Bahan aktif: Agomelatine
Valdoxan 25 mg tablet salut selaput
Mengapa Valdoxan digunakan? Untuk apa?
Valdoxan mengandung zat aktif agomelatine. Itu milik sekelompok obat yang disebut antidepresan dan Valdoxan telah diresepkan untuk Anda untuk mengobati depresi.
Valdoxan digunakan pada orang dewasa
Depresi adalah gangguan suasana hati persisten yang mengganggu kehidupan sehari-hari.Gejala depresi bervariasi dari satu orang ke orang lain, tetapi sering kali mencakup kesedihan yang mendalam, perasaan merendahkan diri, kehilangan minat pada kegiatan favorit, gangguan tidur, perasaan melambat, merasa cemas, perubahan berat badan.
Manfaat Valdoxan yang diharapkan adalah pengurangan dan penghapusan bertahap gejala yang berhubungan dengan depresi Anda.
Kontraindikasi Ketika Valdoxan tidak boleh digunakan
Jangan minum Valdoxan
- jika Anda alergi (hipersensitif) terhadap agomelatine atau bahan lain dari obat ini (tercantum di bagian 6),
- jika hati tidak bekerja dengan baik (gangguan hati),
- jika Anda menggunakan fluvoxamine (obat lain yang digunakan untuk mengobati depresi) atau ciprofloxacin (antibiotik).
Kewaspadaan Penggunaan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum menggunakan Valdoxan
Mungkin Valdoxan tidak cocok untukmu karena suatu alasan
- Jika Anda sedang mengonsumsi obat-obatan yang mempengaruhi fungsi hati. Mintalah saran dokter Anda tentang obat apa itu.
- Jika Anda mengalami obesitas atau kelebihan berat badan, mintalah saran dari dokter Anda.
- Jika Anda penderita diabetes, mintalah saran dari dokter Anda.
- Jika Anda mengalami peningkatan kadar enzim hati sebelum perawatan, dokter Anda akan memutuskan apakah Valdoxan cocok untuk Anda.
- Jika Anda memiliki gangguan bipolar, memiliki atau mengembangkan gejala manik (periode kegembiraan dan emosi yang intens secara tidak normal), bicarakan dengan dokter Anda sebelum Anda mulai minum obat atau sebelum melanjutkan meminumnya (lihat juga "Kemungkinan efek yang tidak diinginkan" di bagian 4 ).
- Jika Anda menderita demensia, dokter Anda akan membuat penilaian subjektif untuk menentukan apakah mengonsumsi Valdoxan aman untuk Anda.
Selama pengobatan dengan Valdoxan:
Apa yang harus dilakukan untuk menghindari potensi masalah hati yang serius:
- Dokter Anda harus memastikan bahwa hati Anda bekerja dengan baik sebelum memulai perawatan. Beberapa pasien mungkin mengalami peningkatan kadar enzim hati dalam darah mereka selama pengobatan dengan Valdoxan. Oleh karena itu, pemantauan konstan harus dilakukan sesuai dengan jadwal berikut:
Berdasarkan evaluasi tes ini, dokter Anda akan memutuskan apakah Anda dapat menggunakan atau terus menggunakan Valdoxan (lihat juga "Cara mengonsumsi Valdoxan" di bagian 3).
Waspadai tanda dan gejala yang mungkin mengindikasikan bahwa hati Anda tidak bekerja dengan baik.
- Jika Anda melihat salah satu dari tanda dan gejala masalah hati ini: penggelapan urin yang tidak normal, tinja berwarna terang, kulit / mata menguning, nyeri di perut kanan atas, kelelahan yang tidak biasa (terutama terkait dengan gejala lain yang tercantum di atas), hubungi dokter segera yang mungkin menyarankan Anda untuk menghentikan pengobatan dengan Valdoxan.
Efek Valdoxan tidak didokumentasikan pada pasien berusia 75 tahun ke atas.Oleh karena itu, Valdoxan tidak boleh digunakan pada pasien ini.
Pikiran untuk bunuh diri dan depresi yang memburuk
Jika Anda depresi, Anda terkadang memiliki pikiran untuk melukai atau membunuh diri sendiri. Pikiran-pikiran ini mungkin meningkat ketika Anda pertama kali memulai pengobatan dengan antidepresan, karena obat-obatan ini membutuhkan waktu untuk menjadi efektif, biasanya sekitar dua minggu tetapi kadang-kadang bahkan lebih lama.
Anda mungkin lebih cenderung berpikir seperti ini:
- jika sebelumnya Anda memiliki pemikiran untuk membunuh atau melukai diri sendiri,
- jika Anda seorang dewasa muda. Data uji klinis menunjukkan peningkatan risiko perilaku bunuh diri pada orang dewasa muda (berusia kurang dari 25 tahun) dengan gangguan kejiwaan yang telah diobati dengan antidepresan.
Kapan pun Anda memiliki pikiran untuk melukai atau membunuh diri sendiri, hubungi dokter Anda atau langsung pergi ke rumah sakit.
Anda mungkin merasa terbantu untuk memberi tahu kerabat atau teman dekat bahwa Anda mengalami depresi dan meminta mereka untuk membaca selebaran ini. Anda mungkin meminta mereka untuk memberi tahu Anda jika menurut mereka depresi Anda semakin parah atau jika mereka khawatir tentang perubahan perilaku Anda.
Anak-anak dan remaja
Valdoxan tidak dimaksudkan untuk digunakan pada anak-anak dan remaja (di bawah 18 tahun).
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Valdoxan
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang atau baru saja mengonsumsi obat lain, termasuk obat yang diperoleh tanpa resep.
