindari.
Tidak ada interaksi
• Zat yang diselidiki dalam studi farmakokinetik klinis termasuk acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazone, allopurinol, isosorbide-5-mononitrate dan hydrochlorothiazide. Tidak ada interaksi yang ditemukan.
• Pemberian bersama aliskiren dan metformin (? 28%), amlodipine (↑ 29%) atau cimetidine (↑ 19%) menghasilkan perubahan Cmax atau AUC aliskiren antara 20% dan 30% pemberian dengan atorvastatin, kondisi tunak AUC dan Cmax aliskiren meningkat 50%. Pemberian bersama aliskiren tidak secara signifikan mempengaruhi farmakokinetik atorvastatin, metformin atau amlodipine. Oleh karena itu, tidak diperlukan penyesuaian dosis aliskiren atau produk obat yang diberikan secara bersamaan ini.
• Bioavailabilitas digoxin dan verapamil mungkin sedikit menurun dengan aliskiren.
• Interaksi dengan sitokrom P450 (CYP450)
Aliskiren tidak menghambat isozim CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 dan 3A). Aliskiren tidak menginduksi CYP3A4. Oleh karena itu, pengaruh aliskiren pada paparan sistemik zat yang menghambat, menginduksi atau dimetabolisme oleh enzim ini tidak diharapkan. Aliskiren dimetabolisme secara minimal oleh enzim CYP450. Oleh karena itu, interaksi karena penghambatan atau induksi isoenzim tidak boleh terjadi. diharapkan CYP450. Namun, inhibitor CYP3A4 juga sering mempengaruhi P-gp. Akibatnya, peningkatan paparan aliskiren dapat diharapkan ketika diberikan bersama dengan inhibitor CYP3A4 yang juga menghambat P-gp (lihat interaksi dengan P-gp di paragraf 4.5) .
• Substrat P-gp atau inhibitor lemah
Tidak ada interaksi relevan yang diamati dengan atenolol, digoxin, amlodipine atau cimetidine. Ketika diberikan bersama dengan atorvastatin (80 mg), kondisi tunak AUC dan Cmax aliskiren (300 mg) meningkat 50%.Pada model hewan percobaan, P-gp terbukti memainkan peran utama dalam bioavailabilitas aliskiren. gp (St. John's wort, rifampisin) dapat mengurangi bioavailabilitas aliskiren.
• Inhibitor polipeptida transpor anion organik (OATPs)
Studi praklinis menunjukkan bahwa aliskiren mungkin menjadi substrat untuk polipeptida pengangkut anion organik. Oleh karena itu, ada potensi interaksi antara inhibitor OATP dan aliskiren bila diberikan secara bersamaan (lihat interaksi dengan jus buah).
Informasi tambahan tentang interaksi hidroklorotiazid
Ketika diberikan secara bersamaan, produk obat berikut dapat berinteraksi dengan diuretik thiazide:
Litium: Klirens ginjal lithium dikurangi dengan tiazid, oleh karena itu risiko toksisitas lithium dapat ditingkatkan dengan hidroklorotiazid.Pemberian bersama lithium dan hidroklorotiazid tidak dianjurkan. Jika kombinasi ini terbukti perlu, pemantauan kadar litium serum secara hati-hati dianjurkan selama penggunaan kedua produk obat tersebut secara bersamaan.
Obat-obatan yang dapat menginduksi Torsades de Pointes: Karena risiko hipokalemia, hidroklorotiazid harus diberikan dengan hati-hati bila dikombinasikan dengan produk obat yang dapat menginduksi torsade de pointes, khususnya antiaritmia Kelas Ia dan Kelas III dan beberapa antipsikotik.
Produk obat yang mempengaruhi kadar natrium serum: Efek hiponatremik diuretik dapat diintensifkan dengan pemberian produk obat secara bersamaan seperti antidepresan, antipsikotik, antiepilepsi, dll. Perhatian diindikasikan dalam pemberian jangka panjang produk obat ini.
Amina pressor (misalnya norepinefrin, adrenalin): Hydrochlorothiazide dapat mengurangi respon terhadap amina pressor seperti noradrenalin Signifikansi klinis dari efek ini tidak pasti dan tidak cukup untuk mengesampingkan penggunaannya.
Digoksin atau glikosida digitalis lainnya: Hipokalemia atau hipomagnesemia yang diinduksi thiazide dapat terjadi sebagai efek samping, mendukung timbulnya aritmia jantung yang diinduksi digitalis.
Vitamin D dan garam kalsium: Pemberian diuretik tiazid, termasuk hidroklorotiazid, dan vitamin D atau garam kalsium dapat mempotensiasi peningkatan kalsium serum. Penggunaan bersama diuretik tipe thiazide dapat menyebabkan hiperkalsemia pada pasien yang cenderung mengalami hiperkalsemia (misalnya dengan hiperparatiroidisme, neoplasma, atau kondisi yang diperantarai vitamin D) dengan meningkatkan reabsorpsi kalsium tubulus.
Agen antidiabetik (misalnya insulin dan agen antidiabetik oral): Tiazid dapat mengganggu toleransi glukosa. Penyesuaian dosis produk obat antidiabetes mungkin diperlukan (lihat bagian 4.4). Metformin harus digunakan dengan hati-hati karena risiko asidosis laktat yang disebabkan oleh kemungkinan gagal ginjal fungsional yang terkait dengan hidroklorotiazid.
