Bahan aktif: Entecavir
Baraclude 0,5 mg tablet salut selaput
Sisipan paket Baraclude tersedia untuk ukuran paket:- Baraclude 0,5 mg tablet salut selaput
- Baraclude 1 mg tablet salut selaput
- Baraclude 0,05 mg / ml larutan oral
Indikasi Mengapa Baraclude digunakan? Untuk apa?
Tablet Baraclude adalah obat antivirus yang digunakan pada orang dewasa untuk mengobati infeksi virus hepatitis B kronis (jangka panjang). Baraclude dapat digunakan pada orang yang hatinya rusak tetapi masih berfungsi dengan baik (penyakit hati terkompensasi) dan pada orang yang hatinya rusak dan tidak berfungsi dengan baik (penyakit hati dekompensasi).
Tablet Baraclude juga digunakan untuk mengobati infeksi virus hepatitis B kronis (jangka panjang) pada anak-anak dan remaja dari usia 2 hingga 18 tahun. Baraclude dapat digunakan pada anak-anak yang hatinya rusak tetapi masih berfungsi dengan baik (penyakit hati terkompensasi).
Infeksi virus hepatitis B dapat menyebabkan kerusakan hati. Baraclude mengurangi jumlah virus dalam tubuh dan memperbaiki kondisi hati.
Kontraindikasi Bila Baraclude tidak boleh digunakan
Jangan mengonsumsi Baraclude jika Anda alergi (hipersensitif) terhadap entecavir atau bahan lain dari obat ini (tercantum di bagian 6).
Kewaspadaan untuk menggunakan Apa yang perlu Anda ketahui sebelum Anda mengambil Baraclude
Bicaralah dengan dokter atau apoteker Anda sebelum mengambil Baraclude
- jika Anda memiliki masalah ginjal, beri tahu dokter Anda. Ini penting karena Baraclude dieliminasi dari tubuh melalui ginjal dan mungkin perlu disesuaikan dalam dosis atau jadwal.
- jangan berhenti menggunakan Baraclude tanpa saran dokter Anda karena hepatitis dapat memburuk setelah menghentikan pengobatan. Jika pengobatan Baraclude dihentikan, dokter Anda akan terus memantau Anda dan melakukan tes darah selama beberapa bulan.
- diskusikan dengan dokter Anda apakah hati Anda bekerja dengan baik dan, jika tidak, apa efeknya pada pengobatan Anda dengan Baraclude.
- jika Anda juga terinfeksi virus HIV (human immunodeficiency virus), beri tahu dokter Anda. Anda tidak boleh menggunakan Baraclude untuk mengobati infeksi hepatitis B kecuali jika Anda sudah menggunakan obat HIV, karena efektivitas pengobatan HIV di masa depan dapat berkurang. Baraclude tidak akan memeriksa infeksi HIV-nya.
- Mengkonsumsi Baraclude tidak akan mencegah Anda menginfeksi orang lain dengan virus hepatitis B (HBV) melalui hubungan seksual atau cairan tubuh (termasuk kontaminasi dengan darah).Untuk alasan ini, penting untuk mengambil tindakan pencegahan untuk mencegah orang lain terinfeksi virus. hepatitis B (HBV). Vaksin tersedia untuk melindungi mereka yang berisiko tertular infeksi virus hepatitis B (HBV).
- Baraclude termasuk dalam kelas obat yang dapat menyebabkan asidosis laktat (kelebihan asam laktat dalam darah) dan pembesaran hati. Gejala seperti mual, muntah dan sakit perut dapat mengindikasikan perkembangan asidosis laktat. Efek samping yang jarang namun serius ini terkadang berakibat fatal. Asidosis laktat lebih sering terjadi pada wanita, terutama jika mereka sangat kelebihan berat badan.Dokter Anda akan memeriksa Anda secara teratur saat Anda dirawat dengan Baraclude.
- jika sebelumnya Anda pernah menerima pengobatan untuk hepatitis B kronis, beri tahu dokter Anda.
Anak-anak dan remaja
Baraclude tidak boleh diberikan kepada anak di bawah usia 2 tahun atau berat badan kurang dari 10 kg.
Interaksi Obat atau makanan mana yang dapat mengubah efek Baraclude
Beri tahu dokter atau apoteker Anda jika Anda sedang mengonsumsi, baru saja mengonsumsi atau mungkin sedang mengonsumsi obat lain.
Baraclude dengan makanan dan minuman
Dalam kebanyakan kasus, Anda dapat mengambil Baraclude dengan atau tanpa makanan. Namun, jika sebelumnya Anda pernah diobati dengan obat yang mengandung zat aktif lamivudine, Anda perlu mempertimbangkan hal-hal berikut. Jika Anda telah beralih ke pengobatan Baraclude karena terapi lamivudine tidak berhasil, Anda perlu meminum Baraclude sekali sehari dengan perut kosong. Jika penyakit hati Anda sudah sangat parah, dokter akan meresepkan Anda untuk mengonsumsi Baraclude dengan perut kosong. Perut kosong didefinisikan sebagai setidaknya 2 jam setelah makan dan setidaknya 2 jam sebelum makan berikutnya.
Anak-anak dan remaja (2 hingga 18 tahun) dapat mengonsumsi Baraclude dengan atau tanpa makanan.
Peringatan Penting untuk diketahui bahwa:
Kehamilan, menyusui dan kesuburan
Beri tahu dokter Anda jika Anda sedang hamil atau berencana untuk hamil. Belum terbukti bahwa penggunaan Baraclude selama kehamilan aman. Kecuali dinyatakan secara khusus oleh dokter Anda, Baraclude tidak boleh digunakan selama kehamilan. Adalah penting bahwa wanita usia subur menggunakan metode yang efektif saat dirawat dengan kontrasepsi Baraclude. untuk menghindari kehamilan.
Anda tidak boleh menyusui saat menjalani terapi Baraclude. Beri tahu dokter Anda jika Anda sedang menyusui. Tidak diketahui apakah entecavir, zat aktif dalam Baraclude, diekskresikan dalam ASI manusia.
Mengemudi dan menggunakan mesin
Pusing, kelelahan, dan kantuk adalah efek samping umum yang dapat mengganggu kemampuan Anda mengemudi dan menggunakan mesin. Untuk klarifikasi apa pun, konsultasikan dengan dokter Anda.
Baraclude mengandung laktosa
Produk obat ini mengandung laktosa. Jika Anda telah diberitahu oleh dokter Anda bahwa Anda memiliki "intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi dokter Anda sebelum mengambil produk obat ini.
Dosis, Cara dan Waktu Pemberian Cara Pemakaian Baraclude : Posology
Tidak semua pasien perlu menggunakan dosis Baraclude yang sama.
Selalu minum obat ini persis seperti yang dikatakan dokter Anda. Jika ragu, konsultasikan dengan dokter atau apoteker Anda.
Untuk orang dewasa, dosis yang dianjurkan adalah 0,5 mg atau 1 mg sekali sehari secara oral (melalui mulut).
Dosis Anda akan tergantung pada:
- jika Anda telah menerima pengobatan untuk infeksi virus hepatitis B (HBV), dan obat apa yang telah Anda obati.
- jika Anda memiliki masalah ginjal. Dokter Anda mungkin meresepkan dosis yang lebih rendah atau meminta Anda untuk meminumnya kurang dari sekali sehari.
- kondisi hati Anda.
Untuk anak-anak dan remaja (2 sampai 18 tahun), dokter anak Anda akan menentukan dosis yang tepat berdasarkan berat badan anak Anda.
Solusi oral Baraclude direkomendasikan untuk pasien dengan berat 10 kg hingga 32,5 kg.
Anak-anak dengan berat badan minimal 32,6 kg dapat mengonsumsi larutan oral atau tablet 0,5 mg.
Setiap dosis akan diberikan sekali sehari secara oral (mulut).
Tidak ada rekomendasi untuk Baraclude pada anak di bawah usia 2 tahun atau dengan berat kurang dari 10 kg.
Dokter Anda akan memberi tahu Anda tentang dosis yang benar. Agar obat menjadi sepenuhnya efektif dan untuk mengurangi perkembangan resistensi terhadap terapi, selalu gunakan dosis yang direkomendasikan oleh dokter Anda. Ambil Baraclude selama dokter Anda memberitahu Anda. Dokter Anda akan memberi tahu Anda kapan dan kapan harus menghentikan pengobatan.
Beberapa pasien harus mengonsumsi Baraclude dengan perut kosong (lihat Baraclude dengan makanan dan minuman di bagian 2). Jika dokter Anda telah memberitahu Anda untuk mengambil Baraclude dengan perut kosong, ini berarti setidaknya 2 jam setelah makan dan setidaknya 2 jam sebelum makan berikutnya.
Jika Anda lupa mengambil Baraclude
Penting agar Anda tidak melewatkan dosis apa pun. Jika Anda melewatkan satu dosis Baraclude, minumlah sesegera mungkin, lalu minum dosis berikutnya pada waktu yang tepat. Jika hampir waktunya untuk dosis berikutnya, lewati dosis yang terlewat. Tunggu dan ambil dosis berikutnya pada waktu yang ditentukan.
Jangan mengambil dosis ganda untuk menebus dosis yang terlupakan.
Jangan berhenti minum Baraclude tanpa saran dokter Anda
Banyak orang mengalami gejala hepatitis yang sangat parah ketika mereka berhenti menggunakan Baraclude.Beritahu dokter Anda segera jika Anda melihat adanya perubahan gejala setelah menghentikan pengobatan.