Anda tidak boleh mengonsumsi Valdoxan bersama dengan obat-obatan tertentu (lihat juga "Jangan mengonsumsi Valdoxan" di bagian 2): fluvoxamine (obat lain yang digunakan untuk mengobati depresi) ciprofloxacin (antibiotik) dapat mengubah dosis agomelatine yang diharapkan dalam darah
Beri tahu dokter Anda jika Anda sedang mengonsumsi obat-obatan berikut: propranolol (penghambat beta yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi), enoxacin (antibiotik) dan jika Anda merokok lebih dari 15 batang sehari.
Valdoxan dengan alkohol
Tidak dianjurkan untuk minum alkohol saat dirawat dengan Valdoxan.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan
Jika Anda sedang hamil atau menyusui, berpikir Anda mungkin hamil atau berencana untuk memiliki bayi, mintalah nasihat dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat ini.
Waktunya memberi makan
Beri tahu dokter Anda jika Anda sedang menyusui atau berniat untuk menyusui, karena menyusui harus dihentikan jika Anda menggunakan Valdoxan.
mintalah nasihat dokter atau apoteker Anda sebelum minum obat apa pun.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Anda mungkin merasa pusing atau mengantuk yang dapat mempengaruhi kemampuan Anda mengemudi atau menggunakan mesin. Pastikan reaksi Anda normal sebelum mengemudi atau menggunakan mesin.
Valdoxan mengandung laktosa.
Jika dokter Anda memberi tahu Anda bahwa Anda memiliki intoleransi terhadap beberapa gula, bicarakan dengannya sebelum mengambil Valdoxan.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Valdoxan: Posology
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter atau apoteker Anda. Jika Anda tidak yakin, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.
Dosis Valdoxan yang dianjurkan adalah satu tablet (25 mg) sebelum tidur. Dalam beberapa kasus, dokter Anda mungkin meresepkan dosis yang lebih tinggi (50 mg), yaitu dua tablet untuk diminum bersamaan sebelum tidur.
Pada kebanyakan orang depresi, Valdoxan mulai bekerja pada gejala depresi dalam waktu dua minggu setelah memulai pengobatan. Dokter Anda mungkin terus meresepkan Valdoxan ketika Anda merasa lebih baik untuk mencegah depresi kembali. Depresi harus dirawat untuk jangka waktu tertentu. cukup untuk setidaknya 6 bulan untuk memastikan Anda menyingkirkan gejala.
Jangan berhenti minum obat tanpa saran dokter Anda, bahkan jika Anda merasa lebih baik.
Valdoxan adalah untuk penggunaan oral. Anda harus menelan tablet dengan segelas air. Valdoxan dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.
Bagaimana cara beralih dari obat antidepresan (SSRI / SNRI) ke Valdoxan?
Jika dokter Anda mengubah terapi antidepresan Anda sebelumnya menjadi SSRI atau SNRI dan meresepkan Valdoxan, ia akan memberi tahu Anda cara menghentikan pengobatan sebelumnya saat memulai terapi Valdoxan.
Bahkan jika dosis obat antidepresan sebelumnya dikurangi secara bertahap, Anda mungkin mengalami gejala penarikan terkait penghentian obat sebelumnya selama beberapa minggu.Gejala penarikan meliputi: pusing, mati rasa, gangguan tidur, agitasi atau kecemasan, sakit kepala, mual, malaise dan tremor Efek ini biasanya ringan sampai sedang dan menghilang secara spontan dalam beberapa hari.
Jika Anda mulai menggunakan Valdoxan saat Anda mengurangi dosis obat sebelumnya, kemungkinan gejala penarikan tidak boleh disamakan dengan kurangnya manfaat awal Valdoxan.
Saat memulai Valdoxan, Anda harus mendiskusikan dengan dokter Anda cara terbaik untuk menghentikan terapi antidepresan Anda sebelumnya.
Pengawasan fungsi hati (lihat juga bagian 2):
Dokter Anda mungkin memerintahkan tes laboratorium untuk memeriksa apakah hati Anda bekerja dengan baik sebelum memulai pengobatan dan kemudian secara berkala selama pengobatan, biasanya setelah 3 minggu, 6 minggu, 12 minggu dan 24 minggu. memulai dosis baru dan kemudian secara berkala selama pengobatan, biasanya setelah 3 minggu, 6 minggu, 12 minggu dan 24 minggu. Tes kemudian akan dilakukan jika dokter Anda menganggapnya perlu. Jika hati Anda tidak berfungsi dengan baik, Anda sebaiknya tidak menggunakan Valdoxan.
Jika Anda memiliki masalah ginjal, dokter Anda akan melakukan penilaian individu untuk menentukan apakah mengonsumsi Valdoxan aman untuk Anda.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda terlalu banyak mengonsumsi Valdoxan
Jika Anda mengambil lebih banyak Valdoxan dari yang seharusnya
Jika Anda telah menggunakan lebih banyak Valdoxan daripada yang ditentukan, atau jika misalnya seorang anak telah meminum obat secara tidak sengaja, segera hubungi dokter Anda.
Pengalaman overdosis dengan Valdoxan terbatas, tetapi gejala yang dilaporkan termasuk sakit perut bagian atas, kantuk, kelelahan, agitasi, kecemasan, ketegangan, pusing, sianosis atau malaise.
Jika Anda lupa meminum Valdoxan
Jangan mengambil dosis ganda untuk menebus dosis yang terlupakan. Ambil dosis berikutnya pada waktu yang biasa.
Kalender yang tercetak pada blister yang berisi tablet akan membantu Anda mengingat kapan Anda meminum tablet Valdoxan terakhir Anda.
Jika Anda berhenti menggunakan Valdoxan
Anda harus berbicara dengan dokter Anda sebelum Anda berhenti minum obat ini.Jika menurut Anda efek Valdoxan terlalu kuat atau terlalu lemah, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Efek Samping Apa efek samping Valdoxan
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Sebagian besar efek sampingnya ringan atau sedang. Mereka biasanya terjadi dalam dua minggu pertama pengobatan dan biasanya bersifat sementara.