Beta blocker dan diazoksida: Penggunaan bersama diuretik thiazide, termasuk hidroklorotiazid, dan beta-blocker dapat meningkatkan risiko hiperglikemia. Diuretik tiazid, termasuk hidroklorotiazid, dapat meningkatkan efek hiperglikemik diazoksida.
Obat-obatan yang digunakan dalam pengobatan asam urat: Dosis produk obat urikosurik mungkin perlu disesuaikan karena hidroklorotiazid dapat meningkatkan kadar asam urat serum Dosis probenesid atau sulfinpirazon mungkin perlu ditingkatkan Pemberian bersama diuretik tiazid, termasuk hidroklorotiazid, dapat meningkatkan dosis kejadian hipersensitivitas reaksi terhadap alopurinol.
Antikolinergik dan produk obat lain yang mempengaruhi motilitas lambung: Bioavailabilitas diuretik tipe thiazide dapat ditingkatkan dengan obat antikolinergik (misalnya atropin, biperiden), tampaknya karena penurunan motilitas gastrointestinal dan laju pengosongan lambung. Sebaliknya, zat prokinetik seperti cisapride diharapkan dapat menurunkan bioavailabilitas diuretik tipe thiazide.
Amantadina: Tiazid, termasuk hidroklorotiazid, dapat meningkatkan risiko reaksi merugikan yang disebabkan oleh amantadin.
Resin penukar ion: Penyerapan diuretik tiazid, termasuk hidroklorotiazid, diturunkan oleh kolestiramin atau kolestipol. Hal ini dapat menyebabkan efek sub-terapeutik diuretik thiazide. Namun, dosis hidroklorotiazid dan resin yang mengejutkan untuk memberikan hidroklorotiazid setidaknya 4 jam sebelum atau 4-6 jam setelah pemberian resin dapat meminimalkan interaksi.
Agen sitotoksik: Tiazid, termasuk hidroklorotiazid, dapat mengurangi ekskresi ginjal obat sitotoksik (misalnya, siklofosfamid, metotreksat) dan meningkatkan efek mielosupresifnya.
Relaksan otot rangka non-depolarisasi: Tiazid, termasuk hidroklorotiazid, meningkatkan kerja relaksan otot rangka seperti turunan curare.
Alkohol, barbiturat atau narkotika: Pemberian bersama diuretik thiazide dengan zat yang juga memiliki efek penurunan tekanan darah (misalnya dengan mengurangi aktivitas sistem saraf simpatik atau melalui vasodilatasi langsung) dapat mempotensiasi hipotensi ortostatik.
Metildopa: Ada laporan terisolasi dari anemia hemolitik yang terjadi dengan penggunaan hidroklorotiazid dan metildopa secara bersamaan.
Agen kontras beryodium: Dalam kasus dehidrasi yang diinduksi diuretik, risiko gagal ginjal akut meningkat, terutama dengan produk beryodium dosis tinggi. Pasien harus direhidrasi sebelum pemberian.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Tidak ada data mengenai penggunaan aliskiren pada wanita hamil. Aliskiren tidak teratogenik pada tikus atau kelinci (lihat bagian 5.3). Zat lain yang secara langsung mempengaruhi RAAS telah dikaitkan dengan malformasi janin yang parah dan kematian neonatal saat digunakan. dan trimester ketiga kehamilan.Pengalaman dengan penggunaan hidroklorotiazid selama kehamilan, terutama selama trimester pertama, terbatas.Studi pada hewan tidak cukup.
Hidroklorotiazid melintasi plasenta Menurut mekanisme kerja farmakologis hidroklorotiazid, penggunaannya selama trimester kedua dan ketiga kehamilan dapat membahayakan perfusi janin-plasenta dan menyebabkan efek janin dan neonatus seperti penyakit kuning, gangguan keseimbangan, elektrolit, dan trombositopenia.
Hidroklorotiazid tidak boleh digunakan pada edema gestasional, hipertensi gestasional atau preeklamsia karena risiko penurunan volume plasma dan hipoperfusi plasenta, tanpa efek menguntungkan pada perjalanan penyakit.
Hydrochlorothiazide tidak boleh digunakan pada hipertensi esensial pada wanita hamil kecuali dalam situasi yang jarang di mana tidak ada pengobatan lain yang dapat digunakan.
Tidak ada studi klinis khusus yang dilakukan dengan kombinasi ini, oleh karena itu Rasilez HCT tidak boleh digunakan selama trimester pertama kehamilan atau pada wanita yang berencana untuk hamil dan dikontraindikasikan selama kehamilan trimester kedua dan ketiga (lihat bagian 4.3). Beralih ke pengobatan alternatif yang tepat harus dilakukan sebelum kehamilan yang direncanakan. Jika kehamilan terdeteksi selama terapi, penggunaan Rasilez HCT harus dihentikan sesegera mungkin.
Waktunya memberi makan
Tidak diketahui apakah aliskiren diekskresikan dalam ASI. Pada tikus, aliskiren diamati diekskresikan dalam susu.
Hidroklorotiazid diekskresikan dalam ASI dalam jumlah kecil.Tiazid dalam dosis tinggi menyebabkan diuresis intens yang dapat menghambat produksi ASI.
Penggunaan Rasilez HCT saat menyusui tidak dianjurkan. Jika Rasilez HCT digunakan selama menyusui, dosisnya harus dijaga serendah mungkin.
Kesuburan
Tidak ada data klinis tentang kesuburan.