Jika Anda memiliki pertanyaan lebih lanjut tentang penggunaan obat ini, tanyakan kepada dokter atau apoteker Anda.
Overdosis Apa yang harus dilakukan jika Anda mengonsumsi Baraclude terlalu banyak?
Jika Anda mengonsumsi lebih banyak Baraclude daripada yang Anda harus segera hubungi dokter Anda.
Efek Samping Apa efek samping dari Baraclude?
Seperti semua obat-obatan, obat ini dapat menyebabkan efek samping, meskipun tidak semua orang mendapatkannya.
Pasien yang diobati dengan Baraclude telah melaporkan efek samping berikut:
- umum (setidaknya 1 dari 100 pasien): sakit kepala, insomnia (ketidakmampuan untuk tidur), kelelahan (kelelahan berlebihan), pusing, somnolen (mengantuk), muntah, diare, mual, dispepsia (gangguan pencernaan) dan tingginya kadar enzim hati di darah.
- jarang (setidaknya 1 dari 1.000 pasien): ruam (ruam), rambut rontok.
- jarang (setidaknya 1 dari 10.000 pasien): reaksi alergi parah.
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini.
Pelaporan efek samping
Jika Anda mendapatkan efek samping, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda, termasuk kemungkinan efek samping yang tidak tercantum dalam selebaran ini. Anda juga dapat melaporkan efek samping secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang tercantum dalam Lampiran V. Dengan melaporkan efek samping Anda dapat membantu memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan obat ini.
Kadaluwarsa dan Retensi
Jauhkan obat ini dari pandangan dan jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat ini setelah tanggal kedaluwarsa yang tertera pada botol, blister atau karton setelah EXP. Tanggal kedaluwarsa mengacu pada hari terakhir bulan tersebut.
Kemasan blister: Jangan simpan di atas 30 ° C. Simpan dalam karton aslinya.
Kemasan botol: Jangan simpan di atas 25 ° C. Jaga agar botol tetap tertutup rapat.
Jangan membuang obat apa pun melalui air limbah atau limbah rumah tangga. Tanyakan apoteker Anda bagaimana cara membuang obat yang sudah tidak digunakan lagi. Ini akan membantu melindungi lingkungan.
Batas waktu "> Informasi lainnya
Apa isi Baraclude?
- Bahan aktifnya adalah entecavir. Tiap tablet salut selaput mengandung 0,5 mg entecavir.
- Eksipien lainnya adalah:
- Inti tablet: crospovidone, laktosa monohidrat, magnesium stearat, selulosa mikrokristalin dan povidone.
- Lapisan tablet: hypromellose, macrogol 400, titanium dioksida (E171) dan polisorbat 80 (E433).
Deskripsi seperti apa Baraclude dan isi paketnya
Tablet salut selaput (tablet) berwarna putih sampai putih pudar dan berbentuk segitiga. Mereka ditandai dengan "BMS" di satu sisi dan "1611" di sisi lain.
Baraclude 0,5 mg tablet salut selaput tersedia dalam karton berisi 30 x 1 atau 90 x 1 tablet salut selaput (dalam lepuh dosis unit berlubang) dan dalam botol berisi 30 tablet salut selaput.
Tidak semua ukuran kemasan dapat dipasarkan.
Sumber Paket Leaflet: AIFA (Badan Obat Italia). Konten yang diterbitkan pada Januari 2016. Informasi yang ada mungkin tidak up-to-date.
Untuk memiliki akses ke versi terbaru, disarankan untuk mengakses situs web AIFA (Badan Obat Italia). Penafian dan informasi yang berguna.
01.0 NAMA PRODUK OBAT -
BARACLUDE 0.5 MG TABLET DILAPIS DENGAN FILM
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF -
Setiap tablet mengandung 0,5 mg entecavir (sebagai monohidrat).
Eksipien dengan efek yang diketahui: setiap tablet mengandung 120,5 mg laktosa
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
03.0 FORMULIR FARMASI -
Tablet berlapis film (tablet).
Tablet berbentuk segitiga berwarna putih hingga putih pudar yang ditandai dengan "BMS" di satu sisi dan "1611" di sisi lain.
04.0 INFORMASI KLINIS -
04.1 Indikasi Terapi -
Baraclude diindikasikan untuk pengobatan infeksi virus hepatitis B kronis (HBV) (lihat bagian 5.1) pada orang dewasa dengan:
penyakit hati terkompensasi dan bukti replikasi virus aktif, peningkatan kadar serum alanine aminotransferase (ALT) secara terus-menerus dan bukti histologis peradangan aktif dan / atau fibrosis.
penyakit hati dekompensasi (lihat bagian 4.4)
Untuk penyakit hati terkompensasi dan dekompensasi, indikasi ini didasarkan pada data klinis pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan infeksi nukleosida dengan virus hepatitis B HBeAg positif dan HBeAg negatif. Untuk pasien hepatitis B refrakter lamivudin, lihat bagian 4.2, 4.4 dan 5.1.
Baraclude juga diindikasikan untuk pengobatan infeksi virus hepatitis B kronis (HBV) pada pasien pediatrik naif nukleosida berusia 2 hingga 18 tahun dengan penyakit hati terkompensasi yang memiliki bukti replikasi virus aktif dan peningkatan kadar serum alanine aminotransferase (ALT) secara persisten atau bukti histologis sedang sampai berat dari inflamasi aktif dan/atau fibrosis Mengenai keputusan untuk memulai pengobatan pada pasien anak, lihat bagian 4.2, 4.4 dan 5.1
04.2 Posologi dan cara pemberian -
Pengobatan harus dimulai oleh dokter yang berpengalaman dalam pengobatan infeksi virus hepatitis B kronis.
Dosis
Penyakit hati terkompensasi
Pasien tidak pernah diobati dengan nukleosida: Dosis yang dianjurkan untuk orang dewasa adalah 0,5 mg sekali sehari, dengan atau tanpa makanan.
pasien tahan panas untuk lamivudin (yaitu dengan bukti viremia selama pengobatan lamivudine atau dengan adanya mutasi yang menyebabkan resistensi terhadap lamivudine [LVDr]) (lihat bagian 4.4 dan 5.1): dosis yang dianjurkan pada orang dewasa adalah 1 mg sekali sehari untuk diminum saat perut kosong (lebih dari 2 jam sebelum dan lebih dari 2 jam setelah makan) (lihat bagian 5.2). Dengan adanya mutasi LVDr, penggunaan kombinasi entecavir ditambah agen antivirus kedua (yang tidak menunjukkan resistensi silang dengan lamivudine atau entecavir) harus lebih disukai daripada monoterapi entecavir (lihat bagian 4.4).
Penyakit hati dekompensasi
Dosis yang dianjurkan untuk pasien dewasa dengan penyakit hati dekompensasi adalah 1 mg sekali sehari diminum saat perut kosong (lebih dari 2 jam sebelum dan lebih dari 2 jam setelah makan) (lihat bagian 5.2). Untuk pasien hepatitis B refrakter lamivudine, lihat bagian 4.4 dan 5.1
Durasi terapi
Durasi pengobatan yang optimal tidak diketahui. Pengobatan dapat dihentikan:
Pada pasien dewasa dengan HBeAg positif, pengobatan harus dilanjutkan setidaknya sampai 12 bulan setelah mencapai serokonversi HBe (kehilangan HBeAg dan negativisasi DNA HBV dengan munculnya anti HBe dalam 2 pengukuran serum berturut-turut yang diulang setidaknya 3 - 6 bulan kemudian) atau sampai serokonversi HBs atau jika efikasinya hilang (lihat bagian 4.4.).
Pada pasien dewasa dengan HBeAg negatif, pengobatan harus dilanjutkan setidaknya sampai serokonversi HBs atau jika ada bukti hilangnya efikasi. Dalam perawatan berkepanjangan selama lebih dari 2 tahun, penyesuaian dianjurkan untuk memastikan bahwa kelanjutan dari terapi yang dipilih tetap cocok untuk pasien.
Pada pasien dengan penyakit hati dekompensasi atau sirosis, penghentian pengobatan tidak dianjurkan.
Populasi pediatrik
Keputusan untuk merawat pasien anak harus didasarkan pada pertimbangan yang cermat dari kebutuhan individu pasien dan mengacu pada pedoman pengobatan anak saat ini termasuk nilai informasi latar belakang histologis. Dengan terapi lanjutan, manfaat penekanan virologis jangka panjang harus dipertimbangkan terhadap risiko pengobatan jangka panjang, termasuk munculnya resistensi visrus hepatitis B.
Tingkat serum alanine aminotransferase (ALT) harus terus meningkat, setidaknya 6 bulan sebelum pengobatan, pada pasien anak dengan penyakit hati terkompensasi karena hepatitis B kronis dengan HBeAg positif dan setidaknya 12 bulan pada pasien dengan infeksi HBeAg negatif. Pasien anak dengan berat badan minimal 32,6 kg harus diberikan dosis harian satu tablet 0,5 mg atau 10 ml (0,5 mg) larutan oral, dengan atau tanpa makanan, digunakan untuk pasien dengan berat badan kurang dari 32,6 kg.
Durasi terapi pada pasien anak
Durasi pengobatan yang optimal tidak diketahui. Sesuai dengan pedoman pediatrik saat ini, pengobatan dapat dihentikan:
pada pasien anak dengan HBeAg positif, pengobatan harus dilanjutkan setidaknya 12 bulan setelah hilangnya serokonversi DNA HBV dan HBeAg (kehilangan HBeAg dan munculnya anti HBe dalam 2 pengukuran serum berturut-turut yang diulang setidaknya 3 - 6 bulan kemudian) atau sampai serokonversi HBs atau dalam kasus kehilangan efikasi.Serum alanine aminotransferase (ALT) dan tingkat DNA HBV harus dipantau secara teratur setelah penghentian pengobatan (lihat bagian 4.4).