Efek samping termasuk:
- Efek samping yang umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang): pusing, mengantuk, sulit tidur (insomnia), migrain, sakit kepala, merasa mual (mual), diare, sembelit, sakit perut, keringat berlebihan (hiperhidrosis), sakit punggung, kelelahan, gelisah, peningkatan kadar enzim hati dalam darah, muntah.
- Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang): kesemutan pada jari tangan dan kaki (paraestesia), penglihatan kabur, sindrom kaki gelisah (gangguan yang ditandai dengan kebutuhan yang tidak terkendali untuk menggerakkan kaki), telinga berdenging, eksim , gatal-gatal, gatal-gatal, agitasi, lekas marah, gelisah, perilaku agresif, mimpi buruk, mimpi abnormal, kebingungan.
- Efek samping yang jarang (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 orang): ruam kulit yang parah (ruam eritematosa), edema wajah (pembengkakan) dan angioedema (pembengkakan pada wajah, bibir, lidah dan/atau tenggorokan yang dapat menyebabkan kesulitan bernapas menelan) , hepatitis, menguningnya kulit atau bagian putih mata (jaundice), gagal hati *, mania / hypomania (lihat juga "Peringatan dan tindakan pencegahan" di bagian 2), halusinasi, penambahan berat badan, penurunan berat badan secara fisik.
- Efek samping lain yang mungkin terjadi:
Frekuensi tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia): pikiran atau perilaku bunuh diri.
* Beberapa kasus dengan transplantasi hati atau hasil yang fatal telah dilaporkan
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan menggunakan obat ini setelah tanggal kadaluwarsa yang tertera pada karton dan blister, tanggal kadaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan tersebut.
Obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Apa yang terkandung dalam Valdoxan
- Bahan aktifnya adalah agomelatine. Tiap tablet salut selaput mengandung 25 mg agomelatin.
- Bahan lainnya adalah:
- laktosa monohidrat, pati jagung, povidone, natrium pati glikolat tipe A, asam stearat, magnesium stearat, silika koloid anhidrat, hypromellose, gliserol, makrogol, oksida besi kuning (E172) dan titanium dioksida (E171).
- tinta cetak: lak, propilen glikol dan pernis aluminat indigo carmine (E132).
Seperti apa Valdoxan dan isi paketnya
Valdoxan 25 mg tablet salut selaput berbentuk bujur sangkar, kuning-oranye, dengan logo perusahaan timbul dengan warna biru di satu sisi.
Valdoxan tablet 25 mg tersedia dalam lepuh kalender. Kemasan berisi 7, 14, 28, 42, 56, 84 atau 98 tablet. Paket 100 tablet berlapis film untuk penggunaan di rumah sakit juga tersedia
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT
TABLET VALDOXAN 25 MG DILAPIS DENGAN FILM
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tiap tablet salut selaput mengandung 25 mg agomelatin.
Eksipien dengan efek yang diketahui: setiap tablet mengandung 61,84 mg laktosa (sebagai monohidrat).
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI
Tablet berlapis film [tablet].
Tablet berlapis film oranye-kuning, lonjong, panjang 9,5 mm, lebar 5,1 mm dengan logo perusahaan yang diembos warna biru di satu sisi.
04.0 INFORMASI KLINIS
04.1 Indikasi Terapi
Pengobatan episode depresi mayor.
Valdoxan diindikasikan pada orang dewasa.
04.2 Posologi dan cara pemberian
Dosis
Dosis yang dianjurkan adalah 25 mg sekali sehari secara oral untuk diminum sebelum tidur.
Setelah dua minggu pengobatan, jika tidak ada perbaikan gejala, dosis dapat ditingkatkan menjadi 50 mg sekali sehari, yaitu dua tablet 25 mg dalam sekali minum, diminum pada malam hari sebelum tidur.
Keputusan untuk meningkatkan dosis harus dipertimbangkan mengingat risiko peningkatan transaminase yang lebih tinggi. Setiap peningkatan dosis hingga 50 mg harus dilakukan berdasarkan rasio manfaat/risiko masing-masing pasien, mengikuti kontrol ketat tes fungsi hati (LFT).
Tes fungsi hati harus dilakukan pada semua pasien sebelum memulai pengobatan. Pengobatan tidak boleh dimulai jika transaminase melebihi 3 kali batas atas normal (lihat bagian 4.3 dan 4.4).
Selama pengobatan, transaminase harus dipantau secara berkala setelah kira-kira tiga minggu, enam minggu (akhir fase akut), dua belas dan dua puluh empat minggu (akhir fase pemeliharaan) dan setelah itu jika diindikasikan secara klinis (lihat juga bagian 4.4). Pengobatan harus dihentikan jika transaminase melebihi 3 kali batas atas normal (lihat bagian 4.3 dan 4.4).
Ketika dosis ditingkatkan, tes fungsi hati harus dilakukan lagi dengan frekuensi yang sama dengan inisiasi pengobatan.
Durasi pengobatan
Pasien depresi harus dirawat untuk jangka waktu yang cukup minimal 6 bulan untuk memastikan bahwa mereka tidak lagi memiliki gejala.
Perubahan terapi dari antidepresan SSRI / SNRI menjadi agomelatine
Pasien mungkin mengalami gejala penarikan setelah menghentikan antidepresan SSRI / SNRI.
Untuk cara menghentikan pengobatan guna menghindari gejala putus obat, harus dikonsultasikan Ringkasan Karakteristik Produk SSRI / SNRI yang sedang dirawat oleh pasien. Agomelatine dapat dimulai segera sambil mengurangi dosis SSRI / SNRI (lihat bagian 5.1).
Penghentian pengobatan
Dalam kasus penghentian pengobatan pengurangan dosis progresif tidak diperlukan.
populasi khusus
pasien lanjut usia
Kemanjuran dan keamanan agomelatine (dosis 25 sampai 50 mg / hari) telah ditunjukkan pada pasien depresi lanjut usia (penyesuaian dosis usia untuk usia (lihat bagian 5.2).