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Saat mengendarai kendaraan atau mengoperasikan mesin, harus diperhitungkan bahwa pusing atau mengantuk kadang-kadang dapat terjadi dengan Rasilez HCT.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Keamanan Rasilez HCT telah dievaluasi dalam 9 studi klinis dengan lebih dari 3.900 pasien, termasuk lebih dari 700 pasien yang dirawat selama lebih dari 6 bulan dan 190 pasien yang dirawat selama lebih dari 1 tahun. Insiden reaksi merugikan tidak terkait dengan jenis kelamin, usia, indeks massa tubuh, ras atau etnis. Pengobatan dengan Rasilez HCT menghasilkan "insiden keseluruhan dari reaksi merugikan yang mirip dengan plasebo pada dosis hingga 300 mg / 25 mg. Reaksi merugikan umumnya ringan dan bersifat sementara dan memerlukan penghentian terapi hanya jarang. Reaksi merugikan yang paling umum diamati dengan Rasilez HCT adalah diare Reaksi merugikan yang sebelumnya dilaporkan untuk salah satu komponen individu Rasilez HCT (aliskiren dan hidroklorotiazid) dan termasuk dalam daftar tabulasi reaksi merugikan dapat terjadi dengan Rasilez HCT.
Daftar tabulasi reaksi merugikan
Frekuensi reaksi merugikan yang tercantum di bawah ini ditentukan dengan menggunakan konvensi berikut: sangat umum (≥ 1/10); umum (≥ 1/100,
c Reaksi merugikan yang diamati dengan Rasilez HCT
a Reaksi merugikan diamati sendiri dengan aliskiren
h Reaksi merugikan diamati sendiri dengan hidroklorotiazid
* Kasus gangguan hati yang terisolasi dengan gejala klinis dan bukti laboratorium dari disfungsi hati yang lebih nyata.
** Termasuk satu kasus "gagal hati fulminan" yang diamati dalam pengalaman pasca-pemasaran, yang korelasinya dengan aliskiren tidak dapat dikecualikan.
Diare: Untuk aliskiren, diare adalah reaksi merugikan yang bergantung pada dosis. Dalam uji klinis terkontrol, kejadian diare adalah 1,3% pada pasien yang diobati dengan Rasilez HCT dibandingkan dengan 1,4% pada pasien yang diobati dengan aliskiren atau 1,9% pada pasien yang diobati dengan hidroklorotiazid.
Kalium serumDalam uji klinis terkontrol plasebo besar, efek berlawanan dari aliskiren (150 mg atau 300 mg) dan hidroklorotiazid (12,5 mg atau 25 mg) pada kalium serum hampir seimbang satu sama lain pada banyak pasien. Pada pasien lain, satu atau efek lain mungkin mendominasi. Pada pasien yang berisiko, pengukuran kalium serum berkala harus dilakukan pada interval yang tepat untuk mendeteksi kemungkinan ketidakseimbangan elektrolit (lihat bagian 4.4 dan 4.5).
Informasi tambahan tentang masing-masing komponen
Reaksi merugikan yang dilaporkan sebelumnya dengan salah satu komponen individu dapat terjadi dengan Rasilez HCT bahkan jika tidak diamati dalam studi klinis.
Aliskiren
Deskripsi beberapa reaksi merugikan:
Reaksi hipersensitivitas termasuk reaksi anafilaksis dan angioedema telah terjadi selama pengobatan dengan aliskiren.
Dalam uji klinis terkontrol, angioedema dan reaksi hipersensitivitas jarang terjadi selama pengobatan dengan aliskiren, dengan insiden yang sebanding dengan pengobatan dengan plasebo atau obat pembanding.
Kasus angioedema atau gejala yang menunjukkan angioedema (pembengkakan wajah, bibir, tenggorokan dan / atau lidah) juga telah dilaporkan dalam pengalaman pasca-pemasaran.Sejumlah pasien ini memiliki riwayat angioedema atau gejala yang menunjukkan angioedema yang di beberapa kasus dikaitkan dengan pemberian produk obat lain yang diketahui menyebabkan angioedema, termasuk RAAS blocker (ACEI atau ARB).
Angioedema dan reaksi seperti angioedema telah dilaporkan dalam pengalaman pasca pemasaran setelah pemberian aliskiren dalam kombinasi dengan ACEI dan / atau ARB.
Reaksi hipersensitivitas termasuk reaksi anafilaksis juga telah dilaporkan dalam pengalaman pasca-pemasaran (lihat bagian 4.4).
Dalam hal manifestasi apapun yang mungkin menunjukkan reaksi hipersensitivitas / angioedema (terutama kesulitan bernapas atau menelan, ruam, gatal, gatal-gatal atau pembengkakan pada wajah, ekstremitas, mata, bibir dan / atau lidah, pusing) saya pasien harus menghentikan pengobatan dan hubungi dokter mereka (lihat bagian 4.4).
Arthralgia telah dilaporkan dalam pengalaman pasca-pemasaran. Dalam beberapa kasus telah terjadi sebagai bagian dari reaksi hipersensitivitas.
Dalam pengalaman pasca pemasaran, disfungsi ginjal dan kasus gagal ginjal akut telah dilaporkan pada pasien yang berisiko (lihat bagian 4.4).
Hemoglobin dan hematokrit: Sedikit penurunan hemoglobin dan hematokrit (penurunan rata-rata sekitar 0,05 mmol / l dan 0,16 persen volume, masing-masing). Tidak ada pasien yang menghentikan terapi karena timbulnya anemia. Efek ini juga telah diamati dengan zat lain yang bekerja pada RAAS, seperti ACEI dan ARB.