Pada pasien anak dengan HBeAg negatif, pengobatan harus dilanjutkan setidaknya sampai serokonversi HBsAg atau jika ada bukti hilangnya efikasi.
Farmakokinetik pada pasien anak dengan gangguan ginjal atau hati belum diteliti.
Warga senior: Tidak diperlukan penyesuaian dosis berdasarkan usia. Dosis harus disesuaikan dengan fungsi ginjal pasien (lihat rekomendasi dosis pada insufisiensi ginjal dan bagian 5.2)
Jenis kelamin dan ras: Tidak diperlukan penyesuaian jenis kelamin atau ras.
Gagal ginjal: Klirens entecavir menurun dengan menurunnya klirens kreatinin (lihat bagian 5.2) Penyesuaian dosis dianjurkan pada pasien dengan hemodialisis klirens kreatinin atau pada dialisis peritoneal rawat jalan berkelanjutan (CAPD). Saat menggunakan larutan oral Baraclude pengurangan dosis harian dianjurkan, seperti yang dijelaskan dalam tabel. Sebagai alternatif, jika larutan oral tidak tersedia, dosis dapat disesuaikan dengan meningkatkan interval antar dosis, juga dijelaskan dalam tabel. Modifikasi dosis yang diusulkan didasarkan pada ekstrapolasi data yang terbatas dan keamanan serta kemanjurannya belum dievaluasi secara klinis.Oleh karena itu, tanggapan virologi harus dipantau secara hati-hati.
*untuk dosis
** pada hari-hari hemodialisis, berikan entecavir setelah hemodialisis.
Insufisiensi hati: Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan insufisiensi hati.
Cara pemberian
Baraclude harus diminum secara oral.
04.3 Kontraindikasi -
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam bagian 6.1.
04.4 Peringatan khusus dan tindakan pencegahan yang tepat untuk digunakan -
Gagal ginjal: Penyesuaian dosis dianjurkan pada pasien dengan insufisiensi ginjal (lihat bagian 4.2) Modifikasi dosis yang diusulkan didasarkan pada ekstrapolasi data terbatas dan keamanan serta kemanjuran terkait belum dievaluasi secara klinis. Oleh karena itu, respon virologis harus dipantau secara hati-hati.
Kekambuhan hepatitisEksaserbasi yang ditandai dengan peningkatan sementara dalam serum ALT relatif umum pada hepatitis B kronis. Setelah memulai terapi antivirus, serum ALT dapat meningkat pada beberapa pasien serta penurunan tingkat DNA HBV (lihat bagian 4.8). Di antara pasien yang diobati dengan entecavir, peningkatan selama pengobatan memiliki rata-rata onset 4 sampai 5 minggu. Pada pasien dengan penyakit hati terkompensasi, peningkatan ALT serum ini umumnya tidak disertai dengan peningkatan konsentrasi bilirubin serum atau dekompensasi hati. Pasien dengan penyakit hati lanjut atau sirosis mungkin berisiko lebih tinggi mengalami dekompensasi hati setelah eksaserbasi hepatitis, dan oleh karena itu perlu dipantau secara ketat selama terapi.
Eksaserbasi akut hepatitis juga telah dilaporkan pada pasien yang menghentikan terapi hepatitis B (lihat bagian 4.2) Eksaserbasi pasca pengobatan biasanya berhubungan dengan peningkatan DNA HBV, dan kebanyakan dari mereka, bagaimanapun, eksaserbasi parah, termasuk kematian, diamati. .
Di antara pasien yang diobati dengan entecavir yang tidak pernah menerima nukleosida, eksaserbasi pasca pengobatan memiliki rata-rata onset 23-24 minggu dan sebagian besar terjadi pada pasien HBeAG negatif (lihat bagian 4.8). Fungsi hati harus dipantau pada interval berulang dengan tes klinis dan laboratorium setidaknya setiap 6 bulan setelah penghentian terapi hepatitis B. Jika sesuai, terapi hepatitis B dapat dilanjutkan.
Pasien dengan penyakit hati dekompensasi: Sebuah "tingkat tinggi efek samping hati yang serius (terlepas dari penyebabnya) diamati pada pasien dengan penyakit hati dekompensasi, terutama mereka dengan penyakit Child-Turcotte-Pugh (CTP) kelas C, dibandingkan dengan persentase yang ditemukan pada pasien dengan kompensasi fungsi hati Selain itu, pasien dengan penyakit hati dekompensasi mungkin memiliki risiko asidosis laktat yang lebih tinggi dan efek samping ginjal tertentu seperti sindrom hepatorenal. Oleh karena itu, parameter klinis dan laboratorium harus dipantau secara ketat pada populasi pasien ini (lihat juga bagian 4.8 dan 5.1) .
Asidosis laktat dan hepatomegali berat dengan steatosis: asidosis laktat (dengan tidak adanya hipoksemia), kadang-kadang fatal, biasanya berhubungan dengan hepatomegali berat dan steatosis hati, telah dilaporkan dengan penggunaan analog nukleosida. Karena entecavir adalah analog nukleosida, risiko ini tidak dapat dikecualikan. Pengobatan dengan analog nukleosida harus dihentikan jika terjadi peningkatan kadar aminotransferase, hepatomegali progresif atau asidosis metabolik / laktat dengan etiologi yang tidak diketahui. Gejala pencernaan yang jinak, seperti mual, muntah, dan sakit perut, dapat mengindikasikan perkembangan asidosis laktat. Kasus serius, terkadang dengan hasil yang fatal , telah dikaitkan dengan pankreatitis, gagal hati / penyakit hati berlemak, gagal ginjal dan peningkatan kadar asam laktat serum Perhatian harus diberikan saat memberikan analog nukleosida pada pasien (terutama wanita gemuk) dengan hepatomegali, hepatitis atau faktor risiko lain yang diketahui untuk penyakit hati Pasien-pasien ini harus diikuti dengan cermat pikiran.
Untuk membedakan peningkatan aminotransferase karena respons pengobatan dari yang berpotensi terkait dengan asidosis laktat, dokter harus memastikan bahwa perubahan ALT dikaitkan dengan peningkatan penanda laboratorium hepatitis B kronis lainnya.
Perlawanan dan tindakan pencegahan khusus untuk pasien tahan panas untuk lamivudin: Mutasi pada HBV polimerase yang memecahkan kode substitusi resistensi lamivudine dapat menyebabkan terjadinya substitusi sekunder berikutnya, termasuk yang terkait dengan resistensi entecavir (ETVr).Dalam persentase kecil pasien refrakter lamivudine, mutasi ETVr menjadi rtT184, rtS202, atau rtM & SUP2; 50, hadir pada awal. Pasien dengan HBV yang resistan terhadap lamivudine memiliki risiko lebih tinggi untuk mengembangkan resistensi entecavir berikutnya dibandingkan dengan pasien yang tidak resistan terhadap lamivudine. Probabilitas kumulatif munculnya genotipe yang resistan terhadap entecavir setelah 1, 2, 3, 4 dan 5 tahun pengobatan dalam studi pasien refrakter lamivudine adalah masing-masing 6%, 15%, 36%, 47% dan 51% Respon virologi harus sering dipantau pada populasi refrakter lamivudine dan pengujian resistensi yang tepat harus dilakukan. pasien dengan tanggapan virologi suboptimal setelah 24 set Selama pengobatan dengan entecavir, penyesuaian pengobatan harus dipertimbangkan (lihat bagian 4.5 dan 5.1). Ketika memulai terapi pada pasien dengan riwayat HBV yang resistan terhadap lamivudine, penggunaan kombinasi entecavir ditambah agen antivirus kedua (yang tidak menunjukkan resistensi silang dengan lamivudine atau entecavir) harus lebih disukai daripada monoterapi entecavir. dikaitkan dengan peningkatan risiko resistensi berikutnya terhadap entecavir terlepas dari tingkat penyakit hati; terobosan virologi dapat dikaitkan dengan komplikasi klinis yang parah dari penyakit hati yang mendasarinya pada pasien dengan penyakit hati dekompensasi. dengan penyakit hati dekompensasi dan HBV yang resistan terhadap lamivudine, penggunaan kombinasi entecavir ditambah agen antivirus kedua (yang tidak menunjukkan resistensi silang dengan lamivudine atau entecavir) harus lebih disukai daripada monoterapi entecavir.
Populasi pediatrik: Tingkat tanggapan virologi yang lebih rendah (DNA HBV
Transplantasi hati: Fungsi ginjal harus dievaluasi secara hati-hati sebelum dan selama terapi entecavir pada penerima transplantasi hati yang menerima siklosporin atau tacrolimus (lihat bagian 5.2).
Koinfeksi dengan hepatitis C atau D: Tidak ada data tentang kemanjuran entecavir pada pasien koinfeksi dengan virus hepatitis C atau D.
Pasien koinfeksi HBV / Human immunodeficiency virus (HIV) yang tidak menerima terapi antiretroviral secara bersamaan: entecavir belum dievaluasi pada pasien koinfeksi HIV / HBV yang tidak menerima pengobatan HIV yang efektif secara bersamaan. Awitan resistensi HIV telah diamati ketika entecavir digunakan untuk mengobati infeksi hepatitis B kronis. pada pasien terinfeksi HIV yang tidak menerima terapi antiretroviral yang sangat aktif ( ART) (lihat bagian 5.1). Oleh karena itu, terapi entecavir tidak boleh digunakan untuk pasien koinfeksi HIV/HBV yang tidak diobati dengan ART. Entecavir belum diteliti untuk pengobatan infeksi HIV dan tidak direkomendasikan untuk penggunaan ini.