Pasien dengan gangguan ginjal
Tidak ada perubahan relevan dalam parameter farmakokinetik agomelatine yang diamati pada pasien dengan gangguan ginjal berat. Namun, hanya data klinis terbatas yang tersedia tentang penggunaan Valdoxan pada pasien depresi dengan gangguan ginjal berat atau sedang dengan episode depresi mayor.Oleh karena itu, Valdoxan harus diresepkan dengan hati-hati pada pasien ini.
Pasien dengan gangguan hati
Valdoxan dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan hati (lihat bagian 4.3, 4.4 dan 5.2).
Populasi pediatrik
Keamanan dan kemanjuran Valdoxan pada anak-anak usia 2 tahun dan lebih tua untuk pengobatan episode depresi berat belum ditetapkan.
Tidak ada data yang tersedia (lihat bagian 4.4).
Tidak ada indikasi penggunaan khusus Valdoxan sejak lahir hingga 2 tahun untuk pengobatan episode depresif berat.
Cara pemberian
Untuk penggunaan oral.
Tablet salut film Valdoxan dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.
Gangguan hati (misalnya, sirosis atau penyakit hati saat ini) (lihat bagian 4.2 dan 4.4) atau transaminase melebihi 3 kali batas atas normal (lihat bagian 4.2 dan 4.4).
Penggunaan bersama inhibitor CYP1A2 kuat (misalnya fluvoxamine, ciprofloxacin) (lihat bagian 4.5).
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan
Pemantauan fungsi hati
Kasus cedera hati, termasuk gangguan hati (beberapa kasus dengan hasil yang fatal atau transplantasi hati pada pasien dengan faktor risiko hati telah dilaporkan luar biasa pada pasien dengan faktor risiko hati) dan peningkatan enzim telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan penyakit hati Valdoxan 10 kali lebih tinggi dari batas atas normal, hepatitis dan ikterus (lihat bagian 4.8) Sebagian besar terjadi selama bulan-bulan pertama pengobatan Jenis cedera hati pada dasarnya hepatoseluler dengan transaminase serum biasanya kembali ke tingkat normal setelah penghentian Valdoxan.
Perhatian harus dilakukan sebelum memulai pengobatan dan pengawasan ketat harus dilakukan selama masa pengobatan pada semua pasien, terutama jika ada faktor risiko cedera hati atau jika produk obat yang terkait dengan risiko cedera hati diberikan secara bersamaan.
• Sebelum memulai perawatan
Valdoxan hanya boleh diresepkan pada pasien dengan faktor risiko cedera hati seperti obesitas / kelebihan berat badan / penyakit hati berlemak non-alkohol, diabetes, asupan alkohol berat dan pada pasien yang menerima produk obat bersamaan yang terkait dengan risiko cedera hati. evaluasi manfaat dan risiko.
Tes fungsi hati dasar harus dilakukan pada semua pasien dan pengobatan tidak boleh dimulai pada pasien dengan ALT dasar dan/atau AST> 3 kali ULN (lihat bagian 4.3).
Perhatian harus dilakukan ketika Valdoxan diberikan kepada pasien dengan peningkatan transaminase sebelum pengobatan (> batas atas kisaran normal dan 3 kali batas atas kisaran normal).
• Frekuensi tes fungsi hati
- Sebelum memulai perawatan
- kemudian:
- setelah sekitar 3 minggu
- setelah sekitar 6 minggu (akhir fase akut)
- setelah sekitar 12 dan 24 minggu (akhir fase pemeliharaan)
- dan setelah itu bila diindikasikan secara klinis.
Ketika dosis ditingkatkan, tes fungsi hati harus dilakukan lagi dengan frekuensi yang sama dengan inisiasi pengobatan.
Pasien yang mengalami peningkatan serum transaminase harus mengulang tes fungsi hati dalam waktu 48 jam.
• Selama masa pengobatan
Pengobatan Valdoxan harus dihentikan segera jika:
- pasien mengalami gejala atau tanda potensi kerusakan hati (seperti urin berwarna gelap, tinja berwarna terang, kulit/mata menguning, nyeri di perut kanan atas, perasaan kelelahan baru yang berkepanjangan dan tidak dapat dijelaskan.
- peningkatan transaminase serum melebihi batas atas normal sebanyak 3 kali.
Setelah penghentian terapi Valdoxan, tes fungsi hati harus diulang sampai kadar transaminase serum kembali normal.
Gunakan dalam populasi pediatrik
Valdoxan tidak direkomendasikan untuk pengobatan depresi pada pasien di bawah usia 18 tahun karena keamanan dan kemanjuran Valdoxan belum dievaluasi pada kelompok usia ini.Lebih sering dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan perilaku bunuh diri plasebo (usaha bunuh diri dan ide bunuh diri), dan sikap bermusuhan (terutama perilaku agresif, menentang, dan marah) (lihat bagian 4.2).
pasien lanjut usia
Tidak ada efek agomelatine yang didokumentasikan pada pasien 75 tahun, oleh karena itu agomelatine tidak boleh digunakan pada pasien dalam kelompok usia ini (lihat juga bagian 4.2 dan 5.1).
Gunakan pada pasien lanjut usia dengan demensia
Valdoxan tidak boleh digunakan untuk mengobati episode depresi mayor pada pasien lanjut usia dengan demensia, karena keamanan dan kemanjuran Valdoxan belum dievaluasi pada pasien ini.
Gangguan bipolar / mania / hipomania
Valdoxan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat gangguan bipolar, mania atau hipomania dan harus dihentikan jika pasien mengalami gejala manik (lihat bagian 4.8).