Kalium serum: Peningkatan kalium serum telah diamati dengan aliskiren dan ini dapat diperburuk oleh penggunaan bersamaan dengan agen lain yang bekerja pada RAAS atau NSAID Konsisten dengan praktik medis standar, jika pemberian bersama dianggap perlu, evaluasi direkomendasikan secara berkala fungsi ginjal termasuk elektrolit serum.
Populasi anak: Berdasarkan jumlah terbatas data keamanan yang tersedia dari studi farmakokinetik pengobatan aliskiren pada 39 anak hipertensi berusia 6-17 tahun, frekuensi, jenis dan tingkat keparahan reaksi merugikan pada anak-anak diharapkan serupa dengan yang diamati pada orang dewasa hipertensi. . Seperti penghambat RAAS lainnya, sakit kepala adalah efek samping yang umum pada anak-anak yang diobati dengan aliskiren.
Hidroklorotiazid
Hidroklorotiazid telah diresepkan secara ekstensif selama bertahun-tahun, seringkali pada dosis yang lebih tinggi daripada yang terkandung dalam Rasilez HCT. Reaksi merugikan yang tercantum dalam tabel di atas, yang ditandai dengan referensi "h", telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan diuretik saja. , termasuk hidroklorotiazid.
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat/risiko produk obat.Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional.
04.9 Overdosis
Gejala
Manifestasi overdosis yang paling mungkin adalah hipotensi, yang terkait dengan efek antihipertensi aliskiren.
Overdosis dengan hidroklorotiazid dikaitkan dengan penipisan elektrolit (hipokalemia, hipokloremia, hiponatremia) dan dehidrasi yang disebabkan oleh diuresis berlebihan. Tanda dan gejala overdosis yang paling umum adalah mual dan kantuk. Hipokalemia dapat menyebabkan kejang otot dan / atau menonjolkan aritmia jantung yang terkait dengan penggunaan glikosida digitalis atau obat antiaritmia tertentu secara bersamaan.
Perlakuan
Jika hipotensi simtomatik terjadi, pengobatan suportif harus dimulai.
Dalam sebuah penelitian yang dilakukan pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (Penyakit Ginjal Tahap Akhir, ESRD) menjalani hemodialisis, pembersihan dialisis aliskiren terbukti rendah (
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: Zat yang bekerja pada sistem renin-angiotensin; inhibitor renin (aliskiren) dalam kombinasi dengan diuretik (hydrochlorothiazide), kode ATC: C09XA52
Rasilez HCT adalah kombinasi dari dua senyawa antihipertensi untuk mengontrol tekanan darah pada pasien dengan hipertensi esensial: Aliskiren termasuk dalam kelas penghambat renin dan hidroklorotiazid langsung dengan diuretik tiazid.Kombinasi zat aktif ini dengan mekanisme aksi. efek antihipertensi aditif, mengurangi tekanan darah ke tingkat yang lebih besar daripada bahan aktif tunggal yang digunakan sendiri.
Aliskiren
Aliskiren adalah inhibitor renin manusia langsung non-peptida aktif yang kuat dan selektif.
Dengan menghambat enzim renin, aliskiren menghambat RAAS pada titik aktivasi, menghalangi konversi angiotensinogen menjadi angiotensin I dan menurunkan kadar angiotensin I dan angiotensin II. Sedangkan agen lain yang menghambat RAAS (enzyme inhibitors conversion of angiotensin (ACEI) ) dan antagonis reseptor angiotensin II (ARB)) menyebabkan peningkatan kompensasi aktivitas renin plasma (PRA), pada pasien hipertensi pengobatan dengan aliskiren mengurangi PRA sekitar 50-80% Penurunan serupa terlihat ketika aliskiren dikombinasikan dengan agen antihipertensi lainnya. implikasi dari efek pada PRA saat ini tidak diketahui.
Pada pasien hipertensi, pemberian aliskiren pada dosis 150 mg dan 300 mg sekali sehari menginduksi pengurangan tergantung dosis pada tekanan darah sistolik dan diastolik, yang dipertahankan selama interval 24 jam antara dosis (mempertahankan manfaat di pagi hari) , dengan rasio puncak-trough rata-rata untuk respons diastolik bahwa untuk dosis 300 mg mencapai hingga 98%. "85-90% efek antihipertensi maksimum diamati setelah 2 minggu. Efek antihipertensi L" dipertahankan dalam pengobatan jangka panjang (12 bulan), dan tidak tergantung pada usia, jenis kelamin, indeks massa tubuh dan etnis.
Studi tentang terapi kombinasi aliskiren dengan hidroklorotiazid diuretik, penghambat saluran kalsium amlodipin dan penghambat beta atenolol tersedia. Asosiasi ini efektif dan ditoleransi dengan baik.