Pasien koinfeksi HIV / HBV yang menerima terapi antiretroviral secara bersamaan: entecavir dipelajari pada 68 orang dewasa koinfeksi HIV / HBV yang menerima HAART yang mengandung lamivudine (lihat bagian 5.1). Tidak ada data yang tersedia tentang kemanjuran entecavir pada pasien dengan HBeAg negatif yang terinfeksi HIV. Ada data terbatas pada pasien koinfeksi HIV dengan jumlah CD4 rendah (sel / mm³).
Umum: Pasien harus diberitahu bahwa terapi entecavir belum terbukti mengurangi risiko penularan HBV dan oleh karena itu tindakan pencegahan yang memadai harus terus dilakukan.
Laktosa: Setiap 0,5 mg dosis harian produk obat ini mengandung 120,5 mg laktosa.
Pasien dengan masalah herediter yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi Lapp laktase atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh minum obat ini. Baraclude larutan oral yang tidak mengandung laktosa tersedia untuk orang-orang ini.
04.5 Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya -
Karena entecavir dieliminasi terutama melalui ginjal (lihat bagian 5.2), pemberian bersama dengan produk obat yang mengurangi fungsi ginjal atau bersaing dengan sekresi tubular aktif dapat meningkatkan konsentrasi serum kedua produk obat. Selain lamivudine, adefovir dipivoxil dan tenofovir disoproxil fumarat, efek pemberian bersama entecavir dengan produk obat yang dieliminasi melalui ginjal atau mempengaruhi fungsi ginjal belum dievaluasi. Pasien harus dipantau secara ketat untuk efek yang tidak diinginkan yang mungkin timbul selama pemberian bersama entecavir dengan produk obat tersebut.
Tidak ada interaksi farmakokinetik yang diamati antara entecavir dan lamivudine, adefovir atau tenofovir.
Entecavir bukanlah substrat, penginduksi atau penghambat enzim sitokrom P450 (CYP450) (lihat bagian 5.2). Interaksi obat yang dibawa oleh CYP450 karena itu tidak mungkin terjadi dengan entecavir.
Populasi pediatrik
Studi interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
04.6 Kehamilan dan menyusui -
Wanita yang berpotensi melahirkan anak: Karena potensi risiko terhadap perkembangan janin tidak diketahui, wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan kontrasepsi yang efektif.
Kehamilan: Tidak ada penelitian yang memadai mengenai penggunaan entecavir pada wanita hamil Penelitian pada hewan telah menunjukkan toksisitas reproduksi pada dosis tinggi (lihat bagian 5.3).
Potensi risiko bagi manusia tidak diketahui. Baraclude tidak boleh digunakan selama kehamilan kecuali jelas diperlukan. Tidak ada data tentang efek entecavir pada penularan HBV dari ibu ke neonatus.Oleh karena itu, tindakan yang tepat harus diambil untuk mencegah penularan HBV pada neonatus.
Waktunya memberi makan: tidak diketahui apakah entecavir diekskresikan dalam air susu manusia. Data toksikologi yang tersedia pada hewan menunjukkan ekskresi entecavir dalam ASI (untuk detailnya lihat bagian 5.3). Risiko bagi anak-anak tidak dapat dikecualikan. Menyusui harus dihentikan selama terapi Baraclude.
Kesuburan: Studi toksikologi pada hewan yang diberi entecavir tidak menunjukkan bukti hilangnya kesuburan (lihat bagian 5.3).
04.7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin -
Tidak ada studi tentang kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin yang telah dilakukan. Pusing, kelelahan, dan mengantuk adalah efek samping umum yang dapat mengganggu kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin.
04.8 Efek yang tidak diinginkan -
ke. Ringkasan profil keamanan
Dalam studi klinis pasien dengan penyakit hati terkompensasi, reaksi merugikan yang paling umum dari semua tingkat keparahan, dengan setidaknya satu kemungkinan hubungan dengan entecavir, adalah: sakit kepala (9%), kelelahan (6%), pusing (4%) dan mual ( 3%). Eksaserbasi hepatitis telah dilaporkan selama dan setelah penghentian terapi entecavir (lihat bagian 4.4). C. Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih).
B. Daftar reaksi merugikan
Penilaian efek samping didasarkan pada pengalaman surveilans pasca pemasaran dan pada empat studi klinis di mana 1.720 pasien dengan infeksi virus hepatitis B kronis dan penyakit hati yang dikompensasi dirawat secara double-blind dengan entecavir (n = 862) atau lamivudine (n = 858) hingga 107 minggu (lihat bagian 5.1). Dalam penelitian ini, profil keamanan, termasuk perubahan parameter laboratorium, serupa untuk entecavir 0,5 mg sekali sehari (679 pasien HBeAg positif atau negatif yang naif nukleosida selama rata-rata 53 minggu), entecavir 1 mg sekali sehari (183 lamivudine-refractory). pasien yang dirawat selama rata-rata 69 minggu) dan lamivudine.
Reaksi merugikan yang dianggap paling tidak mungkin terkait dengan pengobatan entecavir didaftar berdasarkan kelas organ sistem. Frekuensi didefinisikan sebagai sangat umum (≥ 1/10); umum (≥ 1/100 hingga
Gangguan sistem kekebalan tubuh: jarang: reaksi anafilaktoid
Gangguan jiwa: umum: insomnia
Gangguan sistem saraf: umum: sakit kepala, pusing, mengantuk
Gangguan gastrointestinal: umum: muntah, diare, mual, dispepsia
Gangguan Hepatobilier umum: peningkatan transaminase
Gangguan kulit dan jaringan subkutan: jarang: ruam, alopecia
Gangguan umum dan kondisi tempat administrasi: umum: kelelahan
Kasus asidosis laktat, sering dikaitkan dengan dekompensasi hati, kondisi medis serius lainnya atau paparan obat, telah dilaporkan (lihat bagian 4.4).
Pengobatan setelah 48 minggu: Melanjutkan pengobatan entecavir untuk durasi rata-rata 96 minggu tidak menunjukkan sinyal keamanan baru.
C. Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih
Kelainan Uji Laboratorium: Dalam uji klinis pada pasien naif nukleosida 5% memiliki peningkatan ALT> 3 kali lipat dari baseline dan 2 kali lipat pasien dari baseline bersama dengan total bilirubin> batas 2 kali lipat lebih tinggi dari normal (Batas Normal, ULN ) dan > 2 kali nilai dasar. Kadar albumin amilase> 3 kali baseline pada 2%, kadar lipase> 3 kali baseline pada 11% dan trombosit
Dalam uji klinis pada pasien refrakter lamivudine, 4% memiliki peningkatan ALT> 3 kali lipat dari baseline dan persentase 2 kali lipat dari baseline bersama dengan total bilirubin> 2 kali lipat ULN dan> 2 kali dibandingkan dengan nilai awal. Kadar amilase> 3 kali baseline terjadi pada 2% pasien, kadar lipase> 3 kali baseline pada 18% dan trombosit
Kekambuhan saat pengobatan: Dalam penelitian terhadap pasien yang belum pernah menggunakan nukleosida, peningkatan ALT> 10 kali ULN dan> 2 kali nilai awal terjadi selama pengobatan pada 2% pasien yang diobati dengan entecavir versus 4,% pasien yang diobati dengan lamivudine. Dalam penelitian pasien refrakter lamivudine, peningkatan ALT> 10 kali ULN dan> 2 kali awal terjadi selama pengobatan pada 2% pasien yang diobati dengan entecavir versus 11% dari pasien yang diobati dengan lamivudine. Di antara pasien yang diobati dengan entecavir, peningkatan ALT selama pengobatan memiliki waktu rata-rata untuk peningkatan 4 hingga 5 minggu, umumnya sembuh dengan pengobatan lanjutan dan, pada sebagian besar kasus, dikaitkan dengan penurunan viral load 2 log10 / ml yang mendahului atau bersamaan dengan peningkatan ALT. Selama pengobatan, pemantauan berkala fungsi hati dianjurkan.
Eksaserbasi setelah penghentian pengobatan: Eksaserbasi akut hepatitis telah dilaporkan pada pasien yang menghentikan pengobatan untuk virus hepatitis B, termasuk terapi entecavir (lihat bagian 4.4).nukleosida, 6% pasien yang diobati dengan entecavir dan 10% dari pasien yang diobati dengan lamivudine mengalami Peningkatan ALT (> 10 kali ULN dan> 2 kali nilai referensi [melalui nilai pada awal atau pengukuran pada "dosis terakhir yang diberikan]) selama tindak lanjut pasca perawatan. Di antara pasien naif nukleosida yang diobati dengan entecavir, peningkatan ALT memiliki waktu rata-rata untuk peningkatan 23-24 minggu, dan 86% (24/28) peningkatan ALT terjadi pada pasien HBeAg negatif. jumlah pasien yang terbatas memiliki tindak lanjut, 11% pasien yang diobati dengan entecavir dan tidak ada pasien yang diobati dengan lamivudine yang mengalami peningkatan ALT selama tindak lanjut pasca pengobatan.
Dalam uji klinis, pengobatan entecavir dihentikan jika pasien mencapai respons praspesifik. Jika pengobatan dihentikan terlepas dari respon terhadap terapi, tingkat peningkatan ALT setelah pengobatan mungkin lebih tinggi.