Bunuh diri / ide bunuh diri
Depresi dikaitkan dengan peningkatan risiko pikiran untuk bunuh diri, menyakiti diri sendiri dan bunuh diri (peristiwa terkait bunuh diri). Risiko ini bertahan sampai remisi yang signifikan terjadi. Karena perbaikan mungkin tidak terjadi selama minggu pertama atau berikutnya pengobatan, pasien harus dipantau secara ketat sampai terjadi perbaikan. Ini adalah pengalaman klinis umum bahwa risiko bunuh diri dapat meningkat di awal proses penyembuhan.
Pasien dengan riwayat kejadian terkait bunuh diri, atau yang menunjukkan tingkat keinginan bunuh diri yang signifikan sebelum memulai pengobatan, diketahui berisiko lebih tinggi untuk ide bunuh diri atau upaya bunuh diri, dan harus dipantau secara ketat selama pengobatan. analisis uji klinis yang dilakukan dengan produk obat antidepresan dibandingkan dengan plasebo dalam pengobatan gangguan kejiwaan menunjukkan peningkatan risiko perilaku bunuh diri pada pasien di bawah 25 tahun yang diobati dengan antidepresan dibandingkan dengan plasebo.
Pengobatan harus dikaitkan dengan pengawasan ketat terhadap pasien, terutama mereka yang berisiko tinggi, terutama pada tahap awal pengobatan dan setelah perubahan dosis.Pasien (dan pengasuh) harus diberitahu tentang perlunya memantau setiap perburukan klinis, perilaku atau pikiran bunuh diri, dan perubahan perilaku yang tidak biasa dan untuk mencari perhatian medis segera jika gejala ini terjadi.
Kombinasi dengan inhibitor CYP1A2 (lihat bagian 4.3 dan 4.5)
Perhatian harus dilakukan ketika meresepkan Valdoxan dengan inhibitor CYP1A2 moderat (misalnya propranolol, enoxacin) yang dapat menyebabkan peningkatan paparan agomelatine.
Intoleransi laktosa
Valdoxan mengandung laktosa. Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp laktase atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat ini.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
Potensi interaksi dengan agomelatine
Agomelatine terutama dimetabolisme oleh sitokrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) dan CYP2C9 / 19 (10%). Obat-obatan yang berinteraksi dengan isoenzim ini dapat mengurangi atau meningkatkan bioavailabilitas agomelatine.
Fluvoxamine, penghambat kuat CYP1A2 dan penghambat moderat CYP2C9, secara nyata menghambat metabolisme agomelatine, menghasilkan peningkatan 60 kali lipat (kisaran 12-412) dalam paparan agomelatine.
Oleh karena itu, pemberian bersama Valdoxan dengan inhibitor CYP1A2 kuat (misalnya fluvoxamine, ciprofloxacin) dikontraindikasikan.
Kombinasi agomelatine dengan estrogen (inhibitor moderat CYP1A2) menghasilkan beberapa kali lipat peningkatan paparan agomelatine. Meskipun tidak ada bukti spesifik terkait keamanan yang ditemukan pada 800 pasien yang diobati dalam kombinasi dengan estrogen, kehati-hatian harus dilakukan saat meresepkan agomelatine dengan inhibitor CYP1A2 moderat lainnya (misalnya propranolol, enoxacin) sampai pengalaman lebih lanjut (lihat bagian 4.4).
Rifampisin, penginduksi ketiga sitokrom yang terlibat dalam metabolisme agomelatine, dapat menurunkan bioavailabilitas agomelatine.
Merokok menginduksi CYP1A2 dan telah terbukti mengurangi bioavailabilitas agomelatine, terutama pada perokok berat (≥15 batang / hari) (lihat bagian 5.2).
Kemungkinan interaksi agomelatine dengan produk obat lain
in vivo, agomelatine tidak menginduksi isoenzim CYP450. Agomelatine juga tidak menghambat CYP1A2 in vivo, atau CYP450 in vitro. Oleh karena itu, agomelatine tidak mempengaruhi paparan produk obat yang dimetabolisme oleh CYP450.
Produk obat terikat kuat dengan protein plasma
Agomelatine tidak mengubah konsentrasi obat bebas yang terikat kuat pada protein plasma atau sebaliknya.
Interaksi dengan obat lain
Dalam studi klinis fase I, tidak ada interaksi farmakokinetik atau farmakodinamik yang diamati dengan produk obat yang dapat diresepkan secara bersamaan dengan Valdoxan pada populasi target, seperti benzodiazepin, lithium, paroxetine, flukonazol dan teofilin.
Alkohol
Kombinasi Valdoxan dengan alkohol tidak dianjurkan.
Terapi Elektrokonvulsif (ECT)
Tidak ada pengalaman dalam penggunaan kombinasi agomelatine dengan ECT Penelitian pada hewan tidak menunjukkan sifat prokonvulsan (lihat bagian 5.3) Oleh karena itu, konsekuensi klinis dari pengobatan bersamaan dengan ECT dan agomelatine dianggap tidak mungkin.
Populasi pediatrik
Studi interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
04.6 Kehamilan dan menyusui
Kehamilan
Data tentang penggunaan agomelatine pada wanita hamil tidak ada atau terbatas (kurang dari 300 kehamilan yang terpapar) Penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek berbahaya langsung atau tidak langsung pada kehamilan, perkembangan embrio / janin, partus atau pasca perkembangan -natal (lihat bagian 5.3) Sebagai tindakan pencegahan, sebaiknya hindari penggunaan Valdoxan selama kehamilan.
Waktunya memberi makan
Tidak diketahui apakah agomelatine / metabolit diekskresikan dalam ASI. Data farmakodinamik / toksikologi yang tersedia pada hewan telah menunjukkan ekskresi agomelatine / metabolit dalam susu (lihat bagian 5.3). Risiko pada bayi baru lahir / bayi tidak dapat dikecualikan. Keputusan harus dibuat apakah akan menghentikan menyusui atau menghentikan terapi. / berpantang terapi Valdoxan dengan mempertimbangkan manfaat menyusui bagi anak dan manfaat terapi bagi wanita.