Kemanjuran dan keamanan terapi berbasis aliskiren dibandingkan dengan terapi berbasis ramipril dalam studi non-inferioritas 9 bulan pada 901 pasien usia lanjut (≥ 65 tahun) dengan hipertensi sistolik esensial, 150 mg atau 300 mg per hari. aliskiren atau ramipril 5 mg atau 10 mg per hari selama 36 minggu dengan terapi tambahan hidroklorotiazid (12,5 mg atau 25 mg) pada minggu ke-12, dan amlodipin (5 mg atau 10 mg) ) pada minggu ke 22. Setelah Periode 12 minggu, aliskiren saja menghasilkan penurunan tekanan darah sistolik / diastolik 14,0 / 5,1 mmHg, dibandingkan dengan 11,6 / 3,6 mmHg dengan ramipril, konsisten dengan fakta bahwa aliskiren tidak kalah dengan ramipril pada dosis tertentu dan perbedaan sistolik dan tekanan darah diastolik signifikan secara statistik Tolerabilitas sebanding pada kedua kelompok pengobatan, namun batuk dilaporkan lebih sering untuk pengobatan ramipril versus pengobatan aliskiren (14,2% vs. 4,4%, sedangkan diare lebih umum dengan pengobatan aliskiren dibandingkan dengan ramipril (6,6% vs 5,0%).
Dalam studi 8 minggu pada 754 lansia (≥ 65 tahun) dan sangat tua (30% 75 tahun) pasien hipertensi aliskiren pada dosis 75 mg, 150 mg dan 300 mg menghasilkan penurunan tekanan darah yang signifikan secara statistik lebih besar daripada plasebo ( sistolik dan diastolik). Tidak ada efek penurunan tekanan darah tambahan yang diamati dengan aliskiren 300 mg dibandingkan dengan aliskiren 150 mg. Ketiga dosis ditoleransi dengan baik pada pasien lanjut usia dan sangat lanjut usia.
Tidak ada bukti hipotensi dosis pertama atau efek apapun pada denyut jantung pada pasien yang diobati dalam uji klinis terkontrol Dengan penghentian pengobatan, tekanan darah secara bertahap kembali ke tingkat dasar selama beberapa minggu, tanpa bukti efek rebound untuk tekanan darah atau PRA .
Dalam studi 36 minggu yang melibatkan 820 pasien dengan disfungsi ventrikel kiri iskemik, tidak ada perubahan dalam remodeling ventrikel, yang dinilai sebagai volume akhir sistolik ventrikel kiri, terlihat dengan aliskiren versus plasebo yang diberikan di atas terapi latar belakang.
Tingkat gabungan kematian kardiovaskular, rawat inap untuk gagal jantung, serangan jantung berulang, stroke, dan kematian mendadak yang diresusitasi serupa pada kelompok aliskiren dan kelompok plasebo. Namun, terdapat tingkat hiperkalemia, hipotensi, dan disfungsi ginjal yang secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang menerima aliskiren dibandingkan dengan kelompok plasebo.
Manfaat kardiovaskular dan / atau ginjal dari aliskiren dievaluasi dalam studi double-blind, acak, terkontrol plasebo pada 8.606 pasien dengan diabetes tipe 2 dan penyakit ginjal kronis (sebagaimana dibuktikan oleh proteinuria dan / atau GFR 2) dengan atau tanpa penyakit kardiovaskular . Tekanan darah terkontrol dengan baik pada awal pada kebanyakan pasien. Titik akhir primer adalah gabungan komplikasi kardiovaskular dan ginjal.
Dalam penelitian ini, aliskiren 300 mg dibandingkan dengan plasebo selain terapi standar yang mencakup penghambat enzim pengubah angiotensin atau penghambat reseptor angiotensin.Penelitian dihentikan sebelum waktunya karena tidak mungkin peserta mendapat manfaat dari penggunaan aliskiren. Hasil akhir penelitian menunjukkan rasio bahaya untuk titik akhir primer 1,097 mendukung plasebo (95,4% interval kepercayaan: 0,987, 1,218, uji dua sisi p = 0,0787).Selain itu, peningkatan kejadian efek samping diamati dengan aliskiren dibandingkan dengan plasebo (38,2% berbanding 30,3%). Secara khusus, peningkatan kejadian disfungsi ginjal (14,5% berbanding 12,4%), hiperkalemia (39,1% berbanding 29,0%), kejadian terkait hipotensi (19,9% berbanding 16, 3%) dan stroke, sebuah peristiwa yang diprediksi di titik akhir (3,4% berbanding 2,7%) Peningkatan kejadian stroke lebih besar pada pasien dengan insufisiensi ginjal.
Aliskiren 150 mg (meningkat menjadi 300 mg jika ditoleransi) sebagai tambahan untuk terapi konvensional dievaluasi dalam studi acak, double-blind, terkontrol plasebo dari 1.639 pasien dengan penurunan fraksi ejeksi yang dirawat di rumah sakit untuk episode gagal jantung akut (NYHA kelas III - IV) hemodinamik stabil pada awal. Titik akhir primer adalah kematian kardiovaskular atau rawat inap ulang untuk gagal jantung dalam 6 bulan; titik akhir sekunder dinilai dalam 12 bulan.
Studi ini tidak menunjukkan manfaat aliskiren ketika diberikan sebagai tambahan terapi standar untuk gagal jantung akut dan menunjukkan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular pada pasien dengan diabetes mellitus. Hasil studi menunjukkan efek aliskiren yang tidak signifikan dengan rasio hazard 0,92 (interval kepercayaan 95%: 0,76-1,12; p = 0,41, aliskiren vs plasebo). Efek yang berbeda dari pengobatan aliskiren pada kematian secara keseluruhan dalam waktu 12 bulan telah dilaporkan tergantung pada tingkat diabetes mellitus. Pada subkelompok pasien dengan diabetes mellitus rasio hazard adalah 1,64 mendukung plasebo (95% interval kepercayaan: 1,15-2,23), sedangkan rasio hazard pada subkelompok pasien tanpa diabetes adalah 0,69 mendukung aliskiren (95% interval kepercayaan : 0.50-0.94); p-value untuk interaksi = 0,0003 Peningkatan insiden hiperkalemia (20,9% vs 17,5%), gangguan ginjal / gagal ginjal (16,6%) diamati pada kelompok aliskiren vs 12,1%) dan hipotensi (17,1% vs 12,6% ) dibandingkan dengan plasebo dan peningkatan ini lebih besar pada pasien dengan diabetes.