D. Populasi pediatrik
Keamanan entecavir pada pasien anak usia 2 sampai 8 tahun didasarkan pada dua uji klinis yang sedang berlangsung pada subjek yang terinfeksi HBV secara kronis; studi farmakokinetik Fase 2 (studi 028) dan studi Fase 3 (studi 189). Penelitian ini melibatkan 173 subjek dengan HBeAg positif yang belum pernah diobati dengan nukleosida sebelumnya dan diobati dengan entecavir selama rata-rata durasi 60 minggu. Reaksi merugikan yang diamati pada subjek anak yang diobati dengan entecavir konsisten dengan yang diamati dalam uji klinis entecavir pada orang dewasa (lihat Ringkasan profil keamanan dan bagian 5.1).
Dan. Populasi khusus lainnya
Pengalaman pada pasien dengan penyakit hati dekompensasi: Profil keamanan entecavir pada pasien dengan penyakit hati dekompensasi dievaluasi dalam studi komparatif label terbuka secara acak di mana pasien diobati dengan entecavir 1 mg / hari (n = 102) atau adefovir dipivoxil 10 mg / hari (n = 89) (penelitian 048). Dibandingkan dengan reaksi merugikan yang dilaporkan di bagian B. Daftar reaksi merugikan, "reaksi merugikan tambahan [penurunan bikarbonat darah (2%)] diamati pada pasien yang diobati dengan entecavir hingga minggu ke-48. Tingkat kematian kumulatif selama penelitian adalah 23% (23/102), dan penyebab kematian umumnya terkait dengan hati, seperti yang diharapkan pada populasi ini. Tingkat kumulatif karsinoma hepatoseluler (HCC) selama penelitian adalah 12% (12/102). Efek samping yang serius umumnya terkait hati, dengan frekuensi kumulatif dari 69% selama penelitian Pasien dengan skor CTP tinggi pada awal memiliki peningkatan risiko mengembangkan efek samping yang serius (lihat bagian 4.4).
Perubahan Uji Laboratorium: Di antara pasien dengan penyakit hati dekompensasi yang diobati dengan entecavir hingga minggu ke-48, tidak ada yang memiliki peningkatan ALT> 10 kali batas atas normal (ULN) dan> 2 kali awal, el "1% pasien memiliki peningkatan ALT> 2 kali baseline bersama dengan total bilirubin > 2 kali batas atas normal (ULN) dan > 2 kali baseline. Kadar albumin 3 kali baseline. Nilai basal 10% dan trombosit
Pengalaman pada pasien koinfeksi HIV: Profil keamanan entecavir pada pasien koinfeksi HIV/HBV dalam jumlah terbatas yang menjalani pengobatan ART (terapi antiretroviral sangat aktif) serupa dengan profil keamanan pasien monoinfeksi dengan HBV (lihat bagian 4.4 ).
Jenis kelamin / usia: Tidak ada perbedaan yang jelas dalam profil keamanan entecavir sehubungan dengan jenis kelamin (≈ 25% wanita dalam uji klinis) atau usia (≈ 5% pasien berusia> 65 tahun).
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Pelaporan dugaan reaksi merugikan yang terjadi setelah otorisasi produk obat penting karena memungkinkan pemantauan berkelanjutan dari keseimbangan manfaat/risiko produk obat.Profesional kesehatan diminta untuk melaporkan setiap dugaan reaksi merugikan melalui sistem pelaporan nasional.
04.9 Overdosis -
Ada laporan terbatas tentang overdosis entecavir pada pasien. Subyek sehat yang menerima hingga 20 mg / hari selama 14 hari dan dosis tunggal hingga 40 mg tidak memiliki efek samping yang tidak terduga. Dalam kasus overdosis, pasien harus dipantau untuk tanda-tanda toksisitas dan diberikan pengobatan suportif standar yang sesuai.
05.0 SIFAT FARMAKOLOGI -
05.1 "Sifat farmakodinamik -
Kelompok farmakoterapi: antivirus untuk penggunaan sistemik, nukleosida dan nukleotida reverse transcriptase inhibitor
Kode ATC: J05AF10
Mekanisme aksi: entecavir, analog nukleosida guanosin yang aktif melawan HBV polimerase, difosforilasi secara efisien menjadi bentuk trifosfat (TP) aktif, yang memiliki waktu paruh intraseluler 15 jam.Bersaing dengan substrat alami deoxyguanosine TP, entecavir-TP secara fungsional menghambat 3 aktivitas polimerase virus: priming HBV polimerase, transkripsi balik untai negatif DNA mulai dari RNA pembawa pesan pregemonik dan sintesis untai positif DNA HBV. Ki entecavir-TP untuk HBV DNA polimerase adalah 0,0012 mcM. Entecavir-TP adalah inhibitor lemah DNA polimerase seluler , dan dengan nilai Ki 18 hingga 40 mcM. Selanjutnya, paparan entecavir yang tinggi tidak memiliki pengaruh yang signifikan. efek samping pada polimerase atau sintesis DNA mitokondria pada sel HepG2 (Ki> 160 mcM).
Aktivitas antivirus: entecavir menghambat sintesis DNA HBV (pengurangan 50%, EC50) pada konsentrasi 0,004 M dalam sel HepG2 manusia yang ditransinfeksi dengan HBV tipe liar. Nilai median EC50 untuk entecavir versus LVDr HBV (rtL 180M dan rtM204V) adalah 0,026 M (kisaran 0,010 - 0,059 M) Virus rekombinan dengan substitusi yang resistan terhadap adefovir rtN236T atau rtA181V tetap sepenuhnya rentan terhadap entecavir.
Analisis aktivitas penghambatan entecavir terhadap panel laboratorium dan isolat klinis HIV-1 yang dilakukan dengan menggunakan sel dan metode yang berbeda menghasilkan nilai EC50 berkisar antara 0,026 hingga> 10 M; nilai EC50 terendah diamati ketika dalam pengujian Tingkat rendah virus digunakan.Dalam kultur sel, entecavir memilih substitusi M184I pada konsentrasi mikromolar yang mengkonfirmasi tekanan penghambatan entecavir pada konsentrasi tinggi.Varian HIV yang mengandung substitusi M184V menunjukkan hilangnya kerentanan terhadap entecavir (lihat bagian 4.4).
Dalam uji kombinasi HBV dalam kultur sel, abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir atau AZT bukanlah antagonis aktivitas anti-HBV dari entecavir pada persentase konsentrasi yang besar. Dalam uji antivirus HIV, entecavir pada konsentrasi mikromolar tidak antagonis terhadap aktivitas anti-HIV dalam kultur sel dari enam NRTI atau emtricitabine ini.
Resistensi dalam kultur sel: relatif terhadap HBV tipe liar, virus LVDr yang mengandung substitusi rtM204V dan rtL180M dalam reverse transcriptase menunjukkan penurunan kerentanan 8 kali lipat terhadap entecavir.Penggabungan substitusi asam amino lebih lanjut rtT184, rtS202 dan / atau rtM250 menyebabkan penurunan kerentanan terhadap entecavir dalam kultur sel. Substitusi yang diamati pada isolat klinis (rtT184A, C, F, G, I, L, M atau S; rtS202 C, G atau I; dan / atau rtM250I , L atau V) menghasilkan penurunan tambahan 16-741 kali lipat dalam kerentanan entecavir dibandingkan dengan virus tipe liar Penggantian ETVr (resistensi entecavir) tunggal rtT184, rtS202 dan rtM250 hanya memiliki efek sederhana pada kerentanan entecavir dan tidak diamati tanpa adanya substitusi LVDr (resistensi lamivudine) di lebih dari 1000 sampel pasien. Resistensi dimediasi oleh berkurangnya ikatan penghambatan pada gangguan inv pengganti HBV dan HBV resisten menunjukkan penurunan kapasitas replikasi dalam kultur sel.
Pengalaman Klinis: Demonstrasi manfaat didasarkan pada tanggapan histologis, virologi, biokimia dan serologis setelah 48 minggu pengobatan dalam uji klinis terkontrol aktif terhadap 1.633 orang dewasa dengan infeksi hepatitis B kronis, bukti replikasi virus dan penyakit hati yang terkompensasi. Keamanan dan kemanjuran entecavir juga dievaluasi dalam penelitian klinis terkontrol pada 191 pasien terinfeksi HBV dengan penyakit hati dekompensasi dan dalam penelitian klinis pada 68 pasien koinfeksi HBV dan HIV.
Dalam penelitian pada pasien dengan penyakit hati terkompensasi, perbaikan histologis didefinisikan sebagai penurunan 2 poin dalam indeks nekro-inflamasi Knodell dari awal tanpa memburuk dalam skor fibrosis Knodell.Respon untuk pasien dengan skor awal satu Knodell fibrosis dari 4 (sirosis) sebanding dengan semua tanggapan pada semua ukuran kemanjuran (semua pasien memiliki penyakit hati kompensasi). Skor indeks aktivitas histologis (HAI) Knodell awal yang tinggi (> 10) dikaitkan dengan peningkatan histologis yang lebih besar pada pasien yang naif nukleosida Level ALT awal 2 kali nilai awal pada pasien positif HBeAg yang naif nukleosida batas atas DNA HBV normal dan awal 9,0 log 10 kopi / mL keduanya terkait dengan tingkat tanggapan virologi yang tinggi (minggu ke 48 DNA HBV
Pengalaman pada pasien naif nukleosida dengan penyakit hati terkompensasi: Hasil uji coba acak, double-blind, 48 minggu yang membandingkan entecavir (ETV) dan lamivudine (LVD) pada pasien HBeAg positif dan HBeAg negatif ditunjukkan pada tabel di bawah ini:
* nilai p vs lamivudine
pasien dengan histologi yang dapat dievaluasi pada awal (Skor Knodell Nekroinflamasi dasar 2)
b. tujuan utama
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 eksemplar / mL)
Pengalaman pada pasien tahan panas untuk lamivudine dengan penyakit hati terkompensasi: Dalam penelitian double-blind, acak dari pasien HBeAg refrakter lamivudine, dengan 85% pasien dengan mutasi LVDr pada awal, pasien yang memakai lamivudine pada awal penelitian dialihkan ke entecavir 1 mg sekali sehari, tanpa periode washout atau tumpang tindih ( n = 141), atau dilanjutkan dengan lamivudine 100 mg sekali sehari (n = 145). Hasil pada 48 minggu ditunjukkan pada tabel di bawah ini.