Kesuburan
Studi reproduksi pada tikus dan kelinci tidak menunjukkan efek agomelatine pada kesuburan (lihat bagian 5.3).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Tidak ada studi tentang kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin yang telah dilakukan.
Namun, mengingat pusing dan mengantuk adalah reaksi merugikan yang umum, pasien harus disarankan untuk memperhatikan kemampuan mereka untuk mengemudi atau menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan
Ringkasan profil keamanan
Dalam uji klinis, lebih dari 7.900 pasien depresi menerima Valdoxan.
Reaksi yang merugikan biasanya ringan atau sedang dan terjadi selama dua minggu pertama pengobatan. Efek samping yang paling umum adalah mual dan pusing. Reaksi merugikan ini biasanya bersifat sementara dan umumnya tidak menyebabkan penghentian terapi.
Tabel reaksi merugikan
Reaksi yang merugikan tercantum di bawah ini menggunakan konvensi berikut: sangat umum (≥1 / 10); umum (≥1 / 100,
* Frekuensi diperkirakan berdasarkan studi klinis untuk efek samping yang dilaporkan dari laporan spontan
beberapa kasus dengan hasil yang fatal atau transplantasi hati telah dilaporkan secara luar biasa pada pasien dengan faktor risiko hati
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi obat adalah penting, karena memungkinkan pemantauan terus menerus dari keseimbangan manfaat / risiko obat Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui situs web: www.Agenziafarmaco.gov.it /it/responsabili dari Badan Obat Italia.
04.9 Overdosis
Gejala
Pengalaman dengan overdosis agomelatine terbatas Pengalaman dengan overdosis agomelatine telah melaporkan epigastralgia, mengantuk, kelelahan, agitasi, kecemasan, ketegangan, pusing, sianosis atau malaise. Seseorang yang menelan 2450 mg agomelatine pulih secara spontan tanpa kelainan kardiovaskular dan biologis.
Pengelolaan
Tidak ada penangkal khusus yang diketahui untuk agomelatine. Penatalaksanaan overdosis harus terdiri dari pengobatan gejala klinis dan pemantauan rutin. Bantuan medis dalam pengaturan spesialis dianjurkan.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGIS
05.1 Sifat farmakodinamik
Kelompok farmakoterapi: psikoanaleptik, antidepresan lainnya.
Kode ATC: N06AX22.
Mekanisme aksi
Agomelatine adalah agonis melatonergik (reseptor MT1 dan MT2) dan antagonis reseptor 5-HT2C. Studi mengikat menunjukkan bahwa agomelatine tidak berpengaruh pada penyerapan monoamine dan tidak memiliki afinitas untuk a, b adrenergik, histaminergik, kolinergik, dopaminergik dan reseptor benzodiazepin.
Agomelatine menyinkronkan ulang ritme sirkadian pada model hewan dari perubahan ritme sirkadian. Agomelatine meningkatkan pelepasan norepinefrin dan dopamin terutama di korteks frontal dan tidak memiliki pengaruh pada kadar serotonin ekstraseluler.
Efek farmakodinamik
Agomelatine menunjukkan efek seperti antidepresan pada model hewan depresi (tes ketidakberdayaan yang dipelajari, tes keputusasaan, stres ringan kronis) serta dalam model dengan desinkronisasi ritme sirkadian dan dalam model yang berkaitan dengan stres dan kecemasan.
Pada manusia, Valdoxan memiliki sifat pergeseran fase positif; itu menginduksi kemajuan fase tidur, penurunan suhu tubuh dan timbulnya produksi melatonin.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Kemanjuran dan keamanan Valdoxan pada episode depresi mayor dipelajari dalam program klinis termasuk 7.900 pasien yang diobati dengan Valdoxan.
Sepuluh studi terkontrol plasebo telah dilakukan untuk menyelidiki kemanjuran jangka pendek Valdoxan pada gangguan depresi mayor pada orang dewasa, pada dosis tetap dan / atau titrasi dosis.Pada akhir pengobatan (di atas 6 atau 8 minggu) telah ditunjukkan kemanjuran yang signifikan dari agomelatine 25-50 mg dalam enam dari sepuluh studi jangka pendek, double-blind, terkontrol plasebo. Titik akhir utama adalah perubahan skor HAMD-17 dari awal. Agomelatine tidak membedakan dari plasebo dalam dua studi di mana kontrol aktif, paroxetine atau fluoxetine, menunjukkan sensitivitas terhadap tes. Agomelatine tidak secara langsung dibandingkan. dengan paroxetine dan fluoxetine sebagai obat pembanding ini ditambahkan untuk memastikan sensitivitas uji dalam penelitian.Dalam dua penelitian lain tidak ada kesimpulan yang dapat ditarik karena dua kontrol aktif, paroxetine atau fluoxetine, tidak membedakan dari plasebo Namun, dalam penelitian ini tidak mungkin untuk meningkatkan awal dosis agomelatine, paroxetine atau fluoxetine, meskipun responnya tidak cukup.
Khasiat juga terlihat pada pasien dengan depresi yang lebih parah (skor HAM-D dasar 25) di semua studi terkontrol plasebo positif.
Tingkat respons secara statistik lebih tinggi secara signifikan dengan Valdoxan dibandingkan dengan plasebo.
Superioritas (2 studi) atau non-inferioritas (4 studi) ditunjukkan dalam 6 dari 7 studi efikasi yang dilakukan pada populasi heterogen pasien dewasa yang depresi terhadap SSRI / SNRI (sertraline, escitalopram, fluoxetine, venlafaxine atau duloxetine). Efek antidepresan dinilai dengan skor HAMD-17, yang digunakan sebagai titik akhir primer atau sekunder.