Hidroklorotiazid
Situs kerja diuretik thiazide terutama di tubulus ginjal distal. Adanya reseptor afinitas tinggi di korteks ginjal diamati yang merupakan situs pengikatan utama untuk aksi diuretik thiazide dan penghambatan transportasi NaCl di distal. tubulus yang berbelit-belit. Mekanisme kerja tiazid diimplementasikan melalui penghambatan pengangkutan Na + Cl-, dengan kompetisi dengan situs Cl-, sehingga mengubah mekanisme reabsorpsi elektrolit: secara langsung meningkatkan ekskresi natrium dan klorin dalam jumlah yang setara dan secara tidak langsung mengurangi volume plasma melalui tindakan diuretik ini, dengan konsekuensi peningkatan aktivitas renin plasma, sekresi aldosteron dan hilangnya kalium urin dan penurunan kalium serum.
Aliskiren / hidroklorotiazid
Dalam uji klinis, lebih dari 3.900 pasien hipertensi diobati dengan Rasilez HCT sekali sehari.
Pada pasien hipertensi, pemberian Rasilez HCT sekali sehari menghasilkan pengurangan tergantung dosis pada tekanan darah sistolik dan diastolik, yang dipertahankan selama interval 24 jam antara dosis. Efek antihipertensi sebagian besar terwujud dalam 1 minggu dan efek maksimumnya adalah biasanya terlihat dalam 4 minggu. Efek antihipertensi dipertahankan selama pengobatan jangka panjang dan tidak tergantung pada usia, jenis kelamin, indeks massa tubuh dan etnis. Efek antihipertensi setelah dosis tunggal kombinasi bertahan selama 24 jam. Setelah menghentikan pengobatan dengan aliskiren (aliskiren saja atau dengan hidroklorotiazid), tekanan darah secara bertahap kembali ke nilai pra-perawatan (3-4 minggu) tanpa bukti efek rebound.
Rasilez HCT dipelajari dalam uji klinis terkontrol plasebo yang mencakup 2.762 pasien hipertensi dengan tekanan darah diastolik 95 mmHg dan
Ketika diberikan kepada pasien hipertensi dengan peningkatan tekanan darah yang nyata (tekanan darah sistolik 160 mmHg dan / atau tekanan darah diastolik 100 mmHg), Rasilez HCT dalam dosis mulai dari 150 mg / 12,5 mg hingga 300 mg / 25 mg diberikan tanpa peningkatan bertahap dari monoterapi telah terbukti mengontrol nilai tekanan darah sistolik / diastolik (risiko kardiovaskular. Dengan terapi kombinasi, hipotensi dan efek samping terkait jarang terjadi tanpa peningkatan insiden pada pasien usia lanjut.
Dalam sebuah penelitian terhadap 880 pasien secara acak yang tidak merespon secara memadai terhadap pengobatan dengan aliskiren 300 mg, kombinasi aliskiren / hidroklorotiazid 300 mg / 25 mg menghasilkan penurunan tekanan darah sistolik / diastolik 15,8 / 11,0 mmHg, nilai yang secara signifikan lebih tinggi daripada yang diperoleh dengan monoterapi aliskiren 300 mg. Dalam sebuah penelitian terhadap 722 pasien secara acak yang tidak merespon secara memadai terhadap pengobatan dengan hidroklorotiazid 25 mg, kombinasi aliskiren / hidroklorotiazid 300 mg / 25 mg menghasilkan penurunan tekanan darah sistolik / diastolik 16,78 / 10,7 mmHg, nilai yang secara signifikan lebih tinggi daripada yang diperoleh dengan hidroklorotiazid 25 mg saja.
Dalam studi klinis lain, kemanjuran dan keamanan Rasilez HCT juga dievaluasi pada 489 pasien hipertensi obesitas yang tidak merespon secara memadai terhadap pengobatan dengan hidroklorotiazid 25 mg (tekanan darah sistolik / diastolik awal 149,4 / 96,8 mmHg). populasi, Rasilez HCT menghasilkan penurunan tekanan darah (sistolik / diastolik) sebesar 15,8 / 11,9 mmHg dibandingkan dengan penurunan 15,4 / 11,3 mmHg yang dicapai dengan irbesartan / hidroklorotiazid, dari 13,6 / 10,3 mmHg diperoleh dengan amlodipin / hidroklorotiazid dan 8,6 / 7,9 mmHg diperoleh dengan hidroklorotiazid saja, dengan profil keamanan yang sebanding dengan hidroklorotiazid saja.
Dalam sebuah penelitian terhadap 183 pasien secara acak dengan hipertensi berat (tekanan darah diastolik rata-rata diukur dalam posisi duduk 105 dan
Populasi pediatrik
European Medicines Agency telah melepaskan kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan Rasilez HCT di semua subset populasi pediatrik dengan hipertensi esensial (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).