* nilai p vs lamivudine
pasien dengan histologi yang dapat dievaluasi pada awal (Skor Knodell Nekroinflamasi dasar 2)
b. tujuan utama
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 eksemplar / mL)
Hasil setelah 48 minggu perawatan:
Pengobatan dihentikan ketika kriteria respons praspesifik terpenuhi pada 48 minggu atau selama tahun kedua terapi. Kriteria tanggapan adalah penekanan virologi HBV (HBV DNA
Pasien tidak pernah diobati dengan nukleosida:
HBeAg positif (penelitian 022: pengobatan dengan entecavir hingga 96 minggu (n = 354) menghasilkan tingkat tanggapan kumulatif 80% untuk DNA HBV
Pada akhir pemberian dosis, di antara pasien yang melanjutkan pengobatan lebih dari 52 minggu (median 96 minggu), 81% dari 243 pasien yang diobati dengan entecavir dan 39% dari 164 pasien yang diobati dengan lamivudine memiliki DNA HBV.
HBeAg negatif (penelitian 027): Pengobatan dengan entecavir hingga 96 minggu (n = 325) menghasilkan tingkat tanggapan kumulatif 94% untuk DNA HBV
Untuk 26 pasien yang diobati dengan entecavir dan 28 pasien yang diobati dengan lamivudine yang melanjutkan pengobatan lebih dari 52 minggu (median 96 minggu), 96% pasien yang diobati dengan entecavir dan 64% pasien yang diobati dengan lamivudine pada akhir pemberian dosis mereka memiliki DNA HBV
Untuk pasien yang menanggapi protokol, kriteria tanggapan dipertahankan hingga 24 minggu masa tindak lanjut setelah pengobatan pada 75% (83/111) dari mereka yang menanggapi pengobatan entecavir terhadap 73,% (68/93) dari mereka yang menanggapi pengobatan lamivudine dalam penelitian 022 dan 46% (131/286) dari mereka yang menanggapi entecavir versus 31% (79/253) dari mereka yang menanggapi pengobatan lamivudine dalam penelitian 027. Dalam 48 minggu masa tindak lanjut setelah akhir pengobatan, sejumlah besar pasien HBeAg negatif kehilangan respon.
Hasil biopsi hati: 57 pasien dari studi penting yang dilakukan pada pasien naif nukleosida 022 (HBeAg positif) dan 027 (HBeAg negatif), terdaftar dalam studi berputar jangka panjang, mereka dievaluasi pada hasil histologis hati jangka panjang. Dalam studi penting, dosis entecavir adalah 0,5 mg per hari (rata-rata paparan 85 minggu) dan dalam studi penting berputar dari 1 mg per hari (rata-rata paparan 177 minggu) dan awalnya 51 pasien di berputar mereka juga menerima lamivudine (durasi rata-rata 29 minggu). Dari pasien ini, 55/57 (96%) mengalami perbaikan histologis seperti yang didefinisikan di atas (lihat di atas) dan 50/57 (88%) mengalami penurunan skor fibrosis Ishak 1 poin. Di antara pasien dengan skor fibrosis Ishak 2 pada awal, 25/43 (58%) menunjukkan penurunan 2 poin. Semua pasien (10/10) dengan fibrosis awal atau sirosis lanjut (skor fibrosis Ishak 4, 5, atau 6) mengalami penurunan 1 poin (median penurunan dari awal adalah 1,5 poin). Pada saat biopsi jangka panjang, semua pasien memiliki DNA HBV
Refraktori untuk lamivudin:
HBeAg positif (penelitian 026): Pengobatan dengan entecavir hingga 96 minggu (n = 141) menghasilkan tingkat respons kumulatif 30% untuk konversi HBeAg serum DNA HBV.
Untuk 77 pasien yang melanjutkan pengobatan entecavir lebih dari 52 minggu (median 96 minggu), 40% pasien mengalami DNA HBV
Usia jenis kelamin:
Tidak ada perbedaan nyata dalam kemanjuran entecavir sehubungan dengan perbedaan jenis kelamin (≈ 25% wanita dalam uji klinis) atau usia (≈ 5% pasien> 65 tahun).
populasi khusus
Pasien dengan penyakit hati dekompensasi: Dalam penelitian 048, 191 pasien dengan infeksi HBV kronis HBeAg positif atau negatif dan bukti dekompensasi hati, didefinisikan sebagai skor CTP 7 atau lebih, menerima entecavir 1 mg sekali sehari atau adefovir dipivoxil 10 mg sekali sehari. Pasien belum pernah menerima pengobatan HBV atau telah menjalani pengobatan sebelumnya (tidak termasuk pengobatan awal dengan entecavir, adefovir dipivoxil atau tenofovir disoproxil fumarat). Pada awal, pasien memiliki skor CTP rata-rata 8,59 dan 26% pasien adalah CTP kelas C. Skor rata-rata Model untuk Penyakit Hati Tahap Akhir (MELD) pada awal adalah 16,23. Rerata konsentrasi DNA HBV serum dengan PCR adalah 7,83 log10 eksemplar/mL dan rerata konsentrasi ALT serum 100 U/L; 54% pasien HBeAg positif, dan 35% pasien memiliki substitusi LVDr pada Entecavir lebih unggul dari adefovir dipivoxil pada titik akhir efikasi primer yang mengevaluasi perubahan rata-rata dari awal dalam konsentrasi DNA HBV serum dengan PCR pada minggu ke 24. Hasil dari titik akhir penelitian yang dipilih pada minggu ke 24 dan 48 ditunjukkan dalam tabel.
a Roche COBAS Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 eksemplar / mL).
bNC = F (pasien yang tidak menyelesaikan = gagal), berarti pengobatan dihentikan sebelum minggu analisis, termasuk alasan seperti kematian, kurangnya kemanjuran, efek samping, kurangnya kepatuhan / mangkir, dianggap gagal (misalnya DNA HBV 300 eksemplar/mL)
cNC = M (pasien tidak lengkap = hilang)
d Didefinisikan sebagai pengurangan atau tidak ada perubahan dari baseline dalam skor CTP
Skor eMean MELD pada awal adalah 17,1 untuk ETV dan 15,3 untuk adefovir dipivoxil.
f Penyebut adalah jumlah pasien dengan nilai abnormal pada awal.
* P
ULN = batas atas norma, LLN = batas bawah norma.
Waktu timbulnya HCC atau kematian (mana yang terjadi lebih dulu) sebanding pada kedua kelompok perlakuan; tingkat kematian kumulatif selama penelitian adalah 23% (23/102) dan 33% (29/89) untuk pasien yang diobati dengan entecavir dan adefovir dipivoxil, dan tingkat HCC kumulatif selama penelitian adalah 12% ( 12/102) dan 20% (18/89) untuk masing-masing entecavir dan adefovir dipivoxil.
Untuk pasien dengan penggantian LVDr awal, persentase pasien dengan DNA HBV
Pasien koinfeksi HIV / HBV yang diobati secara bersamaan dengan ART: Penelitian 038 termasuk 67 pasien HBeAg positif dan 1 HBeAg negatif dengan koinfeksi HIV. Pasien menunjukkan HIV yang stabil dan terkontrol (plasebo RNA HIV (n = 17) selama 24 minggu diikuti dengan 24 minggu tambahan di mana semua pasien diberi entecavir. Pada 24 minggu, penurunan viral load HBV secara signifikan lebih besar. dengan entecavir (-3,65). vs peningkatan 0,11 log10 kopi / ml) Untuk pasien yang awalnya ditugaskan untuk pengobatan entecavir, penurunan DNA HBV pada 48 minggu adalah -4,20 log10 kopi / ml, normalisasi ALT muncul pada 37% pasien dengan kelainan ALT awal dan tidak ada mencapai serokonversi HBeAg.
Pasien koinfeksi HIV/HBV yang tidak diberikan terapi ART: entecavir belum dievaluasi pada pasien koinfeksi HIV / HBV yang tidak menerima pengobatan HIV yang efektif secara bersamaan Penurunan RNA HIV telah dilaporkan pada pasien koinfeksi HIV / HBV yang menerima monoterapi entecavir tanpa ART . Dalam beberapa kasus, pemilihan varian HIV M184V telah diamati yang mungkin berimplikasi pada pemilihan rejimen ART yang mungkin digunakan pasien di masa depan.Oleh karena itu, entecavir tidak boleh digunakan pada jenis populasi ini karena potensi pengembangan resistensi terhadap HIV (lihat bagian 4.4).