Pemeliharaan kemanjuran antidepresan ditunjukkan dalam studi pencegahan kekambuhan.Pasien yang menanggapi 8/10 minggu pengobatan label terbuka akut dengan 25-50 mg Valdoxan sekali sehari diacak untuk 25-50 mg Valdoxan sekali sehari atau plasebo untuk tambahan 6 bulan Pemberian Valdoxan 25-50 mg sekali sehari menunjukkan keunggulan yang signifikan secara statistik dibandingkan plasebo (p = 0,0001) pada hasil utama, pencegahan kekambuhan depresi, dievaluasi sebagai waktu untuk kambuh. Insiden kekambuhan selama 6 bulan masa tindak lanjut double-blind adalah 22% untuk Valdoxan dan 47% untuk plasebo, masing-masing.
Valdoxan tidak mempengaruhi kewaspadaan dan memori siang hari pada sukarelawan sehat. Pada pasien depresi, pengobatan dengan Valdoxan 25 mg meningkatkan fase tidur gelombang lambat tanpa mengubah jumlah tidur REM (Gerakan Mata Cepat) atau latensi tidur REM. Valdoxan 25 mg juga menginduksi onset tidur dini dan peningkatan denyut jantung minimal.Seperti yang dinilai oleh pasien sendiri, onset dan kualitas tidur meningkat secara signifikan, dimulai dengan minggu pertama pengobatan tanpa menyebabkan kantuk di siang hari.
Dalam studi komparatif spesifik disfungsi seksual, yang dilakukan pada pasien yang telah mencapai remisi dari depresi, ada kecenderungan terjadinya disfungsi seksual yang lebih rendah yang dikaitkan dengan Valdoxan dibandingkan dengan venlafaxine (secara statistik tidak signifikan) untuk skor gairah atau gairah. NS Skala Efek Seks (SEXFX). "Analisis gabungan dari studi menggunakan"Skala Pengalaman Seksual Arizona (ASEX) telah menunjukkan bahwa Valdoxan tidak terkait dengan disfungsi seksual. Pada sukarelawan sehat, Valdoxan mempertahankan fungsi seksual tidak berubah dibandingkan dengan paroxetine.
Dalam studi klinis Valdoxan tidak menunjukkan efek pada detak jantung dan tekanan darah.
Dalam sebuah penelitian yang dirancang untuk mengevaluasi gejala penarikan menggunakan daftar tanda dan gejala putus obat (DESS) pada pasien yang telah mencapai remisi dari depresi, Valdoxan tidak menyebabkan sindrom penarikan setelah penghentian pengobatan secara tiba-tiba.
Valdoxan tidak memiliki potensi penyalahgunaan sebagaimana dinilai dalam penelitian yang dilakukan pada sukarelawan sehat menggunakan skala analog visual tertentu atau dengan "Inventarisasi Pusat Penelitian Ketergantungan (ARCI) untuk 49 suara.
Sebuah studi terkontrol plasebo 8 minggu dengan agomelatine 25-50 mg / hari pada pasien depresi lanjut usia (≥ 65 tahun, N = 222, di antaranya 151 diobati dengan agomelatine) menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik 2,67 poin dalam skor total HAM -D , pengeluaran utama. Analisis tingkat respons mendukung agomelatine.
Namun, data pada pasien yang sangat tua (≥ 75 tahun, N = 69 di antaranya 48 yang diobati dengan agomelatin) terbatas. Tolerabilitas agomelatine pada pasien usia lanjut sebanding dengan yang terlihat pada orang dewasa muda.
Sebuah studi spesifik, terkontrol, 3 minggu dilakukan pada pasien dengan gangguan depresi mayor, dan dengan perbaikan yang tidak memadai selama pengobatan dengan paroxetine (SSRI) atau venlafaxine (SNRI). Ketika pengobatan dialihkan dari antidepresan ke agomelatine, gejala penarikan terjadi setelah menghentikan pengobatan dengan SSRI atau SNRI, apakah penghentian pengobatan sebelumnya tiba-tiba atau bertahap. Gejala penarikan ini dapat dikacaukan dengan kurangnya manfaat agomelatine awal.
Persentase pasien dengan setidaknya satu gejala putus obat satu minggu setelah penghentian pengobatan SSRI / SNRI lebih rendah pada kelompok taper dosis panjang (pengurangan SSRI / SNRI sebelumnya selama 2 minggu) dibandingkan pada pengurangan dosis pendek (penghentian bertahap dari sebelumnya). SSRI / SNRI dalam 1 minggu) dan pada kelompok pengganti langsung (penghentian mendadak): masing-masing 56,1%, 62,6% dan 79,8%.
Populasi pediatrik
European Medicines Agency telah menunda kewajiban untuk menyerahkan hasil penelitian dengan Valdoxan dalam satu atau lebih subset dari populasi anak untuk pengobatan episode depresi mayor (lihat bagian 4.2 untuk informasi tentang penggunaan pediatrik).
05.2 "Sifat farmakokinetik
Penyerapan dan bioavailabilitas
Agomelatine diserap dengan baik dan cepat (≥ 80%) setelah pemberian oral. Bioavailabilitas absolut rendah (kontrasepsi oral dan menurun dengan merokok. Konsentrasi plasma puncak dicapai dalam 1-2 jam.
Paparan sistemik agomelatine selama rentang dosis terapeutik tampaknya meningkat secara proporsional dengan dosis.Dengan dosis yang lebih tinggi ada saturasi efek lintas pertama.
Asupan makanan (makanan standar atau makanan tinggi lemak) tidak mengubah bioavailabilitas atau kecepatan absorpsi Variabilitas meningkat dengan makanan tinggi lemak.
Distribusi
Volume distribusi keadaan tunak kira-kira 35 l dan ikatan protein plasma adalah 95% terlepas dari konsentrasinya, dan tidak berubah seiring bertambahnya usia dan pada pasien dengan disfungsi ginjal, tetapi fraksi bebasnya berlipat ganda pada pasien dengan gangguan hati.