05.2 Sifat farmakokinetik
Aliskiren
Penyerapan
Setelah penyerapan oral, konsentrasi plasma puncak aliskiren tercapai setelah 1-3 jam. Ketersediaan hayati absolut aliskiren adalah sekitar 2-3%. Makanan dengan kandungan lemak tinggi mengurangi Cmax sebesar 85% dan "AUC sebesar 70%. Pada kondisi stabil , makanan rendah lemak mengurangi Cmax sebesar 76% dan AUC0-tau sebesar 67% pada pasien hipertensi." Setelah dosis sekali sehari, konsentrasi plasma kondisi mapan dicapai dalam 5-7 hari dan kadar kondisi mapan kira-kira 2 kali lipat lebih tinggi dari dosis awal.
Distribusi
Setelah pemberian intravena, volume distribusi keadaan tunak rata-rata adalah sekitar 135 liter, menunjukkan bahwa aliskiren mendistribusikan secara luas ke dalam ruang ekstravaskular. Pengikatan protein plasma Aliskiren moderat (47-51%) dan tidak tergantung pada konsentrasi.
Biotransformasi dan eliminasi
Waktu paruh rata-rata adalah sekitar 40 jam (kisaran 34-41 jam). Aliskiren dieliminasi terutama sebagai senyawa yang tidak berubah dalam tinja (pemulihan dosis oral radioaktif = 91%).Sekitar 1,4% dari total dosis oral dimetabolisme. . Enzim yang bertanggung jawab untuk metabolisme adalah CYP3A4. Setelah pemberian oral, sekitar 0,6% dari dosis ditemukan dalam urin. Setelah pemberian intravena, klirens plasma rata-rata adalah sekitar 9 l / jam.
Linearitas
Paparan aliskiren meningkat sedikit lebih dari sebanding dengan peningkatan dosis. Setelah pemberian dosis tunggal dalam kisaran dosis 75 hingga 600 mg, penggandaan dosis menghasilkan ~ 2,3 kali lipat peningkatan AUC dan 2,6 kali lipat peningkatan Cmax. Mekanisme yang bertanggung jawab atas penyimpangan dari proporsionalitas dosis belum diidentifikasi. Salah satu mekanisme yang mungkin adalah saturasi transporter di tempat absorpsi atau klirens hepatobilier.
Populasi pediatrik
Dalam studi farmakokinetik pengobatan dengan aliskiren pada 39 pasien anak hipertensi (6-17 tahun) diobati dengan dosis harian 2 mg / kg atau 6 mg / kg aliskiren diberikan dalam bentuk butiran (3,125 mg / tablet) , parameter farmakokinetik adalah serupa dengan orang dewasa. Data yang tersedia tidak menunjukkan pengaruh yang signifikan dari usia, berat badan atau jenis kelamin pada paparan sistemik aliskiren (lihat bagian 4.2).
Hidroklorotiazid
Penyerapan
Setelah pemberian oral, hidroklorotiazid diabsorpsi dengan cepat (tmax kira-kira 2 jam) Dalam kisaran terapeutik, peningkatan rata-rata AUC adalah linier dan dosis proporsional.
Efek makanan pada penyerapan hidroklorotiazid, jika ada, memiliki kepentingan klinis yang terbatas. Setelah pemberian oral, bioavailabilitas absolut hidroklorotiazid adalah 70%.
Distribusi
Volume distribusi yang tampak adalah 4-8 L / kg. Hidroklorotiazid yang bersirkulasi terikat pada protein serum (40-70%), terutama pada albumin serum. Hidroklorotiazid juga terakumulasi dalam eritrosit dalam jumlah kira-kira 3 kali lebih tinggi dari kadar plasma.
Biotransformasi dan eliminasi
Hidroklorotiazid dieliminasi terutama sebagai senyawa yang tidak berubah. Hidroklorotiazid dieliminasi dari plasma dengan waktu paruh rata-rata antara 6 dan 15 jam pada fase eliminasi terminal. Tidak ada perubahan kinetika hidroklorotiazid yang terjadi pada pemberian berulang. diberikan sekali sehari Lebih dari 95% dari dosis yang diserap diekskresikan sebagai senyawa yang tidak berubah dalam urin. Klirens ginjal disebabkan oleh filtrasi pasif dan sekresi aktif ke dalam tubulus ginjal.
Aliskiren / hidroklorotiazid
Setelah pemberian oral tablet Rasilez HCT, konsentrasi plasma puncak dicapai rata-rata dalam 1 jam untuk aliskiren dan 2,5 jam untuk hidroklorotiazid.
Tingkat dan tingkat penyerapan Rasilez HCT setara dengan bioavailabilitas aliskiren dan hidroklorotiazid yang diberikan sebagai monoterapi tunggal. Efek makanan yang sebanding diamati untuk Rasilez HCT dan untuk monoterapi individu.
Karakteristik pasien
Rasilez HCT, diberikan sekali sehari, adalah pengobatan antihipertensi yang efektif pada pasien dewasa, tanpa memandang jenis kelamin, usia, indeks massa tubuh dan etnis.
Farmakokinetik aliskiren tidak berubah secara signifikan pada pasien dengan gangguan hati ringan sampai sedang. Akibatnya, tidak ada penyesuaian dosis awal Rasilez HCT yang diperlukan pada pasien dengan gangguan hati ringan sampai sedang. Tidak ada data yang tersedia pada pasien dengan gangguan hati berat yang diobati dengan Rasilez HCT. Rasilez HCT dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan hati berat (lihat bagian 4.3).