Transplantasi hati: Keamanan dan kemanjuran entecavir 1 mg sekali sehari dievaluasi dalam penelitian lengan tunggal pada 65 pasien yang menerima transplantasi hati untuk komplikasi infeksi HBV kronis dan menunjukkan DNA HBV Kaukasia dan 37% Asia, dengan usia rata-rata 49 tahun: 89% pasien HBeAg-negatif pada saat transplantasi. Dari 61 pasien yang dapat dievaluasi kemanjurannya (mereka menerima entecavir setidaknya selama 1 bulan), 60 juga menerima imunoglobulin hepatitis B (HBIg) sebagai bagian dari rejimen profilaksis pasca transplantasi. 60 pasien ini, 49 menerima terapi HBIg selama lebih dari 6 bulan. Pada minggu ke 72 pasca transplantasi, tidak satu pun dari 55 kasus yang diamati menunjukkan reaktivasi replikasi virus [didefinisikan sebagai DNA HBV 50 IU / ml (sekitar 300 salinan / ml)] , dan tidak ada reaktivasi virologi dari HBV yang dilaporkan pada 6 pasien yang dikecualikan. Semua 61 pasien menunjukkan kehilangan HBsAg pasca transplantasi, dan 2 di antaranya menjadi HBsAg positif sambil mempertahankan tingkat DNA HBV yang tidak terdeteksi (
Populasi pediatrik: Studi 189 adalah studi berkelanjutan berdasarkan kemanjuran dan keamanan entecavir, yang melibatkan 180 anak-anak dan remaja, 2 hingga 18 tahun, yang sebelumnya tidak diobati dengan nukleosida dan menderita hepatitis B kronis dengan HBeAg positif, penyakit hati terkompensasi, dan peningkatan ALT Subyek diacak (2: 1) untuk menerima pengobatan entecavir buta dari 0,015 mg / kg menjadi 0,5 mg / hari (N = 120) atau plasebo (N = 60) Pengacakan dikelompokkan berdasarkan kelompok usia (2 hingga 6 tahun). ;> 6 hingga 12 tahun; dan> 12 hingga
24% (20/82) subjek dalam kelompok entecavir dan 2% (1/41) subjek dalam kelompok plasebo mencapai titik akhir utama.Pada 48 minggu, 46% (38/82) subjek yang menerima entecavir dan 2% (1/41) subjek yang menerima plasebo mencapai nilai DNA HBV
Dalam 2 penelitian pediatrik (penelitian 028 dan 189), 110 pasien yang telah menerima entecavir hingga 48 minggu dimonitor untuk resistansinya. Evaluasi genotipik dilakukan pada semua pasien yang memiliki terobosan virologi, atau DNA HBV 50 IU/mL pada 48 minggu atau yang telah menghentikan terapi lebih awal. Tidak ada substitusi asam amino yang terkait dengan resistensi entecavir yang diidentifikasi.
Resistensi Klinis: Pasien yang awalnya diobati dalam uji klinis dengan entecavir 0,5 mg (naif nukleosida) atau 1,0 mg (refraktori lamivudin) dan dengan pengukuran DNA HBV 24 minggu dengan PCR selama terapi atau setelahnya, mereka dipantau untuk resistensi. penelitian hingga 240 minggu, pada pasien naif nukleosida, bukti genotipik substitusi ETVr di rtT184, rtS202 atau rtM250 diidentifikasi pada 3 pasien yang menerima entecavir. , 2 di antaranya juga memiliki terobosan virologi (lihat tabel). Substitusi ini diamati hanya dengan adanya substitusi LVDr (rtM204V dan rtL180M).
a Hasilnya mencerminkan penggunaan entecavir dosis 1 mg untuk 147 dari 149 pasien pada tahun ke-3, untuk semua pasien pada tahun ke-4 dan ke-5, dan terapi kombinasi entecavir-lamivudine (diikuti dengan terapi jangka panjang dengan entecavir) untuk median 20 minggu untuk 130 dari 149 pasien di tahun 3 dan selama 1 minggu untuk 1 dari 121 pasien di tahun 4 dalam studi rollover.
b Termasuk pasien dengan setidaknya satu pengukuran DNA HBV yang sedang dalam pengobatan dengan PCR pada 24 minggu atau hingga 58 minggu (Tahun 1), setelah 58 minggu hingga 102 minggu (Tahun 2), setelah 102 minggu hingga 156 minggu (Tahun 3 ), setelah 156 minggu hingga 204 minggu (Tahun 4) atau setelah 204 minggu hingga 252 minggu (Tahun 5).
cPasien yang juga memiliki pengganti LVDr.
meningkat 1 log10 di atas nadir dalam DNA HBV dengan PCR, dikonfirmasi dengan pengukuran berikutnya atau pada akhir titik waktu berjendela.
Substitusi ETVr (selain substitusi LVDr rtM204V / I ± rtL180M) diamati pada awal pada isolat dari 10/187 (5%) pasien refrakter lamivudine yang diobati dengan entecavir dan dipantau untuk resistensi, menunjukkan bahwa pengobatan lamivudine sebelumnya dapat memilih substitusi resistensi ini dan bahwa mereka mungkin ada pada frekuensi rendah sebelum pengobatan entecavir. Selama 240 minggu, 3 dari 10 pasien mengalami peningkatan virologi ( 1 log10 meningkat di atas nadir). Timbulnya resistensi terhadap entecavir pada penelitian pasien yang tahan terhadap lamivudine selama 240 minggu dirangkum dalam tabel di bawah ini.
Hasil mencerminkan penggunaan terapi kombinasi entecavir-lamivudine (diikuti dengan terapi entecavir jangka panjang) selama rata-rata 13 minggu untuk 48 dari 80 pasien dalam penelitian 3 tahun, rata-rata 38 minggu untuk 10 dari 52 pasien dalam 4- tahun dan studi 16 minggu untuk 1 dari 33 pasien dalam studi rollover 5 tahun.
b Termasuk pasien dengan setidaknya satu pengukuran DNA HBV yang sedang dalam pengobatan dengan PCR pada atau setelah 24 minggu hingga 58 minggu (Tahun 1), setelah 58 minggu hingga 102 minggu (Tahun 2), setelah 102 minggu hingga 156 minggu (Tahun 3), setelah 156 minggu hingga 204 minggu (Tahun 4) atau setelah 204 minggu hingga 256 minggu (Tahun 5).
cPasien yang juga memiliki pengganti LVDr.
meningkat 1 log10 di atas nadir dalam DNA HBV dengan PCR, dikonfirmasi dengan pengukuran berikutnya atau pada akhir titik waktu berjendela.
eMunculnya resistensi terhadap ETV setiap tahun; pemulihan virologis / tahun.
Di antara pasien refrakter lamivudine dengan DNA HBV
05.2 "Sifat farmakokinetik -
Penyerapan: entecavir cepat diserap dengan konsentrasi plasma puncak antara 0,5 dan 1,5 jam. Bioavailabilitas absolut belum ditentukan. Berdasarkan ekskresi urin dari obat yang tidak berubah, bioavailabilitas diperkirakan setidaknya 70%. Setelah beberapa dosis 0,1 sampai 1 mg, ada peningkatan proporsional dalam nilai Cmax dan AUC. Kondisi stabil dicapai antara 6 dan 10 hari setelah dosis sekali sehari dengan 2 kali waktu akumulasi. Cmax dan Cmin kondisi-mapan masing-masing adalah 4,2 dan 0,3 ng / mL untuk dosis 0,5 mg dan 8,2 dan 0,5 ng / mL untuk dosis 1 mg. Tablet dan larutan oral setara pada subjek sehat; oleh karena itu, kedua bentuk farmasi dapat dipertukarkan.
Pemberian 0,5 mg entecavir dengan makanan standar tinggi lemak (945 kkal, 54,6 g lemak) atau makanan ringan (379 kkal, 8,2 g lemak) menghasilkan keterlambatan penyerapan minimal (1 - 1,5 jam dengan perut penuh vs 0,75 jam saat perut kosong), penurunan Cmax 44 - 46% dan penurunan AUC 18 - 20%. Menurunkan Cmax dan AUC dengan makanan tidak dianggap relevansi klinis pada pasien naif nukleosida tetapi dapat mempengaruhi kemanjuran pada pasien refrakter lamivudine (lihat bagian 4.2).
Distribusi: Perkiraan volume distribusi untuk entecavir melebihi total air tubuh. Plasma mengikat protein serum manusia in vitro è ≈ 13%.
Biotransformasi: entecavir bukan merupakan substrat, penghambat atau penginduksi sistem enzim CPYP450. Setelah pemberian 14C-entecavir, tidak ada metabolit oksidatif atau asetilasi dan sejumlah kecil metabolit fase II, glukuronida dan konjugat sulfatnya yang diamati.
Eliminasi: entecavir dieliminasi terutama oleh ginjal dengan pemulihan urin dari obat yang tidak berubah pada kondisi mapan sekitar 75% dari dosis. Pembersihan ginjal tidak bergantung pada dosis dan berkisar antara 360 hingga 471 mL / menit menunjukkan bahwa entecavir mengalami filtrasi glomerulus dan sekresi tubular yang berbeda. Setelah mencapai tingkat puncak, konsentrasi plasma entecavir menurun secara bi-eksponensial dengan waktu paruh eliminasi terminal 128 - 149 jam. Indeks akumulasi obat yang diamati adalah 2 kali dengan dosis harian tunggal, menunjukkan waktu paruh akumulasi yang efektif sekitar 24 jam.
Penyakit hati: Parameter farmakokinetik pada pasien dengan penyakit hati sedang sampai berat serupa dengan pada pasien dengan fungsi hati normal.