Biotransformasi
Setelah pemberian oral, agomelatine dimetabolisme dengan cepat terutama oleh sitokrom CYP1A2 hati. Isoenzim CYP2C9 dan CYP2C19 terlibat secara minimal.
Metabolit utama, agomelatine terhidroksilasi dan demetilasi, tidak aktif dan cepat terkonjugasi dan dieliminasi dalam urin.
Eliminasi
Eliminasinya cepat, waktu paruh plasma rata-rata adalah antara 1 dan 2 jam, dan pembersihannya tinggi (sekitar 1.100 ml / menit) dan pada dasarnya bersifat metabolik.
Ekskresi terutama melalui urin (80%) dan terdiri dari metabolit, sedangkan dosis urin dari zat yang tidak berubah dapat diabaikan.
Kinetika tidak berubah setelah pemberian berulang.
Gangguan ginjal
Tidak ada perubahan signifikan dalam parameter farmakokinetik yang diamati pada pasien dengan gangguan ginjal berat (n = 8, dosis tunggal 25 mg), tetapi kehati-hatian harus dilakukan pada pasien dengan gangguan ginjal berat atau sedang karena hanya data klinis terbatas yang tersedia untuk pasien ini ( lihat bagian 4.2).
Gangguan hati
Dalam studi khusus yang dilakukan pada pasien sirosis dengan gangguan hati kronis ringan (Child-Pugh tipe A) atau sedang (Child-Pugh tipe B), paparan agomelatine 25 mg meningkat secara signifikan (70 dan 140 kali lipat, masing-masing) dibandingkan dengan yang cocok. sukarelawan (untuk usia, berat badan dan kebiasaan merokok) tanpa gangguan hati (lihat bagian 4.2, 4.3 dan 4.4).
pasien lanjut usia
Dalam studi farmakokinetik pada pasien usia lanjut (≥ 65 tahun), ditunjukkan bahwa pada dosis 25 mg median AUC dan median C kira-kira 4 kali lipat dan 13 kali lipat lebih tinggi pada pasien 75 tahun dibandingkan pada pasien. umur
Kelompok etnis
Tidak ada data yang tersedia tentang pengaruh ras pada farmakokinetik agomelatine.
05.3 Data keamanan praklinis
Pada dosis tinggi, efek sedatif diamati pada tikus, tikus dan monyet setelah pemberian tunggal dan berulang.
Pada hewan pengerat, induksi CYP2B yang nyata dan induksi sedang CYP1A dan CYP3A ditemukan mulai dari 125 mg / kg / hari sedangkan pada monyet induksi ringan untuk CYP2B dan CYP3A pada 375 mg / kg / hari toksisitas dosis berulang pada tikus dan monyet , tidak ada hepatotoksisitas yang diamati.
Agomelatine masuk ke plasenta dan janin tikus betina hamil.
Studi reproduksi pada tikus dan kelinci menunjukkan tidak ada efek agomelatine pada kesuburan, perkembangan embrio / janin dan perkembangan sebelum dan sesudah kelahiran.
Serangkaian uji genotoksisitas standar in vitro Dan in vivo menunjukkan tidak adanya potensi mutagenik atau klastogenik agomelatine.
Dalam studi karsinogenisitas agomelatine menginduksi peningkatan insiden tumor hati pada tikus dan tikus pada dosis setidaknya 110 kali lebih tinggi dari dosis terapeutik.Tumor hati kemungkinan besar terkait dengan induksi enzim spesifik hewan pengerat. Frekuensi yang diamati dari fibroadenoma mammae jinak pada tikus meningkat pada dosis tinggi (60 kali dosis terapeutik), tetapi tetap dalam kisaran kontrol.
Studi keamanan farmakologis telah menunjukkan tidak ada efek agomelatine pada arus Ether a-go-go Related Gene (hERG) manusia atau pada potensi aksi sel Purkinje anjing. Agomelatine tidak menunjukkan sifat prokonvulsan pada dosis ip hingga 128 mg / kg pada tikus dan tikus.
Tidak ada efek agomelatine yang diamati pada perilaku, fungsi reproduksi dan visual hewan muda. Ada penurunan kecil, dosis-independen dalam berat badan terkait dengan sifat farmakologis dan beberapa efek kecil pada saluran reproduksi pria tanpa gangguan fungsi reproduksi.
06.0 INFORMASI FARMASI
06.1 Eksipien
Inti tablet:
- Laktosa monohidrat
- tepung jagung
- Povidone K 30
- Natrium pati glikolat tipe A
- Asam stearat
- Magnesium Stearate
- Silika koloid anhidrat.
Lapisan film:
-Hipromelosa
- Oksida besi kuning (E172)
- Gliserol
- Makrogol 6000
- Magnesium Stearate
- Titanium dioksida (E171).
Tinta cetak yang mengandung shellac, propylene glycol dan indigo carmine aluminic lake (E132).
06.2 Ketidakcocokan
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku
3 tahun.
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Obat ini tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan
Aluminium / PVC blister dikemas dalam kotak kardus (kalender).
Kemasan berisi 7, 14, 28, 42, 56, 84 dan 98 tablet salut selaput.
Kemasan 100 tablet salut selaput untuk penggunaan di rumah sakit.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan
Tidak ada instruksi khusus untuk pembuangan.
07.0 PEMEGANG OTORITAS PEMASARAN
Layanan Les Laboratoires
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Perancis
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN
UE / 1/08/499 / 001-008
039143019
039143021
039143045
039143058
039143060
039143072
039143084
A.I.C. n ° 039143033 / E - paket 28 tablet
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN KUASA
Tanggal otorisasi pertama: 19 Februari 2009
Tanggal perpanjangan terakhir: 19 Februari 2014
10.0 TANGGAL REVISI TEKS
11/2014