Tidak diperlukan penyesuaian dosis awal pada pasien dengan gangguan ginjal ringan sampai sedang (lihat bagian 4.2 dan 4.4). Dengan adanya gangguan ginjal, rata-rata kadar plasma puncak dan nilai AUC hidroklorotiazid meningkat dan laju ekskresi urin berkurang. Pada pasien dengan gangguan ginjal ringan hingga sedang, peningkatan 3 kali lipat diamati. AUC hidroklorotiazid. Pada pasien dengan gangguan ginjal berat, peningkatan AUC 8 kali lipat diamati.
Farmakokinetik aliskiren dievaluasi pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) yang menjalani hemodialisis. Pemberian aliskiren dosis tunggal 300 mg oral dikaitkan dengan perubahan minimal dalam farmakokinetik aliskiren (perubahan Cmax kurang dari 1,2 kali lipat; peningkatan AUC hingga 1,6 kali lipat) dibandingkan dengan subjek sehat. Waktu hemodialisis tidak secara signifikan mengubah farmakokinetik aliskiren pada pasien dengan ESRD. Oleh karena itu, jika pemberian aliskiren dianggap perlu pada pasien dengan ESRD yang menjalani hemodialisis, tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien ini.Namun, penggunaan aliskiren tidak dianjurkan pada pasien dengan gangguan ginjal berat (lihat bagian 4.4).
Tidak ada penyesuaian dosis awal dari Rasilez HCT yang diperlukan pada pasien usia lanjut. Data yang terbatas menunjukkan bahwa pembersihan sistemik hidroklorotiazid berkurang baik pada orang tua yang sehat dan hipertensi dibandingkan dengan sukarelawan muda yang sehat.
Tidak ada data farmakokinetik pada Rasilez HCT yang tersedia pada populasi anak.
05.3 Data keamanan praklinis
Studi tentang Farmakologi Keselamatan dengan aliskiren tidak mengungkapkan efek buruk pada saraf pusat, fungsi pernapasan atau kardiovaskular. Hasil studi toksisitas dosis berulang pada hewan konsisten dengan potensi iritasi lokal yang diketahui atau efek farmakologis yang diharapkan dari aliskiren. Tidak ada potensi karsinogenik untuk aliskiren yang ditemukan dalam studi tikus 2 tahun dan studi 6 tahun. bulan pada tikus transgenik Adenoma kolon dan adenokarsinoma sekum yang ditemukan pada tikus dengan dosis 1.500 mg/kg/hari tidak bermakna secara statistik.
Aliskiren terbukti bebas dari potensi mutagenik, toksisitas embrio-janin atau teratogenisitas. Kesuburan, perkembangan pra-kelahiran dan pasca-kelahiran tidak terpengaruh pada tikus.
Evaluasi praklinis untuk mendukung pemberian hidroklorotiazid pada manusia termasuk uji genotoksisitas in vitro dan studi toksisitas reproduksi dan karsinogenisitas pada hewan pengerat. Untuk hidroklorotiazid, data klinis terperinci tersedia yang dilaporkan di bagian yang relevan.
Temuan yang diamati dalam studi toksisitas 2 dan 13 minggu konsisten dengan yang diamati sebelumnya untuk aliskiren atau hidroklorotiazid saja. Tidak ada bukti baru yang tidak terduga yang relevan untuk digunakan pada manusia yang diamati. Dalam studi toksisitas 13 minggu pada ratosis, peningkatan vakuolasi sel dari zona glomerulus di kelenjar adrenal diamati. Bukti terlihat pada hewan yang diobati dengan hidroklorotiazid tetapi tidak pada hewan yang diobati dengan aliskiren saja atau pembawanya.Tidak ada bukti peningkatan bukti ini dengan kombinasi tetap aliskiren / hidroklorotiazid karena hanya muncul dengan tingkat keparahan minimum pada semua binatang.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Inti tablet:
Selulosa mikrokristalin
Crospovidone
Laktosa monohidrat
Tepung gandum
povidone
Magnesium Stearate
Silika koloid anhidrat
Talek
Lapisan:
Talek
hipermelosa
Makrogol
Titanium dioksida (E171)
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
2 tahun
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Jangan simpan di atas 30 ° C.
Simpan dalam kemasan aslinya untuk melindungi dari kelembapan.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
PA / Alu / PVC - Alu lecet:
Kemasan tunggal berisi 7, 14, 28, 30, 50 atau 56 tablet.
Multipak berisi 90 (3 pak isi 30), 98 (2 pak isi 49) atau 280 (20 pak isi 14) tablet.
PVC / polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) - Alu melepuh:
Kemasan tunggal berisi 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 atau 98 tablet.
Kemasan tunggal (perforated unit dose blisters) berisi 56 x 1 tablet.
Multi-paket berisi 280 (20 bungkus 14) tablet.
Multipak (lepuh dosis unit berlubang) berisi 98 (2 bungkus 49x1) tablet.
Tidak semua ukuran atau kekuatan kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Novartis Europharm Limited
Jalan Wimblehurst
Horsham
Sussex Barat, RH12 5AB
Inggris
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/08/491 / 001-020
039001019
039001021
039001033
039001045
039001058
039001060
039001072
039001084
039001096
039001108
039001110
039001122
039001134
039001146
039001159
039001161
039001173
039001185
039001197
039001209
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 16 Januari 2009
Tanggal perpanjangan terakhir: 16 Januari 2014
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
D.CCE September 2014