Gagal ginjal: Klirens entecavir menurun dengan penurunan klirens kreatinin. Dalam sesi hemodialisis 4 jam 13% dari dosis dihilangkan dan 0,3% dihapus oleh CAPD. Data farmakokinetik entecavir setelah dosis tunggal 1 mg (pada pasien tanpa hepatitis B kronis infeksi) ditunjukkan pada tabel di bawah ini:
Transplantasi hati: Paparan entecavir pada pasien terinfeksi HBV yang menjalani transplantasi hati yang menerima dosis stabil siklosporin A atau tacrolimus (n = 9) adalah 2 kali paparan pada subjek sehat dengan fungsi ginjal normal. Gangguan fungsi ginjal berkontribusi pada peningkatan paparan entecavir pada pasien ini (lihat bagian 4.4).
Seks: AUC 14% lebih tinggi pada wanita dibandingkan pria, karena perbedaan fungsi ginjal dan berat badan.Setelah penyesuaian perbedaan klirens kreatinin dan berat badan tidak ada perbedaan paparan antara pria dan wanita.
Warga senior: Efek pada usia dalam farmakokinetik entecavir dievaluasi dengan membandingkan subjek lanjut usia dengan rentang usia antara 65 dan 83 tahun (usia rata-rata pada wanita 69 tahun, pada pria 74) dengan subjek muda pada rentang usia 20 dan 40 tahun (usia rata-rata pada wanita 29 tahun, pada pria 25). AUC 29% lebih tinggi pada lansia dibandingkan subjek muda, terutama karena perbedaan fungsi ginjal dan berat badan. Setelah penyesuaian untuk perbedaan bersihan kreatinin dan berat badan, subjek lanjut usia menunjukkan AUC yang lebih tinggi. . Analisis farmakokinetik populasi termasuk pasien berusia 16 hingga 75 tahun tidak menunjukkan bahwa usia secara signifikan mempengaruhi farmakokinetik entecavir.
Balapan: Analisis farmakokinetik populasi tidak menunjukkan bahwa ras secara signifikan mempengaruhi farmakokinetik entecavir Namun, kesimpulan hanya dapat ditarik untuk kelompok Kaukasia dan Asia karena terlalu sedikit subjek dari kategori lain.
Populasi pediatrik: Fase mapan farmakokinetik entecavir dievaluasi (penelitian 028) pada subjek anak dengan HBeAg positif, berusia 2 hingga 18 tahun, dengan penyakit hati kompensasi yang 24 tidak pernah diobati dengan nukleosida dan 19 sebelumnya diobati dengan lamivudine. Pajanan entecavir di antara subjek yang belum pernah menggunakan nukleosida yang menerima dosis harian entecavir 0,015 mg / kg hingga maksimum 0,5 mg serupa dengan paparan yang dicapai pada orang dewasa yang menerima dosis harian 0,5 mg. Cmax, AUC (0-24), dan Cmin pada subjek ini masing-masing adalah 6,31 ng / mL, 18,33 ng h / mL, dan 0,28 ng / mL.
Paparan entecavir pada subjek yang sebelumnya diobati dengan lamivudine dan menerima entecavir dosis harian 0,030 mg / kg hingga dosis maksimum 1,0 mg serupa dengan paparan yang dicapai pada orang dewasa yang menerima dosis harian 1,0 mg. Cmax, AUC (0-24), dan Cmin pada subjek ini masing-masing adalah 14,48 ng / mL, 38,58 ng h / mL, dan 0,47 ng / mL.
05.3 Data keamanan praklinis -
Dalam studi toksikologi dosis berulang pada anjing, "peradangan perivaskular reversibel dari sistem saraf pusat diamati. Namun, peradangan ini tidak terdeteksi pada dosis 9 dan 10 kali lebih tinggi daripada pada manusia (saat pemberian dosis 0,5 dan 1 mg) Efek ini tidak terjadi dalam penelitian dosis berulang pada spesies lain, termasuk monyet yang diobati dengan entecavir setiap hari selama 1 tahun dengan dosis 100 kali dosis yang diberikan pada manusia.
Dalam studi toksikologi reproduksi di mana hewan diberi entecavir selama 4 minggu, tidak ada kehilangan kesuburan yang diamati pada tikus jantan atau betina pada dosis tinggi. Perubahan pada testis (degenerasi tubulus seminiferus) telah diamati dalam studi toksikologi dosis berulang pada hewan pengerat dan anjing pada dosis 26 kali dosis yang diberikan pada manusia. Perubahan pada testis tidak diamati dalam penelitian monyet selama 1 tahun. Pada tikus dan kelinci hamil yang diberikan entecavir, tidak ada tingkat toksisitas embrio atau toksisitas ibu yang sebenarnya yang berhubungan dengan dosis 21 kali dosis yang diberikan pada manusia. Pada dosis tinggi, efek berikut diamati pada tikus: toksisitas ibu, toksisitas embrio-janin (resorpsi), penurunan berat badan janin,
ekor dan vertebra, pengurangan osifikasi (dari vertebra, sternebra, dan falang), dan vertebra lumbalis ekstra. Pada dosis tinggi, efek berikut diamati pada kelinci: toksisitas embrio-janin (resorpsi), pengurangan osifikasi (tulang hyoid), peningkatan kasus tulang rusuk 13. Dalam studi peri-post natal pada tikus, ini tidak Tidak ada efek samping yang diamati pada keturunannya Dalam penelitian terpisah di mana entecavir diberikan dengan dosis 10 mg / kg untuk tikus betina hamil dan menyusui, baik paparan janin terhadap entecavir dan sekresi entecavir dalam susu diamati. Pada tikus remaja yang diobati dengan entecavir dari hari keempat hingga kedelapan puluh pascakelahiran, respons yang agak berkurang terhadap rangsangan akustik diamati selama periode pemulihan (110-114 hari pascakelahiran) tetapi tidak selama periode pemberian pada nilai AUC 92 kali lebih tinggi dibandingkan pada manusia dengan dosis 0,5 mg atau dosis pediatrik yang setara. Mengingat margin paparan, temuan ini dianggap tidak relevan secara klinis.
Genotoksisitas tidak diamati baik dengan uji mutagenisitas mikroba Ames, uji mutasi gen sel mamalia, atau uji transformasi sel embrionik hamster Suriah. Baik studi mikronukleus dan studi perbaikan DNA pada tikus adalah negatif. Entecavir bersifat klastogenik dalam kultur limfosit manusia pada konsentrasi yang jauh lebih tinggi daripada yang dicapai dalam pengaturan klinis.
Dalam studi karsinogenisitas dua tahun: pada tikus jantan, peningkatan kasus kanker paru-paru pada dosis 4 dan 2 kali dosis pada manusia pada dosis 0,5 mg dan 1 mg, masing-masing. Perkembangan tumor didahului oleh proliferasi pneumosit di paru-paru, yang bagaimanapun tidak diamati pada tikus, anjing atau monyet, menunjukkan bahwa peristiwa kunci dalam perkembangan kanker paru-paru pada tikus mungkin spesifik spesies. diamati dengan pemberian untuk jangka waktu yang lama: peningkatan kasus jenis tumor lain termasuk glioma otak pada tikus jantan dan betina, kanker hati pada tikus jantan, tumor vaskular jinak pada tikus betina dan adenoma dan karsinoma hati pada tikus betina. Namun, tidak ada efek yang tepat pada tingkat dapat ditetapkan.Prediksi pengamatan tersebut pada manusia tidak diketahui.
06.0 INFORMASI FARMASI -
06.1 Eksipien -
Inti tablet:
crospovidone
laktosa monohidrat
magnesium Stearate
selulosa mikrokristalin
povidone
Lapisan tablet:
titanium dioksida
hipermelosa
makrogol 400
Polisorbat 80 (E433)
06.2 Ketidakcocokan "-
Tidak berhubungan.
06.3 Masa berlaku "-
2 tahun
06.4 Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan -
Lepuh:
Jangan simpan di atas 30 ° C. Simpan di kotak aslinya.
Botol:
Jangan simpan di atas 25 ° C. Jaga agar botol tetap tertutup rapat.
06.5 Sifat kemasan langsung dan isi kemasan -
Setiap kotak berisi:
30 x 1 tablet salut selaput; 3 lepuh 10 x 1 tablet salut selaput, masing-masing lepuh dosis satuan perforasi Alu/Alu, atau:
90 x 1 tablet salut selaput; 9 lepuh tablet salut film 10 x 1, masing-masing lepuh dosis unit berlubang Alu / Alu
Botol polietilen densitas tinggi (HDPE) dengan penutup tahan anak polipropilen, berisi 30 tablet berlapis film. Setiap kotak berisi satu botol.
Tidak semua ukuran kemasan dan jenis kontainer dapat dipasarkan.
06.6 Petunjuk penggunaan dan penanganan -
Obat yang tidak terpakai dan limbah yang berasal dari obat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG "OTORISASI PEMASARAN" -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Taman Bisnis Uxbridge
Jalan Sanderson
Uxbridge UB8 1DH
Inggris
08.0 NOMOR OTORITAS PEMASARAN -
Lepuh: UE / 1/06/343/003
037221076
UE / 1/06/343/006
Botol: UE / 1/06/343/001
037221052
09.0 TANGGAL OTORISASI PERTAMA ATAU PEMBARUAN OTORISASI -
Tanggal otorisasi pertama: 26 Juni 2006
Tanggal pembaruan terakhir: 26 Juni 2011
10.0 TANGGAL REVISI TEKS -
D.CCE Agustus 2014